神经钙传感蛋白 1； NCS1

FREQUENIN，果蝇，同源物；FREQ

HGNC 批准的基因符号：NCS1

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:130,172,403-130,237,302（来自 NCBI）

▼ 描述

Frequenin 是肉豆蔻酰开关钙结合蛋白大家族的成员，作为钙离子传感器调节突触活动和分泌（Bourne 等人，2001）。

▼ 克隆和表达

De Castro 等人（1995）克隆了NCS1的大鼠和线虫直系同源物。大鼠 NCS1 的氨基酸序列分析检测到 3 个潜在的 EF-hand 钙结合域。

Bourne 等人利用先前克隆的果蝇 Frq 哺乳动物同源物的信息（2001）从第一链 cDNA 克隆了人类 FREQ。FREQ 编码推导的 190 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与小鼠和大鼠同源物具有 100% 的氨基酸同一性，与非洲爪蟾同源物具有超过 99% 的氨基酸同一性。FREQ和它的酵母同源物也高度同源，75%的氨基酸要么相同，要么对应于保守替换。该人类蛋白含有 4 个代表潜在 Ca（2+）结合结构域的 EF-hand 基序，以及 N 末端肉豆蔻酰化的共有序列。

▼ 生化特征

晶体结构

伯恩等人（2001）以 1.9 埃的分辨率测定了未肉豆蔻酰化的、钙结合的人频率蛋白的晶体结构。其整体折叠与恢复蛋白等其他家族成员相似，具有2对钙结合手和3个结合钙离子。然而，Frequenin 确实具有显着的结构差异，包括 C 末端的新型大构象转变，从而在蛋白质表面形成宽阔的疏水缝隙。

▼ 基因功能

De Castro 等人（1995）表明，几种钙传感器，包括 NCS1、recoverin（179618）、VILIP（600817）和 S-modulin，可以以钙依赖性方式抑制视紫红质（180380）磷酸化。

麦克费伦等人（1998）发现NCS1（果蝇频率蛋白的哺乳动物同源物）不仅在牛神经元中表达，还在神经内分泌细胞中表达。共定位和分级分析表明 NCS1 可能与分泌颗粒有关。麦克费伦等人（1998）得出结论，NCS1 可能参与神经分泌的调节。

中村等人（2001）提供了直接证据表明 freequenin 强烈且特异性地调节 Kv4 通道（阈下激活 A 型 K+ 电流的分子成分）。该效应特定于 Kv4.2 电流（605410）；frequenin 对 Kv4.1 当前失活时间进程的影响可以忽略不计。免疫共沉淀实验表明，Frequenin 和脑膜中的 Kv4.2 蛋白之间发生物理相互作用。

伯恩等人（2001）确定 frequenin 与 ARF1 GTPase（103180）在 COS-7 细胞中共定位，并出现在与磷脂酰肌醇-4-OH 激酶 PI4K-β（602758）（酵母激酶 PIK1 的哺乳动物同源物）类似的细胞区室中。

在神经肌肉接头的非洲爪蟾模型中，Wang 等人（2001）证明 freequenin 作用于神经胶质源性神经营养因子（GDNF; 600837）的下游，通过 N 型钙通道增强突触前钙流出，从而增加突触传递。P/Q 型突触前钙电流在 Held 突触花萼的重复激活过程中经历活动依赖性促进。辻本等人（2002）证明，将 NCS1 直接加载到神经末梢通过以钙依赖性方式加速电流的激活时间来模拟活动依赖性 P/Q 型突触前钙电流促进。NCS1 的突触前负载的羧基末端肽消除了突触前钙电流的促进。辻本等人（2002）得出结论，残余钙激活内源性 NCS1，从而促进 P/Q 型突触前钙电流。由于钙通道和 NCS1 在哺乳动物神经末梢中广泛表达，因此 NCS1 可能有助于许多突触的活动依赖性突触促进。

在培养的大鼠海马细胞中，Sippy 等人（2003）表明，NCS1 的增加可以将配对脉冲抑制转变为促进，而不改变基础突触传递或初始神经递质释放概率。在高频刺激序列中，促进作用持续存在，表明 NCS1 可以招募休眠囊泡。西皮等人（2003）认为 NCS1 通过促进神经递质输出充当短期突触可塑性的钙传感器。

Bahi 等人通过使用酵母 2-杂交系统以 IL1RAPL（300206）胞内结构域作为诱饵筛选人胎儿脑文库（2003）确定 IL1RAPL 通过其特定的 C 末端结构域与 NCS1 相互作用。瞬时转染和免疫染色检测到细胞质中的两种蛋白质，并证明转染细胞外围的染色有显着重叠，表明在质膜上存在共定位。

格罗马达等人（2005）发现Ncs1通过促进分泌颗粒的释放和增加易释放池中的颗粒数量来增加啮齿动物胰腺β细胞的胞吐作用。Ncs1 对胞吐作用的影响是通过增加 Pi4k-β 活性和生成磷酸肌醇，特别是磷脂酰肌醇 4-磷酸（PtdIns（4）P）和 PtdIns（4,5）P2 来介导的。反过来，PtdIns（4,5）P2 通过 Ca（2+）依赖性分泌激活蛋白控制胞吐作用（CADPS；604667）。格罗马达等人（2005）得出结论，NCS1 及其下游靶标 PI4K-β 对于葡萄糖诱导的胰岛素分泌至关重要，因为它们具有调节分泌颗粒释放能力的能力。

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通过序列分析进行绘图，Bourne 等人（2001）将 FREQ 基因定位到染色体 9q34。