毛细血管扩张症，遗传性出血性，2 型； HHT2

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包括与遗传性出血性毛细血管扩张相关的肺动脉高压

▼ 临床特征

McDonald 等人（2000）报道了一个大家族的临床特征，其中 38 名成员经遗传分析证实具有 HHT2（参见 601284.0004 和 Berg 等人，1997）。HHT2的内脏表现包括肺动静脉畸形（PAVM）（6%）、脑AVM（7%）、脊髓AVM（3%）、肝AVM（17%）、AVM引起的胃肠道出血（11%）和肝硬化（3%）。72% 的患者在 15 岁时出现过流鼻血；然而，突变阴性和突变阳性个体之间的鼻出血频率存在重叠。研究结果表明，即使在具有相同突变的个体中，HHT2 也存在极端的表型变异。

伯格等人（2003）进行了一项基于问卷的研究来描绘 HHT1 和 HHT2 之间的表型差异。调查问卷由 83 名已知突变患者（49 名携带 HHT1，34 名携带 HHT2）完成。HHT1 患者比 HHT2 患者更早出现鼻出血和毛细血管扩张。仅在 HHT1 患者组中报告了 PAVM。

阿卜杜拉等人（2003）报告了 10 个具有已知 ALK1 基因突变的 HHT2 家族的临床数据。他们还总结了有关具有已知 HHT2 基因型的患者和/或家庭的已发表数据。来自 9 个家庭的 93 名 HHT2 患者中有 24 名（26%）检测到内脏表现，包括胃肠道出血（14%）、肝内分流（6%）以及肺（4%）和脑（3%）的动静脉畸形（AVM）。胃肠道出血是最常见的内脏表现，在 10 个家庭中的 6 个中有报告，其中大多数患者年龄超过 50 岁。在疑似诊断但没有 HHT 临床症状的受试者中鉴定 ALK1 突变有利于分子诊断。在 44 个报告的 HHT2 家庭中，有 27 个家庭出现内脏表现，影响了 29% 的 HHT2 患者。

在患有 HHT2 的家庭受影响成员中，Abdalla 等人（2003）在 AVRL1 基因（601284.0014）中发现了 1 bp 插入（1113insG）。Lesca 等人在 160 名无关 HHT2 患者中的 17 名中进行了研究（2004）鉴定了 1113insG 突变，他们将其称为 1-bp 重复（1112dupG）。这 17 名患者具有共同的单倍型，并且全部来自法国罗讷-阿尔卑斯地区，这强烈表明存在创始人效应。莱斯卡等人（2004）指出，Abdalla 等人报告的家庭（2003）起源于同一地区。

里纳尔迪等人（2011）描述了分离 HHT2 的家庭中 8 名受影响成员的眼部异常。5 名患者（62.5%）患有结膜毛细血管扩张，3 名患者（37.5%）患有视网膜异常，主要包括脉络膜毛细血管萎缩。里纳尔迪等人（2011）指出，这似乎是属于同一谱系的 HHT 患者发生脉络膜毛细血管萎缩的第一份报告。

坎佐涅里等人（2014）检查了连续 HHT 患者的胃肠道，以评估与基因型相关的毛细血管扩张的分布、数量、大小和类型。对 22 名患者（13 名男性；平均年龄 59 +/- 9 岁）进行了分析，其中 7 名患有 HHT1（187300），13 名患有 HHT2，还有 2 名未定义。86% 的 HHT1 患者和 77% 的 HHT2 患者发现胃肠道毛细血管扩张。

伍德查克-多纳休等人（2018）报道了一个 4 代家庭，其中 9 名成员患有 HHT2。所有患者均有鼻出血和特征性毛细血管扩张，9 例中有 6 例患有 PAVM，其中 5 例需要经导管栓塞治疗。

HHT 相关肺动脉高压

据报道，在遗传性出血性毛细血管扩张症患者的亚群中，肺动脉高压在临床和组织学上与原发性肺动脉高压无法区分（见 178600）（Trell 等，1972）。

Trembath 等人在 5 个亲属加 1 名患有遗传性出血性毛细血管扩张症的患者中（2001）鉴定了 10 例肺动脉高压病例，其中 5 例有孤立的临床 PPH 患者，5 例有 PPH 和 HHT 的临床证据。10 名患者中仅 2 名被发现患有 PAVM。在 4 个受影响的家族成员和个别患者中，发现了 ALK1 基因突变。来自 1 个家庭的 2 名患者分离出 BMPR2 基因（600799）突变的 PPH。特伦巴斯等人（2001）指出 PPH 和 HHT 的病理生理学特征似乎不同：在 HHT 中，PAVM 导致肺血管阻力降低和心输出量增加，动脉压正常至低，而在 PPH 中，PAVM 导致肺血管阻力降低和心输出量增加。小肺动脉闭塞导致肺动脉压力增加和心输出量减少。然而，4例HHT和PPH患者的组织学特征显示肺动脉病变，包括中层肥厚、内膜细胞增殖和丛状病变，与BMPR2基因突变的PPH1患者相似。特伦巴斯等人（2001）推测这两种疾病中发现的肺部异常与肺血管内皮中的 TGF-β 信号通路有关。

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Shovlin 等人的映射关联研究（1994），波蒂厄斯等人（1994），麦卡利斯特等人（1994）和 Heutink 等人（1994）指出，在一些家族中，遗传性出血性毛细血管扩张症与 9q34 上的标记无关。此外，这些家庭中受影响的成员往往不会患肺动静脉畸形，这往往是 9q 连锁 HHT 形式的一个显着特征。

在 2 个与 9q 染色体无关的 HHT 家族中，Vincent 等人（1995）在 12q 染色体着丝粒区域发现了一系列遗传标记的连锁。使用 2 点连锁分析，使用 D12S85 微卫星标记观察到在 θ = 0.05 时最大 lod 得分为 7.86。这2个家系均不存在肺动静脉畸形。

约翰逊等人（1995）报道了 4 个家族，其中 HHT 与定位到 12 号染色体着丝粒周围区域的标记连锁。标记 D12S85 和 D12S339 显示出最高的最大组合 lod 分数，分别为 9.06（theta = 0.0）和 10.77（theta = 0.04）。通过单倍型分析，他们确定了一个以 D12S345 和 D12S339 为界的 11-cM 候选区域。这些家庭的经验继续支持之前报道的非 HHT1 家庭肺动静脉畸形发病率显着降低的观察结果。

麦卡利斯特等人（1994）观察到 1 个 HHT 家族，暗示与肿瘤生长因子-β（TGFB II 型）受体（190182）所在的 3p22 区域中的标记物存在关联。然而，约翰逊等人（1995）指出，在 McAllister 等人研究的一个家庭中（1994），标记 D3S1211 的 2 点 lod 得分为 1.43；12 号染色体为该家族中疾病位点的连锁提供了更强的统计支持（对于标记 D12S85，lod 得分 = 2.64，theta = 0.0），表明这是实际位置。

约翰逊等人（1996）报告了 12 号染色体上 ORW2 的 4-cM 间隔以及跨越整个间隔的 1.38-Mb YAC 重叠群。该重叠群包括ACVRLK1，也代表ALK1，是在内皮细胞中表达的丝氨酸-苏氨酸激酶受体家族的成员。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有 HHT2 的家族中，Johnson 等人（1996）发现了 ALK1 基因的突变（601284.0001-601284.0003）。这一发现表明 ALK1 在控制血管发育或修复中发挥着关键作用。

凯尔德森等人（2001）使用变性梯度凝胶电泳（DGGE）鉴定了 2 个遗传性出血性毛细血管扩张症家族的 ALK1 基因突变。在ile398突变为asn（I398N；601284.0006）的家系中，肺动静脉畸形和严重消化道出血的患病率较高，而在arg374突变为thr（R374T；601284.0007）的家系中，没有个体患有肺动静脉畸形，并且只有1名患者有严重消化道出血病史。

韦纳等人（2006）在 51 名不相关的德国 HHT 患者中发现了 32 名（62.7%）的突变。ENG 基因有 13 个突变，与 HHT1 一致，ACVRL1 基因有 17 个突变，与 HHT2 一致。基因型/表型相关性分析与 HHT1 患者中更常见的 PAVM 频率一致。

奥利维耶里等人（2007）在 101 名意大利 HHT 患者中的 72 名中发现了 50 种不同的 AVRL1 基因突变。在 101 名患者中的 29 名中发现了 26 种不同的 ENG 突变。研究结果与地中海血统的 HHT 患者中 AVRL1 突变频率高于 ENG 突变的情况一致。

Shoukier 等人在 45 名患有临床 HHT 且直接测序结果呈阴性的先证者中，有 4 名先证者（2008）使用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）鉴定了涉及 AVRL1 基因的 4 个不同的大杂合缺失。结果通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）得到证实。2个家庭的受影响成员的整个ACVRL1基因被删除。其中一个缺失至少跨越 216 kb，包含 5 个邻近基因，包括 ACVR1B（601300）、GRASP（612027）和 NR4A1（139139）。携带这一大缺失的先证者除HHT外没有其他症状，表明这些基因的杂合性缺失没有明显的表型效应。

Wooderchak-Donahue 等人对 13 个家庭中的 35 名 HHT 患者进行了全基因组测序，并对 87 名疑似 HHT 的无关患者中与 HHT 相关的一组定制基因进行了新一代测序（2018）鉴定了 8 名患者具有破坏剪接的新型非编码杂合 AVRL1 基因变异。在 1 个家庭（家庭 2）中，受影响的母亲和儿子有 AVRL1 内含子 9：第 3 号染色体易位，t（12,3）（q13,p21），这是第一个报道的导致 HHT 的易位。在其他 7 个家族中，变体位于内含子 9 的约 300 bp 富含 CT 的热点区域内（参见例如 601284.0016），该区域破坏了剪接。作者建议将该区域添加到 HHT 分子诊断测试算法中将提高临床灵敏度。

HHT 相关肺动脉高压

Trembath 等人在来自 4 个患有 HHT、PPH 或两者兼有的家族的受影响患者以及 1 名患有 PPH 和肺 AVM 的患者中（2001）鉴定了 ALK1 基因中的突变（参见例如 601284.0008-601284.0010）。在 35 名孤立性 PPH 患者中未发现 ALK1 突变。

Harrison 等人在 8 名患有 HHT2 和 HHT 相关肺动脉高压的无关先证者中（2003）在 ALK1 基因中鉴定出 7 个突变，包括 3 个新突变（参见，例如 601284.0011-601284.0013）。

▼ 基因型/表型相关性

Bayrak-Toydemir 等人通过遗传分析证实了 14 个 HHT1 家族和 12 个 HHT2 家族的相关性（2006）发现 HHT2 比 HHT1 更晚发病且更多的肝脏受累相关。

Brakensiek 等人在 18 名患有 HHT 的德国成年人中（2008）在 AVRL1 基因中发现了 9 个突变，在 ENG 基因中发现了 7 个突变。其中八个突变是新颖的。18例患者中有5例出现肝脏受累，包括肝肿大、结节性增生以及影像学检测到的大量动静脉分流。所有 5 名肝脏受累患者均存在 AVRL1 突变，在有或无肝脏受累的 HHT 患者中，ACVRL1 和 ENG 突变的分布存在统计学显着差异（p = 0.0016）。AVRL1 阳性患者在 52 岁之前发生肝病的阳性预测值为 68.4%。布雷肯西克等人（2008）得出结论，HHT 患者的分子遗传学检测对于肝病的预后很重要。

Letteboer 等人对 268 名荷兰 HHT1 患者和 130 名荷兰 HHT2 患者进行了一项研究（2008）发现，与 HHT2 患者相比，HHT1 患者的口腔和鼻粘膜毛细血管扩张出现得更早，而 HHT2 患者的皮肤病变更频繁且出现更早。在两组中，鼻粘膜毛细血管扩张的患病率较高，并且比口腔粘膜或皮肤部位的毛细血管扩张更早出现。两组中受影响的部位数量随着年龄的增长而增加。在 HHT1 患者中，患有皮肤毛细血管扩张的女性多于男性，尤其是面部。这些结果证实，HHT1 和 HHT2 患者的 AVM 频率不同，并且这些差异可以通过体检发现。

▼ 群体遗传学

在一项大规模的法国流行病学研究中，Bideau 等人（1989）发现 HHT 的平均患病率为 8,345 人中就有 1 人，比当时预期高出 10 倍多。该疾病的分布从一个地区到另一个地区差异很大。三个法国行政区的患病率要高得多：艾因（3,345 人中有 1 人）、汝拉（5,062 人中有 1 人）和德塞弗尔（4,287 人中有 1 人）。莱斯卡等人（2008）发现 1112dupG 突变（601284.0014）是造成在艾因和汝拉行政区观察到的该病发病率非常高的原因。这种突变很可能发生在三个多世纪前生活在上汝拉山脉山谷的共同祖先身上，并代代相传，主要分布在罗讷-阿尔卑斯地区，但也分布在其他地区。

▼ 动物模型

Srinivasan 等人（2003）创造了 Acvrl1 功能丧失突变杂合小鼠（601284）。小鼠的皮肤、四肢、口腔和内脏器官（肺、肝、肠、脾和脑）出现了与年龄相关的血管病变，以及隐匿性胃肠道出血。病变的主要组织病理学特征包括彼此靠近的薄壁扩张血管、出血和纤维化。肝脏严重受累的 Acvrl1 +/- 小鼠也表现出继发性心脏表型，类似于在人类患者中观察到的情况。

Seki 等人使用一种新的 Acvrl1 无效突变小鼠系，其中将 β-半乳糖苷酶（参见 230500）报告基因（lacZ）插入到 Acvrl1 基因座中（2003）表明 Acvrl1 主要在发育中的动脉内皮细胞中表达，但在静脉内皮细胞中不表达。他们的结论是，与 HHT 作为静脉疾病的观点相反，他们的研究结果表明，小动脉而不是小静脉是受 ACVRL1 等位基因缺失影响的主要血管。