Seryl-tRNA 合成酶 2; SARS2

Seryl-tRNA 合成酶，线粒体
线粒体 SerRS

HGNC 批准的基因符号：SARS2

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:38,915,265-38,930,762（来自 NCBI）

▼ 描述

SARS2 基因编码线粒体丝氨酰-tRNA 合成酶，该酶为 2 种线粒体 tRNA、tRNA-ser（AGY）和 tRNA-ser（UCN）提供丝氨酸氨酰化（Belostotsky 等人总结，2011）。

▼ 克隆和表达

通过在数据库中搜索含有线粒体靶向序列的氨酰-tRNA 合成酶，Bonnefond 等人（2005）鉴定出 SARS2，他们将其称为线粒体 SERRS。推导的 518 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体靶向信号，在残基 20 之后具有预测的切割位点。SARS2 具有 II 类线粒体氨酰基-tRNA 合成酶的特征，预计将作为二聚体发挥作用。

Yokokawa 等人基于牛线粒体 SerRS 的 cDNA 序列（2000）通过 RT-PCR 鉴定并克隆了人和小鼠 SARS2 的 cDNA。蛋白质序列比较表明，哺乳动物线粒体SerRS具有较长的C端序列，与原核SerRS具有较高的同源性。由于所有已知的 SerRS 都具有 α-2 亚基结构，因此牛线粒体 SerRS 被认为以二聚体形式存在。

▼ 基因结构

Bonnefond 等人（2005）确定 SARS2 基因包含 16 个外显子，跨度为 15.1 kb。

▼

Bonnefond 等人通过基因组序列分析进行绘图（2005）将 SARS2 基因定位到 19 号染色体。

通过数据库搜索，横河等人（2000）将 SARS 基因定位到染色体 19q13.1。

▼ 基因功能

使用从牛肝线粒体中纯化的蛋白质，横河等人（2000）证明单个牛线粒体 SerRS 识别并氨酰化动物线粒体蛋白质合成系统中存在的具有不同结构的两种丝氨酸 tRNA（tRNAsSer）。

▼ 生化特征

奇姆纳龙克等人（2005）以 1.65 埃的分辨率确定了牛线粒体 Sars2 的晶体结构。该酶的 N 和 C 末端都有 2 个与 tRNA 结合位点重叠的辅助延伸。这种冲突与突变分析相结合，显示了 tRNA-ser（UCN）和 tRNA-ser（AGY）的酶识别的独特机制，酶的 3 个孤立区域是：末端螺旋、C 末端尾部和 Sars2 N 末端螺旋臂上的窄带正电荷斑块。结果说明了负责识别 2 个同源线粒体 tRNA-Ser 的一组不同残基，由它们的同受体密码子 AGY 和 UCN 定义。奇姆纳龙克等人。

▼ 分子遗传学

Belostotsky 等人在一名患有 HUPRA 综合征（HUPRAS; 613845）的巴勒斯坦非近亲父母出生的男婴中进行了研究（2011）鉴定出 SARS2 基因中的纯合突变（D390G; 612804.0001）。在大家庭中，在一名患有 HUPRA 综合征的女婴（其父母是巴勒斯坦表亲）中，作者发现了相同 D390G 突变的纯合性。来自同一村庄的一个无关的巴勒斯坦家庭的第三名患有类似疾病的婴儿也被发现携带相同的纯合突变。该表型是一种多系统疾病，其特征是早产、进行性肾衰竭导致电解质失衡、代谢性碱中毒和肺动脉高压。预计分子缺陷会对线粒体翻译系统产生不利影响，并导致线粒体蛋白质合成紊乱，从而导致能量供应紊乱。突变酶的一些残余活性可能能够将大多数组织维持在其必要阈值以上，但在能量需求高的组织中却无法做到这一点，例如亨利环的粗升肢。

在 2 名患有 HUPRA 综合征的西班牙同胞中，Rivera 等人（2013）在 SARS2 基因中发现了一个纯合错义突变（R402H; 613845.0002）。通过直接基因测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。两名同胞的肌肉组织中的呼吸链酶测试均正常，但其中一名同胞的测试显示，培养的皮肤成纤维细胞中复合物 I 和 IV 的功能轻度降低。

Linnankivi 等人在一名患有痉挛性四肢瘫痪的 10 岁男孩中，没有已知的肾脏疾病或酸碱平衡异常（2016）鉴定了 SARS2 基因（rs200404654）外显子 14 中最后一个核苷酸的 c.1347G-A 颠换（NM_017827.3）的纯合性，预计会影响供体剪接位点。该突变是通过线粒体疾病基因组的下一代测序发现的，在父母中以杂合状态存在。该变体在 ExAC 数据库中以杂合状态存在。对患者成纤维细胞的测试表明，该突变导致大多数 SARS2 cDNA 中保留了内含子 14，预计这将导致移码和残基 510 处的过早终止密码子。 mtSerRs 蛋白表达也被发现显着降低。mtSerRs 氨酰化 tRNA-ser（AGY）和 tRNA-ser（UCN），对患者成纤维细胞的研究表明 tRNA-ser（AGY）水平降低，而 tRNA-ser（UCN）水平基本不受影响。林南基维等人（2016）表明tRNA-ser（UCN）的稳定水平可能解释了该患者与之前报道的HUPRA患者表型之间的差异。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 高尿酸血症、肺动脉高压、肾衰竭和碱中毒综合征
SARS2、ASP390GLY
Belostotsky 等人在一名患有 HUPRA 综合征（HUPRAS; 613845）的巴勒斯坦非近亲父母出生的男婴中进行了研究（2011）在 SARS2 基因的外显子 13 中发现了一个纯合的 1169A-G 转变，导致在组装活性位点的 8 条 β 链中的第二条 C 端球状结构域中出现 asp390 到甘氨酸（D390G）的取代。在大家庭中，在一名患有 HUPRA 综合征的女婴（其父母是巴勒斯坦表亲）中，作者发现了相同 D390G 突变的纯合性。来自同一村庄的一个无关的巴勒斯坦家庭的第三名患有类似疾病的婴儿也被发现携带相同的纯合突变，一年前，这位母亲生下了一名早产女婴，该女婴患有肺动脉高压，并在 39 天时因呼吸衰竭死亡。所有 3 组父母均为 D390G 突变杂合子。在巴勒斯坦血统个体的 212 条对照染色体中未发现该突变，但在与患者同村的个体的 103 个 DNA 样本中，有 7 个发现了该突变，表明携带率高达 1:15。HUPRA 综合征是一种多系统疾病，其特征是早产、进行性肾衰竭，导致电解质失衡、代谢性碱中毒和肺动脉高压。预计分子缺陷会对线粒体翻译系统产生不利影响，并导致线粒体蛋白质合成紊乱，从而导致能量供应紊乱。对患者类淋巴母细胞的研究表明，总 tRNA-ser（AGY）量减少至对照者的 10% 至 20%，而 tRNA-ser（UCN）量与对照者相似。

.0002 高尿酸血症、肺动脉高压、肾功能衰竭和碱中毒综合征
SARS2、ARG402HIS
Rivera 等人在 2 名同胞中，由非近亲西班牙父母所生，患有 HUPRA 综合征（HUPRAS; 613845）（2013）鉴定了 SARS2 基因中的纯合 c.1205G-A 转变，导致 C 端球状结构域中高度保守的残基处的 arg402-to-his（R402H）取代。通过直接基因测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。该突变在外显子组测序项目数据库中的频率较低，仅在杂合状态下被描述了两次。蛋白质模型显示 R402H 与先前报道的 SARS2 致病突变（D390G; 613845.0001）之间的空间位置接近。两名同胞的肌肉组织中的呼吸链酶测试均正常，但其中一名同胞的测试显示，培养的皮肤成纤维细胞中复合物 I 和 IV 的功能轻度降低。