外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1； ENPP1

磷酸二酯酶 I/核苷酸焦磷酸酶 1；PDNP1
浆细胞膜糖蛋白 PC-1；PC1
PCA1
膜成分、6 号染色体、表面标记 1；M6S1
LY41，小鼠，碱性磷酸二酯酶 I
核苷酸焦磷酸酶的同系物；NPPS

HGNC 批准的基因符号：ENPP1

细胞遗传学位置：6q23.2 基因组坐标（GRCh38）：6:131,808,019-131,895,154（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Buckley 等人（1990）描述了编码鼠Pca-1蛋白的人类同源物的cDNA克隆的分离。人类蛋白的氨基酸序列与鼠蛋白的氨基酸序列大约有 80% 相同，尽管不同结构域的同源性程度有所不同。Southern印迹表明存在单拷贝基因。原位染色体杂交将该基因定位于 6q22-q23，这是人类淋巴肿瘤中常见的缺失位点。PC1 也称为膜成分、6 号染色体、表面标记 1（M6S1），是小鼠 Ly-41 的人类同源物。Buckley 和 Goding（1992）证明小鼠基因座 Pca-1 与小鼠 10 号染色体上的 Myb（189990）连锁（Sakaguchi 等人, 1984）。

▼ 基因功能

在小鼠中，细胞膜糖蛋白 Pca-1 是一种组织分布受限的同型二聚体，首先在浆细胞中得到表征（Takahashi 等，1970）。PC1 cDNA 的序列表明它是一种 II 类跨膜糖蛋白，具有短的 NH2 胞质尾、单个跨膜结构域和大的胞外 C 端结构域（van Driel 和 Goding，1987）。雷贝等人（1991）表明 PC1 与碱性磷酸二酯酶 I（EC 3.1.4.1）和核苷酸焦磷酸酶（EC 3.6.1.9）相同。除了在浆细胞上表达外，PC1还在肝细胞、肾小管、唾液管上皮、附睾、大脑中的毛细血管内皮和软骨细胞上表达（Harahap和Goding，1988）。

具有 5-prime-核苷酸磷酸二酯酶 I 和核苷酸焦磷酸水解酶活性的骨和软骨酶通过产生无机焦磷酸盐调节生理矿化和病理性软骨钙质沉着症。黄等人（1994）假设，对于肝-骨-肾碱性磷酸酶，具有这些特性的酶基因的表达可能由来自骨、软骨、肝和某些白细胞的细胞共享。他们证明，小鼠和人的浆细胞膜糖蛋白 PC1 确实为肝细胞、骨细胞和软骨细胞所共有，并且具有 5-引物核苷酸磷酸二酯酶 I 和核苷酸焦磷酸水解酶活性。在骨肉瘤细胞中，转化生长因子-β 可以增加 PC1 表达（190180）。

大多数非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM；125853）患者对内源性和外源性胰岛素均具有抵抗力。胰岛素抵抗先于这种疾病的发作，表明这可能是一种最初的异常。许多 NIDDM 患者的肌肉、成纤维细胞和其他组织中胰岛素受体激酶活性受损，但胰岛素受体基因（INSR; 147670）的异常似乎并不是激酶活性降低的原因。一些胰岛素抵抗患者的皮肤成纤维细胞含有胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂。马杜克斯等人（1995）表明这种抑制剂是膜糖蛋白PC1。他们发现，9 名典型 NIDDM 患者中有 7 名的成纤维细胞中 PC1 活性增加。此外，PC1在转染的培养细胞中的过度表达降低了胰岛素刺激的酪氨酸激酶活性。因此，PC1可能在NIDDM的胰岛素抵抗中发挥作用。PC1 抑制胰岛素受体活性的机制尚不清楚。Kahn（1995）回顾了胰岛素抵抗的原因。

Maddux 和 Goldfine（2000）表明膜糖蛋白 PC1 通过与受体 α 亚基直接相互作用来抑制胰岛素受体功能。

▼ 分子遗传学

对胰岛素抵抗、糖尿病或肥胖的易感性

皮祖蒂等人（1999）描述了 PC1 基因（rs1044498; 173335.0006）中的 K121Q 变异，并证明它与西西里岛 121 名健康非肥胖、非糖尿病白种人的胰岛素抵抗密切相关（参见 125853）。与80个KK等位基因受试者相比，Q等位基因携带者在口服葡萄糖耐量试验和正常血糖钳夹试验中表现出更高的葡萄糖和胰岛素水平。Q 携带者患高胰岛素血症和胰岛素抵抗的风险较高。与 KK 受试者相比，KQ 受试者培养的皮肤成纤维细胞中胰岛素受体自身磷酸化降低。结果表明，含 Q 的基因型可以识别有胰岛素抵抗风险的个体，胰岛素抵抗是一种容易患 2 型糖尿病（125853）和冠状动脉疾病（见 608320）的疾病。

婴儿期全身动脉钙化1

鲁奇等人（2003）使用候选基因方法来研究特发性婴儿动脉钙化（IIAC）中异位钙化的基础，也称为婴儿期全身动脉钙化（GACI1; 208000）。他们在 11 个不相关的 GACI 家族中筛查了 ENPP1 基因的突变，并鉴定了其中 8 个家族的突变，无论是纯合状态还是复合杂合状态。这些突变分布在从外显子 3 到外显子 25 的编码区。在 3 个家庭中，父母双方在受影响个体中发现的突变中都有 1 个杂合子。在第四个近亲家庭中，受影响的个人和他的父亲，其疾病表型似乎由低磷酸盐性佝偻病所补偿，就导致氨基酸变化 arg774 至 gln（R774C; 208000.0003）的突变而言，它们是纯合的（R774C 变体已被重新分类为多态性。）作者鉴定了 2 个无义突变和 2 个移码突变，这些突变导致提前终止密码子，预计会干扰 ENPP1 功能，并可能通过无义介导的衰变（NMD）下调突变 mRNA。

Cheng 等人在一对患有婴儿期全身动脉钙化的台湾兄妹中发现了明显不同的临床过程（2005）鉴定了 ENPP1 基因中 2 个错义突变的复合杂合性（173335.0008 和 173335.0009）。

Ruf 等人在来自 5 个 GACI 家族的 8 名患者中（2005）在 ENPP1 基因中发现了一个 P305T 错义突变（173335.0016）。单倍型分析表明英国提取的 P305T 具有创始人效应。

鲁奇等人（2008）对 55 名 GACI 患者进行了遗传分析，并在 55 名患者中的 41 名（75%）中鉴定了 ENPP1 基因 40 种不同突变的纯合性或复合杂合性。最常检测到的突变是 P305T；鲁奇等人（2008）指出，当两个等位基因上存在 P305T 时，P305T 普遍致命，但指出没有发现其他明确的基因型/表型相关性。

Dlamini 等人在 2 名患有 GACI 的白人兄弟中，1 名在出生 12 小时后死于心肌梗塞，1 名在 5 岁时健康（2009）鉴定了 ENPP1 基因中无义突变和 2 bp 缺失的复合杂合性（分别为 173335.0014 和 173335.0015）。

Nitschke 等人在 2 名 GACI 患者中发现了弹力假黄瘤（PXE; 264800）的特征（2012）鉴定了 ENNP1 基因中的纯合和复合杂合突变（分别为 173335.0017-173335.0019）。尼奇克等人（2012）还对 Dlamini 等人之前研究的活着的兄弟进行了后续研究（2009）（见 173335.0014），他在 8 岁时出现了 PXE 特征的皮肤损伤，其诊断得到了组织学证实。

Staretz-Chacham 等人在 2 个近亲贝都因家庭所生的 3 名同胞和一名无关婴儿中，患有 GACI1（2019）鉴定了 ENPPI 基因中错义突变的纯合性（G186R; 173335.0023）。所有患者均出现血小板减少症以及心脏、肝脏和中枢神经系统受累，并且均在婴儿期死亡。这些突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。

常染色体隐性低磷性佝偻病2

Lorenz-Depiereux 等人在一组 60 名患有常染色体隐性低磷血症性佝偻病（ARHR2; 613312）的先证者队列中，他们的已知低磷血症基因突变呈阴性（2010）对候选基因 ENPP1 进行了测序，并鉴定了 4 个家族（173335.0010-173335.0012）中缺失、错义和移码突变的纯合性，而这些突变在 355 个对照中未发现。Rutsch 等人之前研究过 1 个家庭（2003）（家族 4），一对错义突变（G266V; 173335.0011）纯合的父子具有不同的表型：父亲患有低磷酸盐性佝偻病，而他的儿子患有严重的 GACI。洛伦茨-德皮埃等人（2010）在所有 6 名 ENPP1 突变患者中发现血浆 FGF23（605380）水平不适当升高，并得出结论，这是第四个基因（除了 PHEX（300550）、DMP1（600980）、

在 ARHR 对应到染色体 6q23 的贝都因家族中，Levy-Litan 等人（2010）对候选基因 ENPP1 进行了测序，并鉴定了错义突变（Y901S; 173335.0013）的纯合性，该突变与疾病分离，并且在来自同一地理区域的 236 名贝都因对照中未发现。转染的 COS-7 细胞的功能研究表明，Y901S 突变体的活性显着低于野生型。

科尔病

Eytan 等人在 3 个家庭的受影响成员中，主要出现四肢色素减退斑以及手掌和足底角化过度丘疹（COLED；615522）（2013）鉴定了 ENPP1 基因（173335.0020-173335.0022）中 3 个不同错义突变的杂合性。对临床数据的审查显示，每个家庭的一些患者都存在皮肤钙质沉着症或早发性钙化性肌腱病。接受测试的患者血清磷酸盐和空腹血糖水平正常。

关联待确认

Nakamura 等人的报告相互矛盾（1999），Koshizuka 等人（2002）和堀越等人（2006）对 ENPP1 基因突变与脊柱后纵韧带骨化的关联提出了质疑（OPLL; 602475）。

为了研究 NPPS 在脊柱后纵韧带骨化病因中的可能作用，Nakamura 等人（1999）检查了 OPLL 患者的遗传变异。通过涵盖所有外显子及其周围内含子以及约 1.5 kb 启动子区域的 PCR/SSCP 分析，总共筛选了 323 名 OPLL 患者。他们在 NPPS 基因中发现了 10 个核苷酸变异；其中 5 个改变导致氨基酸取代，其中 2 个是在后纵韧带骨化（OPLL）患者中特异发现的。随后，中村等人（1999）利用这些变异进行了关联研究，发现 OPLL 与 1 个等位基因存在显着关联：内含子 20 剪接受体位点上游 11 个核苷酸位置处的 T 缺失（IVS20-11delT；173335.0001）。OPLL 患者中具有这种缺失的个体比例显着高于对照组（p = 0.0029），表明具有这种变异的人可能更容易受到脊柱韧带异常骨化的影响。在对 711 名患有后纵韧带骨化（OPLL）的日本人和 896 名日本对照者进行的病例对照研究中，Horikoshi 等人（2006）发现 OPLL 与之前由 Koshizuka 等人报道的 ENPP1 基因中的 SNP 之间没有关联（2002）（2006）发现 OPLL 与之前由 Koshizuka 等人报道的 ENPP1 基因中的 SNP 之间没有关联（2002）（2006）发现 OPLL 与之前由 Koshizuka 等人报道的 ENPP1 基因中的 SNP 之间没有关联（2002）。

▼ 动物模型

Okawa 等人（1998）在脊柱后纵韧带骨化小鼠模型（OPLL; 602475）中发现了 Npps 基因的突变。鲁奇等人（2003）指出，生命早期的自发性关节周围和主动脉钙化以及核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶活性和无机焦磷酸盐水平的全身性降低被认为是特发性婴儿动脉钙化（208000）和纯合“踮脚走路”（ttw/ttw）小鼠表型的共同特征，这些小鼠在Enpp1中携带自发无义突变。

Thumbigere-Math 等人使用高分辨率显微 CT（2018）分析了 Enpp1 缺失小鼠的下颌磨牙，观察到与野生型小鼠相比，颈牙骨质厚度增加了 4 倍，体积增加了 5 倍，矿物质密度也增加了 5%，但不显着。与野生型小鼠相比，位于顶端的细胞牙骨质显示出近中根表面的体积和高度显着增加，但厚度或密度没有变化。作者指出，从组织学角度来看，Enpp1 缺失小鼠的磨牙与 GACI 患者的磨牙相似，包括颈部牙骨质显着扩张，并异常包含嵌入的有核牙骨质细胞样细胞和陷窝。

▼ 等位基因变体（23 个选定示例）：

.0001 2 型糖尿病、肥胖易感性
、包括
ENPP1、IVS20AS、1-BP DEL、T、-11
2 型糖尿病和肥胖的易感性

梅尔等人（2005）鉴定了这种多态性，即 IVS20 受体剪接位点 -11 位 T 的缺失，作为定义儿童或成人肥胖（601665）和 II 型糖尿病（125853）风险单倍型的 3 个多态性之一。参见 173335.0006。

可能与脊柱后纵韧带骨化有关

相互矛盾的报告对这种多态性与 OPLL（602475）易感性之间的关联提出了质疑。

在大川等人的演示之后。Nakamura 等人（1998）认为 ttw（踮起脚尖行走）是一种看似脊柱后纵韧带骨化的小鼠模型（OPLL; 602475），是由编码核苷酸焦磷酸酶（NPPS）的基因的无义突变引起的（1999）对 323 名 OPLL 患者进行了 NPPS 基因变异筛查。发现该表型与内含子 20 剪接受体位点上游第 11 个核苷酸位置处的 T 缺失之间存在显着关联；OPLL 患者中具有这种缺失的个体比例显着高于对照组（p = 0.0029）。

在对 711 名患有后纵韧带骨化（OPLL）的日本人和 896 名日本对照者进行的病例对照研究中，Horikoshi 等人（2006）发现 OPLL 与之前由 Koshizuka 等人报道的 ENPP1 基因中的 SNP 之间没有关联（2002）。

.0002 婴儿期一般性动脉钙化，1
ENPP1，GLU893TER
Rutsch 等人（2001）描述了一个患有特发性婴儿动脉钙化的个体（208000），其父母是近亲，其 ENPP1 表达水平降低，但 6q 上的 ENPP1 基因座似乎是杂合的。该突变是 2677G-T 颠换，导致 glu893 变为 ter（E893X）氨基酸变化。Rutsch 等人使用 6q 高密度微卫星标记面板（2003）在先证者中发现了一个重组事件，该事件掩盖了关键区域的纯合性。该患者是 3 名土耳其血统儿童中唯一受影响的同胞，6 岁时还活着，并显示关节周围钙化。

.0003 重新分类 - ENPP 多态性
ENPP1，ARG774CYS（rs2893397）
此变体，以前的标题为 ARTERIAL CALCIFICATION, GENERALIZED, OF INFANCY，基于 Rutsch 等人（2003），已根据 Lorenz-Depiereux 等人的表 3 中的脚注重新分类（2010）表明 R774C 变体已被证明是一种多态性（rs2893397），次要等位基因频率为 5%。

在一名患有特发性婴儿动脉钙化的男孩（208000）中，他是土耳其近亲父母的独生子，Rutsch 等人（2003）描述了 arg774-to-cys（R774C）突变的纯合性，这是 2,320CT 转变的结果。孩子出现关节周围钙化，3岁时仍存活。洛伦茨-德皮埃等人（2010）重新研究了这个家庭，其中孩子的父亲患有低磷酸盐性佝偻病，并在父亲和儿子的 ENPP1 基因（173335.0011）中鉴定出 G266V 取代的纯合性。

.0004 婴儿期广义动脉钙化，1
ENPP1，11-BP DEL，NT1072
在一名患有特发性婴儿动脉钙化的德国婴儿中（GACI1；208000），Rutsch 等人（2003）证明 ENPP1 基因（核苷酸 1072-1082）中有 11 bp 缺失，导致移码突变 Gln358fsTer359。该缺失以复合杂合状态存在，第二个等位基因包含 2 个错义变化，即 leu579 变为 phe（L579F；173335.0005），arg774 变为 cys（R774C；173335.0003）。先证者是 3 名非近亲父母的兄弟姐妹中唯一受影响的人。婴儿于 29 天时死亡，且未显示关节周围钙化。

.0005 婴儿期动脉钙化，1
ENPP1，LEU579PHE
用于讨论 ENPP1 基因中的 leu579-to-phe（L579F）突变，该突变是 Rutsch 等人在患有婴儿期广泛动脉钙化（GACI1; 208000）的土耳其男孩中以复合杂合状态发现的（2003），参见 173335.0004。

.0006 胰岛素抵抗、
2 型糖尿病的易感性、包括
肥胖的易感性、包括
ENPP1、LYS121GLN 的易感性
皮祖蒂等人（1999）描述了 PC1 基因外显子 4 的多态性（K121Q；rs1044498），并证明它与西西里岛 121 名健康非肥胖、非糖尿病白种人的胰岛素抵抗（见 125853）密切相关。与80个KK等位基因受试者相比，Q等位基因携带者在口服葡萄糖耐量试验和正常血糖钳夹试验中表现出更高的葡萄糖和胰岛素水平。Q 携带者患高胰岛素血症和胰岛素抵抗的风险较高。与 KK 受试者相比，KQ 受试者培养的皮肤成纤维细胞中胰岛素受体自身磷酸化降低。结果表明，含 Q 的基因型可以识别有发生胰岛素抵抗风险的个体，这种疾病易患 II 型糖尿病（125853）和冠状动脉疾病（参见 608320）。

弗里蒂塔等人（2001）研究了 PC1 基因是否孤立于体重状况调节胰岛素敏感性。尽管根据选择标准受试者为非糖尿病，但在非肥胖组和肥胖组中，与 K121K 个体相比，携带 Q 等位基因的受试者（K121Q 或 Q121Q 基因型）在口服葡萄糖耐量试验期间血浆胰岛素浓度较高（P 小于 0.05）。K121Q 多态性与 BMI、性别、年龄和腰围的胰岛素敏感性孤立相关（P 小于 0.05）。作者得出结论，Q121 PC1 变异和肥胖（601665）在导致胰岛素抵抗方面具有孤立和相加的作用。

阿巴特等人（2003）确定了亚洲印度人和白种人中 PC1 K121Q 和 IRS1 G972R（147545.0002）多态性的频率（作者将 IRS1 多态性称为 G972A。）亚裔印度群体包括移民到美国的受试者和在美国出生的受试者。亚洲印度人携带至少 1 个 PC1 121Q 变体拷贝的频率显着高于白人（P = 0.01），但 IRS1 972R 的频率相似（6% 和 7%）。口服葡萄糖耐量试验期间胰岛素曲线下面积显着较高（P 小于 0.0001），葡萄糖钳夹研究期间胰岛素敏感性较低（P = 0.001）。04）在具有 PC1 121Q 变体的亚洲印度人中与具有野生型 PC1 的亚洲印度人以及具有或不具有多态性的白种人进行比较。IRS1 972R 与胰岛素敏感性的任何变化无关。作者得出结论，PC1 K121Q 多态性与亚洲印度移民的原发性胰岛素抵抗相关。

滨口等人（2004）研究了多米尼加共和国人群中 PC1 Q121 的患病率（研究了 755 名受试者）以及该变异是否与胰岛素抵抗、肥胖或 II 型糖尿病相关。与其他人群相比，PC1 Q121 的患病率较高。检测到的基因型比例为：KK，21.6%；肯航，48.3%；和QQ，30.1%。相比之下，其他人群的这一比例约为 74%、24% 和 2%。在非肥胖非糖尿病受试者中，KQ（P = 0.027）和 QQ（P = 0.031）受试者在口服葡萄糖耐量测试期间的胰岛素反应高于 KK 受试者，而血浆葡萄糖谱相当。Q 等位基因在肥胖 II 型糖尿病患者中比对照组更常见（P = 0.026；比值比 = 1.56）。多元回归分析，调整年龄、性别后，和体重指数（BMI），显示 QQ 基因型与 II 型糖尿病相关（P = 0.043；比值比 = 2.74），但与肥胖无关（P = 0.068）。作者得出的结论是，PC1 Q121 等位基因在多米尼加共和国异常普遍，会导致胰岛素抵抗和 II 型糖尿病。

库巴泽克等人（2004）研究了 K121Q 多态性对胰岛素敏感性以及糖尿病和高血压的发生的影响是否取决于出生时的体型。在一项针对 1924 年至 1933 年间出生于赫尔辛基的 489 名受试者的研究中，他们发现携带 121Q 等位基因、出生时身材较小的受试者的空腹胰岛素水平和胰岛素抵抗最高（交互作用 P = 0.04 和 0.05）。此外，在出生身长高达 49 厘米的人群中，K121Q 多态性与 2 型糖尿病的发病率升高相关。库巴泽克等人（2004）得出结论，K121Q 多态性对胰岛素水平和胰岛素敏感性的影响，通过胰岛素抵抗的稳态模型评估来测量，

梅尔等人（2005）分析了 6,147 名受试者的 ENPP1 基因，发现由多态性 K121Q、IVS20delT-11（173335.0001）和 A-G+1044TGA（173335.0007）定义的 3 等位基因风险单倍型与儿童肥胖之间存在关联（比值比 = 1.69，P = 0.0006），成人病态或中度肥胖（分别为比值比 = 1.50，P = 0.006 或比值比 = 1.37，P = 0.02）和 II 型糖尿病（比值比 = 1.56，P = 0.00002）。基因型 IBD 共享测试表明，这种与肥胖相关的 ENPP1 风险单倍型（他们将其称为 QdelTG）有助于 Meyre 等人报道的儿童肥胖症中的染色体 6q 连锁（2004）。该单倍型使肥胖儿童及其父母患 II 型糖尿病的葡萄糖不耐受风险更高，并与儿童可溶性 ENPP1 蛋白血清水平升高相关。长 ENPP1 mRNA 亚型（包括与肥胖相关的 A-G+1044TGA SNP）的表达对胰岛 β 细胞、脂肪细胞和肝脏具有特异性。梅尔等人（2004）得出结论，ENPP1 的几种变体在介导胰岛素抵抗以及肥胖和 II 型糖尿病的发展中起主要作用，这表明潜在的分子机制对于这两种疾病是共同的。

博彻等人（2006）对 K121Q、IVS20delT-11 和 A/G+1044TGA ENPP1 基因变异进行了基因分型，以对 712 名学童以及来自莱比锡的 205 名肥胖儿童和来自德国 Datteln 的 195 名肥胖儿童的孤立队列进行关联分析。他们发现，与瘦对照组相比，携带 121Q 变异（调整后优势比，1.82；95% 置信区间，1.30-2.56；P = 0.0005）或 Q-delT-G 单倍型（1.75（1.17-2.62），P = 0.006）的莱比锡儿童肥胖风险显着增加。博彻等人（2006）得出的结论是，他们的研究表明 K121Q 多态性或衍生的 ENPP1 单倍型在儿童肥胖易感性增加以及葡萄糖和胰岛素代谢早期损伤中具有潜在作用。

在一项针对 911 名无亲属关系的日本 II 型糖尿病患者和 876 名日本对照者的病例对照研究中，Keshavarz 等人（2006）发现两组之间 K121Q 变体的基因型分布或等位基因频率没有显着差异。克沙瓦尔兹等人（2006）得出的结论是，K121Q 对日本人群的 II 型糖尿病易感性几乎没有影响。

.0007 肥胖，对 ENPP1 的易感性
，A-G1044TGA
Meyre 等人（2004）指出 ENPP1 基因的 A-G1044TGA 3-prime SNP 与肥胖相关（601665）。A-G1044TGA SNP 包含在 3 种高度胰岛素反应性人体组织（胰岛 β 细胞、脂肪细胞和肝脏）中特异性表达的同种型中。给予在肝细胞中表达该亚型的腺病毒表达构建体的小鼠表现出胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受（Dong等人，2005）。

.0008 婴儿期全身动脉钙化，1
ENPP1，GLY342VAL
在 2 名患有婴儿期全身动脉钙化的台湾同胞中（GACI1；208000），Cheng 等人（2005）鉴定了 ENPP1 基因中 1025G-T 和 1112A-T 颠换的复合杂合性，分别导致 gly342-to-val（G342V）和 tyr371-to-phe（Y371F; 173335.0009）取代。尽管基因型相同，兄弟姐妹的临床病程却明显不同：男婴在 6 周龄时死于严重心力衰竭和高血压，而女婴在 18 个月大时检查并无并发症。

.0009 婴儿期广泛动脉钙化，1
ENPP1，TYR371PHE
讨论 ENPP1 基因中的 1112A-T 颠换，导致 tyr371 至 phe（Y371F）取代，这种情况在 2 名患有婴儿期广泛动脉钙化的台湾同胞中以复合杂合状态发现（GACI1； 208000），作者：Cheng 等人（2005），参见 173335.0008。

.0010 低磷酸盐性佝偻病，常染色体隐性遗传，2
ENPP1，EX24-25DEL
2 名土耳其兄弟患有常染色体隐性低磷酸盐性佝偻病-2（ARHR2；613312），Lorenz-Depiereux 等人（2010）鉴定了 ENPP1 基因最后 2 个外显子（24 和 25）缺失的纯合性，预计会截断核酸酶样结构域的 C 端部分。断点位于内含子 23 和 3-prime UTR 的单拷贝序列内。

.0011 低磷酸盐性佝偻病，常染色体隐性遗传，2
动脉钙化，广义，婴儿期，1，包括
ENPP1、GLY266VAL
Lorenz-Depiereux 等人在 2 个不相关的土耳其家族中患有常染色体隐性遗传性低磷血症性佝偻病 2（ARHR2; 613312）（2010）鉴定了 ENPP1 基因外显子 8 中 797G-T 颠换的纯合性，导致催化结构域内高度保守的残基处发生 gly266 至 val（G266V）取代。在 184 名欧洲人、83 名土耳其人或 92 名以色列-阿拉伯人对照中未发现这种突变。Rutsch 等人之前研究过其中一个家庭（2003）（family 4），一对 G266V 纯合子的父亲和儿子具有不同的表型：父亲患有低磷血症佝偻病，而儿子患有严重的婴儿期全身动脉钙化（GACI1; 208000）和低磷血症。父亲28岁时患上主动脉根部夹层动脉瘤，接受大血管超声检查，显示颈动脉和肾动脉正常，胸主动脉和腹主动脉正常。鲁奇等人（2003）之前曾在父子中鉴定出 ENPP1 基因（173335.0003）中 R774C 突变的纯合性。

.0012 低磷酸盐性佝偻病，常染色体隐性遗传，2
ENPP1，1-BP INS，2248A
在一名患有常染色体隐性低磷酸盐性佝偻病-2（ARHR2；613312）的以色列阿拉伯男性患者中，Lorenz-Depiereux 等人（2010）鉴定了 ENPP1 基因外显子 22 中 1 bp 插入（2248insA）的纯合性，导致移码和 5 个密码子后过早终止，破坏了大部分核酸酶样结构域。在 184 名欧洲人、83 名土耳其人或 92 名以色列-阿拉伯人对照中未发现这种突变。

.0013 低磷酸盐性佝偻病，常染色体隐性遗传，2
ENPP1，TYR901SER
来自贝都因血亲家庭的 2 名兄弟及其表弟患有常染色体隐性低磷酸盐性佝偻病-2（ARHR2；613312），Levy-Litan 等人（2010）鉴定了 ENPP1 基因中 2722A-C 颠换的纯合性，导致在严格保守的残基处发生 tyr901-to-ser（Y901S）取代。父母的突变是杂合的，而来自同一地理区域的 236 名贝都因对照中没有发现这种突变。转染 COS-7 细胞的功能研究表明，Y901S 突变体的活性显着低于野生型，尽管免疫荧光显示类似的细胞膜定位。

.0014 婴儿期全身动脉钙化，1
ENPP1，TYR261TER
在 2 名患有婴儿期全身动脉钙化的白人兄弟（GACI1；208000）中，1 名在出生后 12 小时内死于心肌梗塞，1 名在 5 岁时健康，Dlamini 等人（2009）鉴定了 ENPP1 基因外显子 7 中 783C-G 颠换的复合杂合性，导致 tyr261-to-ter（Y261X）取代，以及外显子 8 中 2-bp 缺失（878delAA; 173335.0015），导致移码和过早终止。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。第三名女性同胞死产，并在产前超声检查中显示出心肌和主动脉根部的回声，提示钙化。死产同胞的遗传分析被拒绝。

尼奇克等人（2012）对 Dlamini 等人之前研究的活着的兄弟进行了后续研究（2009），他在8岁时在脐周围和颈部出现假黄瘤性皮肤病变，组织学证明是典型的弹力假黄瘤病变（PXE; 264800）。

.0015 婴儿期广泛动脉钙化，1
ENPP1，2-BP DEL，878AA
用于讨论 ENPP1 基因外显子 8 中的 2-bp 缺失（878delAA），导致移码和过早终止，在 2 个患有婴儿期广泛动脉钙化的白人兄弟中以复合杂合状态发现（GACI1；2080 00）德拉米尼等人（2009），参见 173335.0014。

.0016 婴儿期广泛动脉钙化，1
ENPP1，PRO305THR
来自 5 个婴儿期广泛动脉钙化家族的 8 名患者（GACI1；208000），包括 2 名先前报告的患者（患者 1，Van de Woestijne 等人，1988 年；患者 3a，Ciana 等人，1997 年），Ru f 等人（2005）鉴定了 ENPP1 基因中 913C-A 颠换的纯合性或复合杂合性，导致 pro305 至 thr（P305T）取代。单倍型分析表明英国提取的 P305T 具有创始人效应。

鲁奇等人（2008）在 12 名 GACI 患者中鉴定出 ENPP1 基因 P305T 突变的纯合性或复合杂合性，其中 3 名患者之前已被 Ruf 等人研究过（2005）。所有 5 名 P305T 纯合子患者均在婴儿期死亡。

.0017 婴儿期广义动脉钙化，1
ENPP1，ASP538HIS
Nitschke 等人在一名患有婴儿期广泛动脉钙化 1（GACI1; 208000）的 12 岁男孩中，他的父母是法国近亲（2012）鉴定了 ENPP1 基因外显子 16 中 1612G-C 颠换的纯合性，导致催化结构域中的保守残基处由 asp538 替换为 his（D538H）。口服双磷酸盐治疗使异位钙化在 4 岁时消失。9岁时，患者颈部和脐周出现淡黄色丘疹和大血管瘤性萎缩斑；组织学与弹力假黄瘤病变一致（PXE；264800）。他还患有低磷血症性佝偻病、耳软骨异常钙化、C3 和 C5 颈椎融合以及左肾微钙化。12岁时，他患有耳硬化症并伴有镫骨前庭强直，导致听力丧失。患者的母亲也出现了 PXE 特征性的黄色丘疹，他 9 岁的妹妹左侧胁腹出现血管瘤性线状病变。

.0018 婴儿期广义动脉钙化，1
ENPP1，IVS7DS，GA，+1
Nitschke 等人对一名患有婴儿期广泛动脉钙化的 5 岁女孩（208000）进行了研究，该女孩的父母为非近亲法国人（2012）鉴定了母本染色体上 ENPP1 基因内含子 7 中 795+1G-A 转变的复合杂合性，预计会导致供体剪接位点丢失和异常剪接，以及父本染色体上 ENPP1 基因外显子 18 中的 1756G-A 转变，导致 gly586 到 arg（G586R; 173335.0019））催化结构域中保守残基的取代。该患者身材矮小、低磷血症性佝偻病、心血管、胰腺、肝脏和肾脏钙化，以及背部弥漫性血管瘤病变和视网膜布鲁赫膜上的血管样条纹，这是弹力假黄瘤的典型特征（PXE; 264800）。她没有任何假性黄瘤性皮肤病变。4岁时，她还患上了传导性耳聋，需要佩戴助听器。

.0019 婴儿期广泛动脉钙化，1
ENPP1，GLY586ARG
用于讨论 ENPP1 基因外显子 18 中的 1756G-A 转变，导致 gly586 到 arg（G586R）取代，在患有婴儿期广泛动脉钙化的女孩中以复合杂合状态发现（GACI1；20800 0） Nitschke 等人（2012），参见 173335.0018。

.0020 科尔病
ENPP1，CYS177TYR
Eytan 等人在一个第三代法国家庭的受影响成员中，其色素减退斑主要分布在四肢上，以及手掌和脚底角化过度丘疹（COLED; 615522）（2013）鉴定了 ENPP1 基因外显子 4 中 c.530G-A 转变的杂合性，导致 SMB2 结构域中高度保守的残基处发生 cys177 至 tyr（C177Y）取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP、人类基因突变数据库、UCSC 基因组浏览器、1000 Genomes、Ensembl 或 NHLBI 外显子组变异服务器中未发现。除了皮肤表现外，2 名受影响的家庭成员还表现出早发性钙化性肌腱病。在该家族中接受测试的 3 名受影响个体中发现血清磷酸盐和空腹血糖水平正常。

.0021 COLE 疾病
ENPP1，CYS164SER
一名男孩患有先天性四肢点滴状色素沉着不足、脚底角化过度丘疹和皮肤钙质沉着症（COLED；615522），最初由 Moore 等人报道（2009），Eytan 等人（2013）鉴定了 ENPP1 基因外显子 4 中 491G-C 颠换的杂合性，导致 SMB2 结构域中高度保守的残基处发生 cys164 到 Ser（C164S）的取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP、人类基因突变数据库、UCSC 基因组浏览器、1000 Genomes、Ensembl 或 NHLBI 外显子组变异服务器中未发现。患者的血清磷酸盐和空腹血糖水平正常。

.0022 COLE 疾病
ENPP1，CYS149SER
在一个 4 代法国家庭的受影响成员中，色素减退斑疹主要分布在四肢以及手掌和脚底角化过度丘疹（COLED；615522），Eytan 等人（2013）鉴定了 ENPP1 基因外显子 4 中 c.446G-C 颠换的杂合性，导致 SMB2 结构域中高度保守的残基处发生 cys149 到 Ser（C149S）的取代。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP、人类基因突变数据库、UCSC 基因组浏览器、1000 Genomes、Ensembl 或 NHLBI 外显子组变异服务器中未发现。一名受影响的家庭成员表现出皮肤钙质沉着症。该家族中 1 名接受检测的受影响个体的血清磷酸盐和空腹血糖水平正常。

.0023 婴儿期全身动脉钙化，1
ENPP1，GLY186ARG
Staretz-Chacham 等人在 2 个近亲贝都因家庭所生的 3 名同胞和一名无关婴儿中发现特发性婴儿动脉钙化（GACI1; 208000）（2019）鉴定了 ENPP1 基因外显子 4 最后一个核苷酸处的 c.556G-C 颠换纯合性，导致高度保守的生长调节素 B2 结构域中的 gly186 到 arg（G186R）取代。预计该突变会导致外显子 4 末端的供体剪接位点缺失，从而导致外显子 4 更长，在过早终止密码子之前有 48 个额外的氨基酸。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，在两个家庭的父母中均以杂合状态存在。gnomAD 数据库或 2,056 个以色列外显子组的内部队列中均未报告该变异。