胫骨发育不全或发育不全，伴有多趾； THYP

胫骨半肢畸形-多趾-三指骨拇指伴腓骨双肢畸形

▼ 临床特征

Werner（1915）报道了一名 21 岁女性的病例，她患有手部多指畸形、拇指指趾化、下肢短小、胫骨发育不全和脚趾多指畸形。Davidson（1918）描述了第二个孤立的案例。

Ollerenshaw（1925）报道了同卵双胞胎姐妹的单侧（左）胫骨缺失和多指畸形。十个年长的兄弟姐妹都很健康。Dankmeyer（1935）报道了家族性发病且主要累及右下肢。

Reber（1968）描述了一个具有完整表型的男孩，他的父亲只有三指骨拇指。

Eaton 和 McKusick（1969）报道了一个家族，其中连续 3 代有 4 人患有双侧胫骨发育不全，脚和手多指。这些病例中的腓骨增厚。受影响的祖父缺乏该综合征的胫骨特征。

Pratt（1971）描述了与胫骨缺失和多指畸形相关的先天性心脏畸形。Pfeiffer 和 Roeskau（1971）描述了一个患有胫骨发育不全、腓骨重复、镜足和上肢正常的男孩，他的母亲左侧也有同样的异常，但右侧只有前幻觉性多指畸形（参见 135750。）他们提供了一个分类。

尤伊诺夫斯基等人（1974）报道了一个有3代患者的家庭。仅 1 例出现全面综合征。他们认为三指拇指是一个特别一致的特征。并指也是手部的一个特征。

Canki（1977）描述了母女患有轴后多指、胫骨发育不全以及明显由于主要鼻翼软骨发育不全而导致的鼻尖异常凹陷。

Lo（1981）描述了一位患有双侧胫骨发育不全或发育不全以及第 3 和第 4 指单侧并指的患者。母亲的表兄弟姐妹也有相同的单侧并指。

卡努等人（1984）描述了一个亲属，其中该特征的表现可以在 4 代成员中识别出来，并暗示在第五代中。双侧胫骨缺失是最严重的表现。胎龄20.5周时产前诊断为正常胎儿（胫骨正常）。Canun（1986）提供了进一步的信息，表明外显率降低：他们研究的亲属中，一名临床和放射学正常的男性，与一名无关的女性结婚，生下了一个表现最严重的女孩（缺乏胫骨、三指骨拇指和多指畸形）。

科代罗等人（1986）报道了一个可能在连续3代男性中发生这种疾病的病例。他们将这种情况称为“沃纳综合征”，这是一个不受欢迎的名称，因为可能与另一种疾病混淆（277700）。

瓦尔加斯等人（1995）描述了一个巴西家庭，其 3 代有 10 名受影响成员。他们发现了大约十几个家庭的报告。该手的特征是有 5 个三指指，其中拇指是不可对抗的，类似于被认为是由于食指重复与正常拇指发育不全而导致的类型（190600）。支持这一假设的是，该家族中几乎所有受影响的人的三指骨拇指基部都存在额外的远端三桡骨。胫骨的缺失与假肢中腓骨的重复有关，但与其他受影响的成员无关。提案中的发现与 Laurin 等人描述的相似（1964）（参见 135750）以及 Pfeiffer 和 Roeskau（1971）。

阿瓦迪等人（1987）描述了一名 5 岁男孩，患有发育不良的弓形胫骨和轴后多指并指。父母是堂兄弟姐妹。父亲和 4 名亲戚患有轴后性多指并指。一位姐妹患有多指畸形。母亲仅患有皮肤并指，但她的祖父患有多指并指，而她的另一个亲戚则患有并指或多指并指。里奇耶里-科斯塔等人（1990）描述了一个巴西家庭的 3 名成员似乎患有相同的疾病。3 名患者中有 2 名出现桡尺骨联结。

阿加瓦尔等人（1996）描述了一个家族，该家族 3 代中有 7 名受影响个体，显示双侧 5 指手、多指并指、胫骨和桡骨远端发育不全。没有发生男性间遗传。

Kantaputra 和 Chalidapong（2000）报道了一名患有三指骨拇指-多指并指综合征的泰国男子（174500），他的女儿患有胫骨半肢畸形-多指并指-三指骨拇指综合征。作者提出，这些病症实际上是相同的疾病，具有很大的变异性。他们建议将这种情况称为“胫骨半肢畸形-多指并指-三指拇指综合征”。

戈登伯格等人（2003）报道了一名南斯拉夫患者，出生时患有严重的肢体畸形，其特征是拇指缺失、5个三趾指、手轴前多指、由于一侧胫骨发育不全而导致小腿短而另一侧胫骨缺失、马蹄足和足轴前多指并指。他还患有双侧隐睾症和先天性巨结肠症（142623）。高分辨率细胞遗传学研究结果正常，排除邻近基因综合征。父母的临床和放射学检查均正常。戈登伯格等人（2003）指出 Hall（1981）报道了一位患有胫骨发育不全和多指畸形的患者患有先天性巨结肠症。

维佐雷克等人（2010）报道了一个土耳其家庭，其中男性先证者 43 ，身材矮小，前臂缩短，股骨轻度缩短，下肢远端严重缩短，手脚双侧轴前多指。先证者的父亲仅有右手PPD。先证者的妻子在胞浆内单精子注射后怀上了双胞胎，其中1个胎儿被发现双腿严重缩短，腓骨和胫骨发育不全，右手并指。进行了选择性堕胎，剩下的双胞胎健康出生。维佐雷克等人（2010）还重新研究了 Vargas 等人最初报道的巴西家庭（1995），提供了受影响家庭成员的额外 X 光照片和照片，显示严重的胫骨发育不全，

诺布诺普等人（2014）观察了来自 2 个不相关家庭的 4 名泰国患者的家庭内和家庭间变异。然而，所有 4 名患者均始终存在双侧“三指第一指”；作者强调，这些手指具有手指而不是拇指的特征，没有大鱼际肌肉，没有第一蹼空间，并且无法对抗。在其中一个家庭中，一名 2 岁男孩、他的父亲和祖父表现出预期和临床变异，下肢表型的严重程度不断增加：祖父的右侧胫骨发育不良，左侧胫骨正常，而父亲患有双侧胫骨发育不全，先证者患有双侧胫骨发育不全并伴有双侧膝盖脱位。先证者每只脚有 7 个手指，而他的父亲和祖父有 6 个；3个第一脚趾均为三指骨。另一家系患者为1岁女孩，除双侧第一指三指骨外，右手还有一根轴前多指，右侧胫骨发育不全，左脚6指，右脚7指，左第一趾双指骨，右第一指三指骨，右大脚趾分叉。

▼ 分子遗传学

在一个患有多指和胫骨发育不全的土耳其家庭中，Wieczorek 等人（2010）分析了 LMBR1 基因（605522）内含子 5 内的 772 bp ZRS 区域，并鉴定了一个点突变（404G-A；605522.0003），该点突变与家族中的疾病分离，并且在 100 名土耳其对照中未发现。维佐雷克等人（2010）指出这一突变之前已被 Lettice 等人检测到（2003）在一个被诊断患有 PPD2 的古巴家庭中（174500; Zguricas et al., 1999）。然而，对已发表的临床数据的重新评估表明，古巴指数患者也患有胫骨发育不全。维佐雷克等人（2010）还在最初由 Vargas 等人报道的一个巴西大家族中发现了相同核苷酸（404G-C; 605522.0015）的不同突变（1995），其中所有受影响的个体都有拇指三指骨和足部 PPD，

Norbnop 等人在一个泰国家庭的 3 代以上患有多指和胫骨发育不全的 3 名受影响成员中（2014）鉴定了 LMBR1（406A-G；605522.0017） ZRS 区域的新点突变的杂合性。在一名无关的受影响泰国女孩中，他们发现了 404G-A 突变的杂合性。

范德米尔等人（2014）报道了一个大型的 5 代墨西哥亲属，其中 31 名家庭成员患有孤立性三指指拇指，14 名患有轴前多指并伴有三指指拇指（见 PPD2, 174500），先证者患有胫骨和桡尺发育不全，伴有手脚轴前多指以及短三指指拇指。先证者的父母都有拇指异常，其 LMBR1（c.402C-T；605522.0021）的 ZRS 区域点突变为杂合子。VanderMeer 等人指出，受影响更严重的女儿是同一突变的纯合子（2014）表明这种突变存在剂量效应。