聚合酶（DNA 定向），δ 3，辅助亚基； POLD3

• KIAA0039
• P66

HGNC 批准的基因符号：POLD3

细胞遗传学位置：11q13.4 基因组坐标（GRCh38）：11:74,592,581-74,669,340（来自 NCBI）

▼ 说明

DNA 聚合酶 δ 复合物参与 DNA 复制和修复，由增殖细胞核抗原（PCNA; 176740）、多亚基复制因子 C（RFC; 参见 102579） 和 4 个亚基聚合酶复合物组成：POLD1（174761）、POLD2（600815）、POLD3 和 POLD4（611525）（Liu 和 Warbrick, 200 6）.

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的人未成熟骨髓细胞系 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nomura 等人（1994） 克隆了 POLD3，他们将其命名为 KIAA0039。 推导的蛋白质含有491个氨基酸。 Northern印迹分析检测到在肺、肾、睾丸和结肠中高表达，在胎盘、骨骼肌和卵巢中中等表达，在心脏、脑、肝脏、胰腺、脾脏、胸腺、前列腺、小肠和外周血白细胞中低表达。

Hughes 等人使用 KIAA0039 和 HeLa 细胞总 RNA 的 5 引物延伸（1999） 证实了 POLD3 的克隆，他们将其称为 p66。 该蛋白质的计算分子量为 51.4 kD，但迁移时为 66 kD 蛋白质。 它包含富含脯氨酸的区域、C 端 PCNA 结合结构域和二分核定位信号。

▼ 基因功能

Hughes 等人使用 PCNA 亲和层析和甘油梯度离心部分纯化的小鼠乳腺肿瘤细胞组分（1999）获得了DNA聚合酶δ和DNA连接酶I的复合物（参见126391）并发现两者都含有Pold3。

Liu 和 Warbrick（2006） 表明 p12（POLD4） 和 p66 亚基都可以被泛素以主要是单泛素化的形式修饰。 p66 亚基在 lys258 和 lys433 上被 SUMO3（602231） 特异性苏酰化。

梅尔等人（2015） 表明，断裂的叉修复最初使用容易出错的 Pol32/POLD3 依赖性合成，但诱变合成仅限于 Mus81（606591） 核酸内切酶和聚合叉断裂后的几千个碱基范围内。 Mus81 抑制同源序列和不同的人类 Alu 重复元件之间的模板转换，突出了其对于高度重复基因组稳定性的重要性。 梅尔等人（2015） 提出，缺乏及时聚合叉或 Mus81 可能会促进癌症中观察到的基因组不稳定。

MUS81-EME1（610885） 结构特异性核酸内切酶会促进复制应激后常见脆弱位点（CFS） 出现染色体间隙或断裂。 米诺切尔霍姆吉等人（2015） 表明细胞进入有丝分裂前期会触发 MUS81 招募到 CFS。 然后，MUS81 的核酸酶活性促进 CFS 上 POLD3 依赖性 DNA 合成，从而最大限度地减少染色体错误分离和不分离。 米诺切尔霍姆吉等人（2015） 提出，早期有丝分裂中不完全重复基因座的尝试浓缩可作为人类细胞中 CFS 基因座完成 DNA 复制的触发因素。 鉴于这种 POLD3 依赖性有丝分裂 DNA 合成在表现出本质上高水平的染色体不稳定性（CIN+） 和复制应激的非整倍体癌细胞中得到增强，作者提出，针对该途径可能代表一种新的治疗方法。

迪利等人（2016） 定义了断裂诱导的端粒合成，并表明它利用了一种专门的复制体，这是端粒交替延长（ALT） 维持的基础。 DNA 双链断裂通过长链单向复制实现新生端粒合成。 RFC 加载的 PCNA 充当端粒损伤的初始传感器，通过其 POLD3 亚基建立 DNA 聚合酶 δ 的优势。 断裂诱导的端粒合成需要 RFC-PCNA-Pol-δ 轴，但孤立于其他典型复制体组件、ATM（607585） 和 ATR（601215） 或同源重组蛋白 RAD51（179617）。

▼ 测绘

Stumpf（2021） 根据 POLD3 序列（GenBank BC108909） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 POLD3 基因对应到染色体 11q13.4。