间隙连接蛋白，β-4； GJB4

连接蛋白 30.3；CX30.3

HGNC 批准基因符号：GJB4

细胞遗传学定位：1p34.3 基因组坐标（GRCh38）：1:34,759,739-34,762,326（来自 NCBI）

▼ 描述

连接蛋白（如 GJB4 基因编码的 connexin-30.3）是间隙连接通道的蛋白质亚基，允许在接触细胞的细胞质区室之间直接交换离子、代谢物和分子量高达 1000 道尔顿的第二信使（Plum 等人总结，2001）。

有关间隙连接蛋白的更多背景信息，请参阅 121011。

▼ 分子遗传学

变异性进行性红斑角化症（参见 EKVP2, 617524）是一种遗传性皮肤病，其特征是持续性斑块状或全身角化过度以及大小、形状和位置各异的短暂红斑。Macari 等人最初由 Hacham-Zadeh 和 Even-Paz（1978）描述，在患有 EKV 的以色列库尔德裔家庭成员中，一些患者出现匍匐回状红斑（2000）将这种紊乱对应到 1p35-p34。最初，他们在 GJB3（603324）、GJB4 或 GJB5（604493）基因中没有发现突变，但进一步的研究表明 GJB4 基因（F137L; 605425.0001）中存在杂合错义突变，该突变与家族中的疾病分离。

van Geel 等人在一名 4 岁荷兰男孩身上发现了迁徙型 EKV（2002）鉴定出 GJB3 基因中的杂合 R32W 突变以及 GJB4 基因中的纯合 4 bp 缺失（154delGTCT）。对未受影响的家庭成员的分析显示，父母和外祖父都是GJB4缺失杂合子，而母亲和外祖父是GJB3变异杂合子；此外，患者未患病的姐妹携带与患者相同的 GJB3/GJB4 基因型，因此排除了导致该疾病的 DNA 变异。范吉尔等人（2002）随后检查了 84 个不相关的对照，发现 5 个 GJB4 缺失杂合子（等位基因频率，0.03）和 3 个 GJB3 变异杂合子（0.02），表明这两种变异代表了荷兰人群的正常多态性。鉴于 GJB4 基因敲除小鼠除了短暂的胎盘畸形外没有异常表型（Plum 等，2001），并且注意到先证者和他的妹妹代表了 connexin-30.3“基因敲除”，van Geel 等人（2002）得出结论，GJB4 不是人类的必需基因，并且 connexin-30.3 的缺失可以通过其他连接蛋白来补偿。

理查德等人（2003）分析了 13 个患有 EKV 且已知 GJB3 突变呈阴性的无关家庭的 GJB4 基因，并在 5 个家庭和一名散发患者中发现了 6 个不同的突变（605425.0001-605425.0006）。F137L 替代（605524.0001）先前由 Macari 等人在一个库尔德血统的以色列家庭中发现，患有 EKV 和匍匐回状红斑（2000），在 2 个家庭中发现：在一个具有典型 EKV 的家庭中检测到相同的 409T-C 转换，而在一个患有 EKV 和匍匐回状红斑的 2 岁男孩中，发现了 411C-A 转换，该转换也导致了 F137L 取代（605425.0002）。理查德等人（2003）观察到家族内表型高度可变，表明遗传和表观遗传因素的改变具有强烈影响。

普兰塔德等人（2003）表明，HeLa 细胞中野生型 CX30.3 的表达仅导致少量蛋白质沉积到质膜上。F137L 突变体 CX30.3 几乎无法检测到，并且扰乱了细胞间偶联。相反，野生型CX30.3和CX31蛋白的共表达导致稳定异聚间隙连接的大量增加。共表达的野生型CX30.3和CX31共沉淀，证明了物理相互作用。抑制剂实验表明这种相互作用始于内质网。

▼ 等位基因变体（6 个选定示例）：.

0001 VARIABILIS ET PROGRESSIVA 2
GJB4、PHE137LEU、409T-C
在库尔德裔以色列家庭的受影响成员中，患有迁移性多变性和进行性红斑角皮病（EKVP2; 617524）的患者，其中一些患者表现出匍匐回状红斑，最初由 Hacham-Zadeh 和 Even-Paz（1978）描述，Macari 等人（2000）鉴定了 GJB4 基因中 409T-C 转变的杂合性。该突变导致连接蛋白 30.3 分子第三个跨膜结构域中高度保守的残基处被 phe137 替换为 leu（F137L），已知该残基与间隙连接孔的壁形成有关。在未受影响的家庭成员或白人对照的 200 个等位基因中未发现该突变。

Richard 等人发现，在 3 名患有迁移性变异及进行性红斑角皮症的家庭成员中，（2003）鉴定了 GJB4 基因中 409T-C 转变的杂合性。在未受影响的家庭成员或 92 个不相关的白种人对照中未发现该突变。受影响的男孩、他的母亲和他的外祖父都有局部角化过度斑块，伴有浅表脱皮和红色斑块，大多局限于角化过度区域。

.0002 变异性红角化症进展 2
GJB4、PHE137LEU、411C-A
在一名 2 岁男孩中，患有游走型（EKV）变异性及进展性红斑角化症（EKVP2；617524），Richard 等人（2003）鉴定了从头 411C-A 颠换的杂合性，导致 GJB4 基因中出现相同的 phe137-to-leu（F137L）取代，Macari 等人之前在 EKV 和匍匐红斑家族中鉴定出该基因（2000）（参见 605425.0001）。在未受影响的父母或 92 个不相关的白人对照中均未发现该突变。最初，先证者的下肢和臀部有边界清楚的角化过度斑块，对称分布；角化过度逐渐恶化，导致 5 岁时出现全身性受累。从3个月大起，

.0003 变异性红角化症进展 2
GJB4、THR85PRO
Richard 等人在来自 4 代家族的 16 名受影响个体中，孤立了 4 代常染色体显性遗传变异性进行性红斑角皮病（EKVP2；617524）（2003）发现了 GJB4 基因中的 253A-C 颠换，导致 thr85 到 pro 的取代，预计会落在 CX30.3 的第二个跨膜结构域内，并阻碍电压门控的调节或改变通道关闭的动力学。在未受影响的家庭成员或 92 个不相关的白种人对照中未发现该突变。对 16 名携带 T85P 突变的受影响个体的检查显示，临床特征存在明显的家族内变异性，并且存在显着的年龄依赖性差异：5 名年龄在 23 岁至 70 岁之间的成年人在检查时没有出现红斑成分，但都在童年时期有过“起斑”和反复出现红斑的病史。相比之下，11 名儿童和青少年中有 5 名表现出广泛分布、快速变化的红斑，其中 4 名儿童和青少年的红斑具有明确的环状边界，并呈现环形、靶状或花环状形状（匍匐回转红斑）。角化过度的程度和部位因人而异，并且在疾病过程中也存在差异，16 名受影响个体中，有 10 人的角化过度仅限于大关节上的少数斑块，而另外 4 人的四肢和躯干有较大的斑块，掌跖角化程度较轻，覆盖身体表面的 25% 以上。此外，1 名突变阳性个体在 60 岁和 62 岁时检查时既没有过度角化也没有红斑，尽管她有一个受影响的孩子，并且据报道在冬季暴露的皮肤上有不规则的红斑；在 4 摄氏度下 15 分钟后，通过实验激发界限清楚、轮廓不规则的红斑。理查德等人（2003）指出，这些观察结果共同说明了家族内临床异质性和 T85P 突变表达性的降低，并表明显性连接蛋白突变的表型表达可能严重依赖于遗传背景和其他表观遗传因素，包括年龄、压力和气候。尽管她有一个受影响的孩子，据报道冬天裸露的皮肤上会出现不规则的红斑；在 4 摄氏度下 15 分钟后，通过实验激发界限清楚、轮廓不规则的红斑。理查德等人（2003）指出，这些观察结果共同说明了家族内临床异质性和 T85P 突变表达性的降低，并表明显性连接蛋白突变的表型表达可能严重依赖于遗传背景和其他表观遗传因素，包括年龄、压力和气候。尽管她有一个受影响的孩子，据报道冬天裸露的皮肤上会出现不规则的红斑；在 4 摄氏度下 15 分钟后，通过实验激发界限清楚、轮廓不规则的红斑。理查德等人（2003）指出，这些观察结果共同说明了家族内临床异质性和 T85P 突变表达性的降低，并表明显性连接蛋白突变的表型表达可能严重依赖于遗传背景和其他表观遗传因素，包括年龄、压力和气候。

.0004 变异性红角化症进展 2
GJB4、GLY12ASP
5 名具有迁徙型（EKV）多变性和进展性红斑角皮病（EKVP2; 617524）的个体，来自 7 代扩展荷兰谱系的 3 个不同分支，最初由 Noordhoek（1950）研究，后来由 van der Schroeff 等人用于将 EKV 对应到染色体 1p（1984），理查德等人（2003）鉴定了 GJB4 基因中 35G-A 转变的杂合性，导致高度保守残基处的 gly12 到 asp（G12D）取代。他们推测，细胞质 N 端结构域中的这种突变可能会干扰该结构域的灵活性、连接蛋白选择性或间隙连接通道的门控极性。在未受影响的家庭成员或 92 个不相关的白种人对照中未发现该突变。临床上，

.0005 变异性红斑角皮病进行性进展 2
GJB4，ARG22HIS
在一对患有迁移型（EKV）变异性进展性红斑角皮病（EKVP2；617524）的父亲和女儿中，Richard 等人（2003）鉴定了 GJB4 基因中 G 到 A 转变的杂合性，导致 CX30.3 的第一个跨膜结构域中的 arg22 到 his（R22H）取代。预计这种突变会阻碍电压门控的调节或改变通道关闭的动力学。在未受影响的家庭成员或 92 个不相关的白种人对照中未发现该突变。临床特征包括对称的角化过度斑块，四肢有微弱的潜在红斑以及短暂的红色斑块；父亲报告说，两种形态成分均出现了与年龄相关的显着退化。

.0006 变异性红角化症进展 2
GJB4，PHE189TYR
Richard 等人在一个 3 代大家族的受影响成员中发现了迁移型（EKV）变异性及进行性红斑角皮病（EKVP2；617524）（2003）鉴定了 GJB4 基因中 566T-A 颠换的杂合性，导致 CX30.3 第四跨膜结构域内的保守残基发生 phe198 到 tyr（F189Y）取代，预计这会阻碍电压门控的调节或改变通道关闭的动力学。在未受影响的家庭成员或 92 个不相关的白种人对照中未发现该突变。与其他具有 GJB4 突变的家族相比，该家族的主要特征是严重的角化过度，皮肤斑纹加重，大皮肤褶皱出现隆起，以及明显的多毛症（见 145700），但手掌、足底和头皮不受影响。