信号蛋白 7A； SEMA7A

• 信号素 L；SEMAL
• 信号素 K1；SEMAK1
• CDW108

HGNC 批准的基因符号：SEMA7A

细胞遗传学位置：15q24.1 基因组坐标（GRCh38）：15:74,409,288-74,433,957（来自 NCBI）

▼ 描述

SEMA7A 是一种 80 kD 膜结合信号蛋白，通过糖基磷脂酰肌醇（GPI） 连接与细胞表面结合。它优先在活化的淋巴细胞和红细胞上表达。SEMA7A 携带 John Milton Hagen（JMH） 血型抗原（参见 614745）（Yamada 等人总结，1999）。

▼ 克隆与表达

Lange 等人使用根据阿尔塞拉芬疱疹病毒 1（AHV） sema 设计的引物进行 PCR，然后使用 5-prime 和 3-prime RACE（1998） 从胎盘 cDNA 文库中克隆了全长 SEMA7A，并将其命名为 SEMAL。推导的 666 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 75 kD，信号肽裂解后未糖基化的蛋白质的计算分子量约为 70 kD。SEMA7A 包含一个 44 个氨基酸的 N 端信号序列、一个约 500 个氨基酸的信号蛋白结构域、一个免疫球蛋白样基序和一个缺乏明显胞内尾部的 C 端疏水结构域。信号蛋白结构域有几个保守的半胱氨酸残基和一个 RGD 基序。SEMA7A 还包含 5 个 N-糖基化位点和几个肉豆蔻酰化位点。Northern 印迹分析检测到 3。2-kb 转录物主要在脾脏、胸腺、睾丸和卵巢中表达。在前列腺、小肠、结肠和外周血白细胞中检测到很少或没有表达。RNA点印迹分析检测到胎盘、脾脏和性腺组织中的表达，但在神经元或肌肉组织中没有检测到表达。

Xu 等人通过使用 AHV sema 作为探针搜索 EST 数据库（1998） 鉴定了 SEMA7A，他们将其命名为 SEMAK1。SEMA7A 与 AHV sema 具有约 50% 的氨基酸同一性，与其他信号蛋白具有不到 30% 的同一性。对成年小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 4.4 kb Sema7a 转录本在脑、脊髓、肺和睾丸中高水平表达。原位杂交检测到胚胎发育过程中脊髓、小脑和皮质中 Sema7a 的微弱但动态的表达。在成年小鼠中，Sema7a 在多个大脑结构和细胞层中表达。

Yamada等人通过使用基于SEMA7A N端氨基酸序列的引物进行PCR，然后筛选白血病T细胞系cDNA文库和胎盘cDNA文库（1999）克隆了SEMA7A，他们将其称为CDW108。Northern 印迹分析检测到 3.5 kb 转录物在胎盘、睾丸和脾脏中表达水平最高，而在大脑和胸腺中表达水平较低。山田等人（1999） 通过转染的食管癌细胞系的 SDS-PAGE 检测到 SEMA7A 的 5 种差异糖基化形式。最大的蛋白质的表观分子量约为 80 kD。用肽-N-糖苷酶处理显示出表观分子量约为 65 kD 的去糖基化蛋白质。

Sato 和 Takahashi（1998） 克隆了小鼠 Sema7a。他们指出，推导的 664 个氨基酸蛋白的免疫球蛋白样结构域属于 C2 类型。人类和小鼠 SEMA7A 具有 89.5% 的同一性。对大鼠组织的 Northern 印迹分析检测到神经系统中的表达最高，并且小脑和脑干中的表达在发育过程中增加。在胸腺和脾脏中检测到中等表达。

▼ 基因结构

Lange 等人（1998） 确定SEMA7A 基因至少包含13 个外显子，跨度约为9 kb。

塞尔萨姆等人（2007）指出SEMA7A基因包含14个外显子。

▼ 测绘

：FISH、Lange 等人（1998） 将 SEMA7A 基因定位到染色体 15q22.2-q23。Yamada 等人使用辐射混合分析（1999） 将 SEMA7A 基因定位到染色体 15q23-q24。

Gross（2017） 根据 SEMA7A 序列（GenBank AF071542） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SEMA7A 基因对应到染色体 15q24.1。

兰格等人（1998） 将小鼠 Sema7a 基因定位到染色体 9A3.3-B。

▼ 基因功能

Xu 等（1998） 证明SEMA7A 是一种GPI 锚定膜蛋白。SEMA7A 在转染的 COS-7 细胞的细胞表面表达，用磷脂酶 C（参见 600220）处理后，该蛋白质从细胞表面释放。SEMA7A 的可溶性突变体与巨噬细胞和肥大细胞系结合，但不与表达神经毡蛋白-1（602069） 或神经毡蛋白-2（602070）（几种分泌信号蛋白的受体）的 COS-7 细胞结合。徐等人（1998） 得出结论，这些巨噬细胞和肥大细胞系含有 SEMA7A 的特异性受体。

帕斯特坎普等人（2003） 表明，信号蛋白 7A（以其免疫调节作用而闻名的引导蛋白信号蛋白家族的膜锚定成员）也可以介导神经元功能。帕斯特坎普等人（2003） 表明，与许多其他充当排斥性引导信号的信号蛋白不同，SEMA7A 增强中央和外周轴突生长，并且是胚胎发育过程中适当轴突束形成所必需的。出乎意料的是，SEMA7A 轴突生长的增强需要整合素受体和 MAPK 信号通路的激活。帕斯特坎普等人（2003） 得出的结论是，他们的发现定义了信号蛋白迄今为止未知的生物学功能，确定了整合素和整合素依赖性细胞内信号在介导信号蛋白反应中的意想不到的作用，并为理解和干扰 SEMA7A 在免疫和神经系统中的功能提供了一个框架。帕斯特坎普等人（2003） 表明SEMA7A 介导的轴突生长不依赖于丛蛋白C1（604259）。

铃木等人（2007） 证明，SEMA7A 在活化的 T 细胞上表达，通过作为免疫突触的组成部分的 α-1-β-1 整合素（192968, 135630）（也称为极晚期抗原 1）刺激单核细胞和巨噬细胞中细胞因子的产生，并且对于炎症免疫反应的效应器阶段至关重要。Sema7A缺失小鼠在细胞介导的免疫反应方面存在缺陷，例如接触性超敏反应和实验性自身免疫性脑脊髓炎。虽然抗原特异性和产生细胞因子的效应 T 细胞可以在 Sema7a 缺失小鼠中发育并迁移到抗原攻击部位，但 Sema7a 缺失 T 细胞即使直接注射到抗原攻击部位也无法诱导接触超敏反应。因此，铃木等人。

上坂等人（2014） 确定了信号蛋白（一种多功能细胞识别分子家族）作为逆行信号，用于消除发育中的小鼠小脑中浦肯野细胞突触的多余攀爬纤维。浦肯野细胞中的 Sema3a（603961）（一种分泌的信号蛋白）或其攀爬纤维中的受体的敲低可在出生后第 8 天（P8） 至 P18 期间加速突触消除。相反，P15 后，浦肯野细胞中的 Sema7a（一种膜锚定信号蛋白）或攀爬纤维中的 2 个受体之一的敲低会损害突触消除。Sema7a 的作用涉及代谢型谷氨酸受体 1（GRM1；604473） 的信号传导，这是消除攀爬纤维突触的经典途径。上坂等人（2014） 得出的结论是，他们的发现定义了信号蛋白如何逆行调节突触消除的多个过程。

李等人（2017） 表明苦味和甜味受体细胞分别通过不同的引导分子 SEMA3A 和 SEMA7A 向苦味和甜味目标神经元提供指导信号。李等人（2017） 证明，SEMA3A 或 SEMA7A 在不同类别的味觉受体细胞中的靶向表达会产生带有错误连接的甜味或苦味细胞的外周味觉系统。他们对小鼠进行了改造，使其具有对甜味促味剂做出反应的苦味神经元、对苦味做出反应的甜味神经元或对酸味刺激做出反应的甜味神经元。李等人（2017） 得出的结论是，他们的结果揭示了味觉系统外围布线的基本逻辑，并说明了标记线感觉电路如何在受体细胞快速随机更新的情况下保持信号完整性。

▼ 分子遗传学

与骨矿物质密度的关系

科等人（2006） 对 560 名绝经后韩国女性的 SEMA7A 基因的 5 个多态性进行了基因分型，并测量了腰椎和股骨近端的骨矿物质密度（BMD；参见 601884）。在隐性模型中，SEMA7A 多态性 15775C-G（rs2072649） 和 22331A-G（rs741761） 与股骨颈和腰椎的低 BMD 相关（分别为 p = 0.02 和 0.04）。基于 5 个 SNP 的单倍型，即所谓的 ht4，与椎骨骨折的风险相关（在显性模型和共显性模型中，OR = 1.87 和 1.93，p = 0.03 和 0.02）。科等人（2006） 表明 SEMA7A 的变异可能在 BMD 降低和椎骨骨折风险中发挥作用。

约翰·米尔顿·哈根（John Milton Hagen） 血型系统：JMH 变异表型

Seltsam 等人在来自 5 个不同国家的 5 个具有 JMH 变异表型（见 614745）的无关个体中（2007） 在 SEMA7A 基因中发现了 4 个错义突变（607961.0001-607961.0004）。在来自德国北部的 100 名随机选择的个体的基因组 DNA 中未检测到这些突变。所有 4 个错义突变均发生在 SEMA7A 的信号蛋白结构域中。

▼ 动物模型

Czopik 等人（2006） 发现来自免疫 Sema7a -/- 小鼠的 T 细胞对抗原的增殖反应增强，这并不是由于巨噬细胞或树突状细胞上的 Sema7a 缺陷所致。Sema7a -/- 小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE） 发作时容易死亡，并且与野生型同窝小鼠相比，其临床 EAE 评分更高。Sema7a -/- 小鼠的迟发型超敏反应也得到增强。佐皮克等人（2006） 得出结论，SEMA7A 发挥着重要的 T 细胞内在抑制作用，并且对于限制 T 细胞介导的自身免疫至关重要。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 JOHN MILTON HAGEN 血型系统，JMH 变异表型
SEMA7A，A​​RG207GLN
在来自德国和加拿大的 2 个具有 JMH 阴性表型（参见 614745）的无关个体中，Seltsam 等人（2007） 鉴定了 SEMA7A 基因的外显子 6 中的 620G-A 转变，导致该蛋白的信号蛋白结构域中的 arg207 到 gln（R207Q） 取代。

.0002 JOHN MILTON HAGEN 血型系统，JMH 变异表型
SEMA7A，A​​RG207TRP
在具有 JMH 阴性表型的日本个体中（参见 614745），Seltsam 等人（2007） 鉴定了 SEMA7A 基因的外显子 6 中的 619C-T 转换，导致该蛋白的信号蛋白结构域中的 arg207-to-trp（R207W） 取代。

.0003 JOHN MILTON HAGEN 血型系统，JMH 变异表型
SEMA7A，A​​RG460HIS
在来自美国的 JMH 阴性表型（参见 614745）个体中，Seltsam 等人（2007） 鉴定了 SEMA7A 基因的外显子 11 中的 1379G-A 转变，导致该蛋白的信号蛋白结构域中的 arg460 到 his（R460H） 取代。

.0004 JOHN MILTON HAGEN 血型系统，JMH 变异表型
SEMA7A，A​​RG461CYS
在具有 JMH 阴性表型的波兰个体中（参见 614745），Seltsam 等人（2007） 在 SEMA7A 基因的外显子 11 中发现了 1381C-T 转换，导致该蛋白的信号蛋白结构域中的 arg461 到 cys（R461C） 取代。

.0005 JOHN MILTON HAGEN 血型系统，JMH 变异表型
SEMA7A，A​​RG347LEU
在来自加拿大魁北克市西北部保留地的 4 名具有 JMH 阴性表型（见 614745）的年轻美国原住民妇女中，Richard 等人（2011） 在 SEMA7A 基因的外显子 9 中发现了 1040G-T 颠换，导致信号蛋白结构域中的 arg347 变为 leu（R347L）。至少 2 名女性是 JHM 阳性，并且她们的同种抗体与大多数测试的 JHM 阴性红细胞相容；另外两名女性没有接受测试。野生型和 R347L 变体 SEMA7A 蛋白的可溶形式在体外产生，并证明与野生型重组 SEMA7A 发生特异性同种抗体反应，但与 R347L 变体形式不发生反应。