焦虑

此条目中代表的其他实体：

• 包括避免伤害

▼ 描述

人类性格是由遗传和环境因素塑造的，有证据表明遗传成分是高度复杂的、多基因的和上位性的。遗传因素被认为导致 40% 至 60% 的性状变异。分子遗传学试图识别数量性状的特定基因，称为数量性状基因座（QTL）。QTL 概念表明，复杂的人格特征或维度不能归因于单个基因，而是归因于多个相互作用的基因（Reif 和 Lesch，2003）。

富勒顿等人（2003）指出，心理学家一致认为，人类性格的巨大差异可以用少数性格因素来解释，包括神经质（情绪稳定性的一种衡量标准），其极端表现为焦虑、抑郁、喜怒无常、自尊心低和缺乏自信。他们引用了一些研究，这些研究描述了神经质测量的高分与重度抑郁症之间的关系。他们还指出，理论研究表明，随机确定的同胞的大样本可用于确定表型极端的个体，从而提高检测复杂性状遗传连锁的能力。

另请参见恐慌症（PAND1; 167870），它是焦虑症的一种亚型。

▼ 测绘

富勒顿等人的地图（2003）报道了一项遗传连锁扫描，使用了从英格兰西南部完成性格问卷的 34,580 对同胞中选出的 182 对极其不一致和 379 对极其一致的同胞对。他们对影响神经质变异的 QTL 进行了全基因组扫描，发现 1q、4q、7p、12q 和 13q 染色体上有 5 个位点达到或超过了 5% 全基因组显着性阈值 3.8（P 值的负对数）。1、12 和 13 号染色体上的 QTL 被认为是女性特异性的。1号染色体上的位点与影响情绪（神经质模型）的大鼠QTL同线性，表明一些影响情绪稳定性的动物和人类QTL可能是同源的。

克罗宁格等人（1998） 对 177 个酗酒者核心家庭的 758 对同胞进行了全基因组扫描。使用三维人格问卷（TPQ）评估人格特质。称为“避免伤害”的焦虑倾向测量与染色体 8p23-p21 上的基因座之间的显着联系解释了 38% 的性状变异。还有显着证据表明 8p 上的基因座与 18p、20p 和 21q 染色体上的其他基因座之间存在上位性，这些相互作用解释了避免伤害的大部分差异。

Zohar 等人从普通人群中招募了 384 对同胞（2003） 发现由 TPQ 评估的伤害避免与 8p23-p21 上的基因座之间存在联系，最大多点 Lod 得分为 2.34。当考虑女性时，lod 得分增加到 2.9。

纳什等人（2004） 在一个由 34,371 人组成的大型社区样本中探讨了导致抑郁症（608516） 和焦虑症的遗传变异。构建了综合责任指数（G），并用于选择较小但具有统计学意义的 DNA 收集样本（757 名个体，297 名同胞）。这些个体使用 400 多个微卫星标记进行了基因分型。连锁分析揭示了 2 个潜在的数量性状基因座（QTL）：1 个位于靠近 D1S2892 的 64 cM 染色体 1p 染色体上（lod = 2.2），另一个位于靠近 D6S1610 的 47 cM 染色体 6p 染色体上（lod = 2.7）。作者进一步指出，这些 QTL 可能具有性别限制效应。

尼尔等人（2005） 分析了 129 个同胞对家庭样本（113 个有单个同胞对，18 个有多个同胞对）样本的神经质基因组扫描，其中总共包含 201 个可能的同胞对，并确定了尼古丁依赖的一致性。该研究复制了之前对 1q 号染色体（137 cM） 和 11 号染色体（132 cM） 的研究描述的神经质峰值，对数值分别为 2.52 和 1.97（p = 0.003 和 0.0108），以及 12 号染色体（45.5 cM） 上的新发现的证据，对数值为 2.85（p = 0.0014）。

▼ 遗传

在一项针对 2,287 名澳大利亚双胞胎和 1,185 名荷兰双胞胎及同胞的研究中，Middeldorp 等人（2005） 发现广泛性焦虑症的相关性为 0.20，得出的遗传力估计上限为 40%。

为了表征与焦虑气质相关的神经回路以及该回路功能的可遗传程度，Oler 等人（2010） 研究了大量恒河猴样本，这些恒河猴的表型具有焦虑气质。Oler 等人使用来自多代单家族谱系的 238 只幼猴（2010）同时评估了猴子暴露于引发表型的相关行为条件时的大脑代谢活动和焦虑气质。选择高分辨率（18）F 标记脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET） 作为成像方式，因为它提供绝对葡萄糖代谢率的半定量指标，允许同时测量行为和大脑活动，并且具有适合评估与气质相关的持续大脑反应的时间过程。奥勒等人（2010） 证明杏仁核中央核区域和海马前部是预测焦虑气质的神经回路的关键组成部分。他们还通过定量遗传分析显示了焦虑气质表型的显着遗传性。此外，Oler 等人使用体素分析（2010）揭示了与焦虑气质相关的海马区域代谢活动的显着遗传性。然而，预测焦虑气质的杏仁核区域的活动并未观察到具有显着的遗传性。此外，海马和杏仁核区域的遗传力彼此显着不同。奥勒等人（2010） 的结论是，尽管这些结构紧密相连，

▼ 分子遗传学

血清素转运蛋白

转运蛋白促进的血清素摄取与人类和动物模型的焦虑有关，并且是广泛使用的摄取抑制抗抑郁药和抗焦虑药的作用部位。莱施等人（1996） 发现血清素转运蛋白基因（SERT 或 SLC6A4；182138）的转录受到其上游调控区的常见多态性的调节。他们发现多态性的短变体（182138.0001），称为5-HTTLPR，降低了SLC6A4基因启动子的转录效率，导致淋巴母细胞中血清素转运蛋白表达和血清素摄取减少。在 2 个孤立收集的群体（总共 505 名受试者）的家庭研究中，Lesch 等人（1996）发现神经质，NEO 人格库存因素，由焦虑和抑郁相关的子因素组成，与SLC6A4启动子多态性显着相关。在另外两种人格评估模型中，这种多态性还与焦虑相关的特征有关，包括“紧张”、“多疑”和“避免伤害”。莱施等人（1996） 确定多态性占焦虑相关人格特质总变异的 3% 至 4% 和遗传变异的 7% 至 9%。作者指出，如果假设其他基因对焦虑产生类似的基因剂量效应，则可能预测有 10 到 15 个基因参与其中（1996） 确定多态性占焦虑相关人格特质总变异的 3% 至 4% 和遗传变异的 7% 至 9%。作者指出，如果假设其他基因对焦虑产生类似的基因剂量效应，则可能预测有 10 到 15 个基因参与其中（1996） 确定多态性占焦虑相关人格特质总变异的 3% 至 4% 和遗传变异的 7% 至 9%。作者指出，如果假设其他基因对焦虑产生类似的基因剂量效应，则可能预测有 10 到 15 个基因参与其中。

马赞蒂等人（1998）发现SLC6A4启动子多态性与同胞对中避免伤害的两个焦虑相关子维度之间存在关系，但发现多态性与其他人中避免伤害之间没有关联。在 759 人中，Jorm 等人（1998）发现多态性与人格特征之间没有关联，包括神经质、焦虑、抑郁和酗酒。Osher 等人在 74 对同性同胞中（2000） 发现 5-HTTLPR 与避免伤害和神经质之间存在关联。同胞对连锁分析进一步支持多态性在焦虑相关人格特质中的作用。

为了提供血清素转运蛋白基因的长/短启动子多态性与特质焦虑之间关系强度的统计测量，Schinka 等人（2004） 对不同种族的 26 项研究进行了荟萃分析。结果没有支持焦虑与短形式启动子多态性存在之间的关系；然而，有强有力的证据表明存在调节变量，并且随后的分析表明，特质焦虑测量的选择是重要的。使用基于人格五因素模型的神经质量表进行的研究发现，产生了微小的积极影响。

Savitz 和 Ramesar（2004） 回顾了血清素转运蛋白和 DRD4（126452） 基因的等位基因影响人格变化的证据。他们认为存在真正的效应：基因-人格关系通过遗传上位、基因-环境相互作用、遗传背景的变化以及其他变量的存在而周期性地潜在。

森等人（2004） 指出至少有 26 项研究调查了功能性血清素转运蛋白启动子多态性 5-HTTLPR 与焦虑相关人格特征之间的假定关联，但结果不一致。他们对这些包括 5,629 名个体的研究进行了荟萃分析，并发现了短等位基因（S） 与焦虑相关人格特质得分增加之间存在关联的暗示性证据（p = 0.087）。异质性分析表明，所使用的清单引入了重大差异；当按清单类型进行分层分析时，根据 NEO 人格清单（p = 0.000016） 测量，5-HTTLPR 与神经质之间存在显着关联，但其他评分量表则没有这种关联。森等人。

关联待确认

纳什等人（2005）指出，抑郁和焦虑的遗传易感性是重叠的和维度的。为了索引这种常见的遗传易感性，他们根据几种与抑郁和焦虑相关的指标创建了定量表型。他们研究了 119 个同胞，其中 312 人来自基于社区的 34,371 人样本，这些样本是根据这项指标的极端得分选出的。基于途径的候选基因研究检查了位于 5 个血清素系统基因内或附近的 5 个微卫星标记，即 HTR2C（312861）、HTR1D（182133）、HTR1B（182131）、TPH1（191060） 和 MAOB（309860）。使用定量 TDT 进行的统计分析表明与 TPH1 下游的微卫星存在显着关联。当进一步分析包括生活事件复合作为协变量时，观察到与 TPH1 更强的关联。

Roe 等人在一项针对 67 名大学生的研究中（2009） 发现避免伤害与染色体 20q13 上 CHRNA4 基因（118504） 中的 rs4603829 和 rs4522666 SNP 之间存在显着关联（在错误发现率（FDR） 校正后，分别为 p = 0.029 和 p = 0.042）。两个 SNP 均位于 CHRNA4 基因的 3-prime 区域，并显示出部分连锁不平衡。避免伤害被评估为心理风险态度测量。罗伊等人（2009） 假设这种关联可能与中脑边缘区域的多巴胺调节有关，并且可能反映了抑制反应的变化。

由 ADCYAP1 基因（102980） 编码的垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP） 及其受体 PAC1（ADCYAP1R1; 102981） 在细胞和行为应激反应的调节中发挥着不可或缺的作用。雷斯勒等人（2011） 假设 PACAPergic 系统可能是心理创伤后异常应激反应的重要调节因素，导致创伤后应激障碍（PTSD），这是一种极端适应不良和使人衰弱的精神疾病，影响多达 40% 的人一生中遭受创伤事件。为了研究这一假设，Ressler 等人（2011） 分析了 1,200 多名患有或不患有 PTSD 的严重创伤受试者的 PACAP 血液水平以及 PACAP 和 PAC1 基因的遗传变异和甲基化。他们发现 PACAP 血液水平与女性的恐惧生理、创伤后应激障碍（PTSD） 和症状存在性别特异性关联。雷斯勒等人（2011） 检查了 PACAP 和 PAC1 基因的 44 个 SNP，证明了与 PTSD 的性别特异性关联。ADCYAP1R1（rs2267735）推定雌激素反应元件中的单个 SNP 仅预测女性的 PTSD 诊断和症状。该 SNP 还与人脑中的恐惧歧视和 ADCYAP1R1 mRNA 表达相关。外周血中 ADCYAP1R1 的甲基化也与 PTSD 相关。作为对这些人类数据的补充，ADCYAP1R1 mRNA 在啮齿类动物模型中通过恐惧调节或雌激素替代来诱导。雷斯勒等人的数据（2011） 表明 PACAP-PAC1 通路的扰动与 PTSD 的异常应激反应有关。这些性别特异性效应可能通过雌激素对 ADCYAP1R1 的调节而发生。雷斯勒等人（2011） 表明 PACAP 水平和 ADCYAP1RA SNP 可以作为有用的生物标志物，以进一步了解 PTSD 的机制。

有关 NTRK3 基因表达变异与广场恐惧症相关恐慌症之间可能关联的讨论，请参阅 191316。

有关 SIRT1 基因变异与焦虑症之间可能关联的讨论，请参阅 604479。

▼ 动物模型

Hovatta 等人将 6 种近交小鼠品系的行为分析与几个大脑区域的定量基因表达谱相结合（2005） 鉴定了 17 个基因的表达模式与焦虑样行为表型相关。利用慢病毒介导的基因转移，他们发现小鼠大脑中乙二醛酶-1（138750）和谷胱甘肽还原酶-1（138300）的局部过度表达导致焦虑样行为增加，而通过RNA干扰局部抑制乙二醛酶-1表达则减少焦虑样行为。霍瓦塔等人（2005） 得出结论，这两个基因都参与氧化应激代谢，将该途径与焦虑相关行为联系起来。

约翰逊等人（2010） 表明食欲素（HCRT; 602358） 可能与惊恐障碍和焦虑有关，这两种疾病都与觉醒增加、过度警觉和自主神经系统刺激有关。惊恐障碍大鼠模型显示，与非惊恐大鼠相比，给予乳酸钠后，下丘脑背内侧-周部 Hcrt 阳性细胞的激活增加，这与焦虑行为相关。这种反应可以通过针对 Hcrt 基因的 siRNA 以及直接注射到终纹中的 Hcrt 受体（HCRTR1; 602392） 拮抗剂来减弱。这些减弱作用类似于苯二氮卓类药物的治疗，导致 GABA 活性增加。最后，

默维斯等人（2012） 发现，通过超声波发声测量，与携带 1 或 2 个 Gtf2i 基因拷贝的小鼠相比，染色体 7q11 上携带 3 或 4 个拷贝的 Gtf2i 基因（601679） 的转基因小鼠表现出母体分离引起的焦虑显着增加。作者在观察到 Williams-Beuren（WBS） 重复综合征患者（609757） 的分离焦虑水平显着高于 WBS 患者（194050） 和一般人群后，专门研究了该基因。GTF2I 基因位于 WBS 关键区域内。