肽基脯氨酸CIS / TRANS异构酶 1

肽基-脯氨酰顺/反异构酶（PPIase；EC 5.2.1.8 ），例如PIN1，催化肽基-脯氨酰的肽键顺/反异构化。PIN1是唯一与磷酸化的ser / thr-pro基序特异性结合以催化调节其底物的磷酸化后构象的PPIase。PIN1催化的构象调控对参与调控细胞生长，遗传毒性和其他应激反应，免疫反应，生殖细胞发育，神经元分化和存活的关键蛋白质具有深远的影响（Lu和Zhou，2007年综述）。

细胞遗传学位置：19p13.2
基因座标（GRCh38）：19：9,835,317-9,849,688

▼ 克隆和表达
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Maleszka等（1996）对果蝇飞行（fli）基因附近的DNA区域进行了测序，该基因与人FLII（600362）同源。他们在果蝇基因组的这一区域内鉴定了4个转录单位，包括dod基因。通过数据库分析，Maleszka等（1996年）确定了人类DOD或PIN1，它编码一种预测的163个氨基酸的蛋白质。果蝇和人DOD都包含一个用于蛋白质相互作用的WW结构域和一个肽基脯氨酰顺反异构酶（PPIase; EC 5.2.1.8）结构域，它们与酿酒酵母的Ess1细胞分裂基因有关。Lu等（1996）也描述了人PIN1。

▼ 基因功能
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Maleszka等（1996）发现果蝇dod基因产物在啤酒酵母中的表达挽救了Ess1突变的致死表型。

Lu等（1996年）表明，从HeLa细胞中删除PIN1会导致有丝分裂阻滞，而过度表达PIN1的HeLa细胞则阻滞在G2期。

在青蛙中，Pin1参与细胞周期进程的调节，是DNA复制检查点所必需的。通过荧光显微镜，Winkler等（2000年）观察到，在存在DNA复制抑制剂的情况下，耗尽了Pin1的非洲爪蟾卵中的核提取物不适当地从G2过渡到M期。免疫印迹分析表明，不适当的过渡过程伴随着CDC25的过度磷酸化（参见CDC25A，116947），CDC2（116940）/ cyclin B（123836）和有丝分裂磷蛋白的活化。添加重组野生型而非突变的Pin1可逆转复制检查点功能中的缺陷。

Liou等（2002）证明了在小鼠中Pin1功能的丧失导致类似于细胞周期蛋白D1（168461）-无效表型的表型。他们的发现证实，Pin1在转录水平和翻译后稳定过程中均能积极调节cyclin D1的功能。这些结果为Pin1在维持细胞增殖和调节cyclin D1功能中的重要作用提供了遗传学证据。

Zacchi等（2002）证明，在DNA损伤时，p53（191170）与PIN1相互作用，PIN1调节许多参与细胞周期控制和细胞凋亡的蛋白质的功能。相互作用严格取决于p53磷酸化，并需要ser33，thr81和ser315。结合后，PIN1在p53中产生构象变化，从而增强其反式激活活性。由于无法有效地从MDM2解离，p53的稳定性在经过UV处理的Pin1-/-细胞中受损（164785）。结果，在Pin1-/-细胞中检测到减少的p53依赖性反应，这与一些p53调节的基因的转录激活减少有关。Zacchi等（2002年）结论认为，在应激诱导的磷酸化之后，p53需要与PIN1形成复合物并经历构象变化才能发挥其生物学作用。

郑等（2002）证明DNA损伤具体地诱导在ser / thr-pro基序的p53磷酸化，促进其与PIN1的相互作用。此外，PIN1与p53的相互作用取决于DNA损伤诱导的磷酸化。因此，PIN1刺激了p53的DNA结合活性和反式激活功能。PIN1介导的p53激活需要WW域，磷酸化的ser / thr-pro基序相互作用模块和PIN1的异构酶活性。此外，郑等（2002年）表明PIN1缺陷细胞在p53激活和p53蛋白的及时积累方面存在缺陷，并且对DNA损伤的检查点控制能力受损。郑等（2002年）结论是，他们的数据表明了p53调节和细胞对遗传毒性胁迫的反应机制。

沉等（2005）用单独的透明质酸或不同浓度的环孢菌素A（CsA）抑制PPIA（123840），FK506抑制FKBP1A（186945）或juglone来处理纯化的嗜酸性粒细胞，后者特别且不可逆地抑制PIN1，并评估了CSF2（138960）分泌和嗜酸性粒细胞存活。只有CsA和juglone引起嗜酸性粒细胞凋亡，这是由CASP3（600636）裂解介导的。Juglone介导的PIN1抑制通过阻止CSF2释放来加速嗜酸性粒细胞凋亡，而CsA通过CSF2孤立机制诱导凋亡。免疫沉淀分析表明PIN1与AUF1（HNRNPD; 601324），就像PIN1一样，在蛋白酶体中迅速降解。用透明质酸孵育嗜酸性粒细胞可增加PIN1活性。过敏原激发后检查供体的支气管肺泡灌洗液显示PIN1激活。沉等（2005）提出磷酸化的AUF1 p40和p45与磷酸化的PIN1以及未磷酸化的AUF1 p42和p37物理结合，在静息嗜酸性粒细胞中与CSF2 mRNA形成核糖核蛋白复合物。他们得出结论，PIN1是细胞因子mRNA转换的关键调节剂，它控制哮喘患者肺中活化的嗜酸性粒细胞的存活。

肺嗜酸性粒细胞是TGF-β-1（TGFB1; 190180）的主要来源，它可驱动成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积。沉等（2008年）发现PIN1调节人和啮齿动物嗜酸性粒细胞在体内外均激活的TGF-β-1mRNA的衰减，积累和翻译。PIN1控制ARE结合蛋白子集（例如HNRNPD; 601324）与TGF-β-1mRNA和mRNA衰变机制的关联。PIN1与PKC-α（PRKCA; 176960）和蛋白磷酸酶2A（见PPP2CA; 176915）相关并受其调节）。对Pin1的体内抑制作用选择性地并显着降低了变应原致敏和挑战大鼠的支气管肺泡灌洗液，气道和全肺中的嗜酸性粒细胞炎症，TGF-β-1mRNA和胶原蛋白（见120150）mRNA和蛋白。同样，在慢性变应原激发后，在Pin1基因敲除小鼠中也观察到气道胶原沉积减少。

生长因子衔接子SHC的66 kD亚型p66（SHC）（600560）通过充当线粒体内的活性氧产生剂，将氧化损伤转化为细胞死亡。Pinton等（2007）证明了蛋白激酶C-β（见176970），在细胞中被氧化条件激活，在被脯氨酰异构酶PIN1识别后，诱导p66（SHC）磷酸化并触发线粒体积累。一旦输入，p66（SHC）就会引起线粒体钙离子反应和3维结构的改变，从而导致细胞凋亡。Pinton等（2007年）得出的结论是，他们的数据确定了激活凋亡诱导剂的信号通路，从而缩短了寿命。

Notch蛋白（请参阅NOTCH1；190198）是配体激活的膜受体。配体结合诱导受体的裂解，导致其胞内结构域的释放，该结构域在细胞核中起转录激活剂的作用。Rustighi等（2009年）显示PIN1通过其脯氨酰异构酶活性增强了人类癌细胞系中的NOTCH1信号传导。PIN1直接与磷酸化的NOTCH1相互作用，并通过γ-分泌酶增强NOTCH1的切割（参见104311）。因此，PIN1在体外和体内均有助于NOTCH1转化性质。NOTCH1进而上调PIN1，因此建立了一个正反馈环路，放大了NOTCH1信号。

通过HeLa细胞裂解物的共免疫沉淀分析，Lee等人（2009年）发现PIN1 在有丝分裂期间与端粒长度的关键调节因子TRF1（TERF1; 600951）相互作用，而在相间不相互作用。突变分析表明，PIN1的WW域与TRF1中的磷酸化基序thr149-pro150结合。抑制剂研究表明，CDK（参见CDK1; 116940）在thr149上磷酸化了TRF1，而这种磷酸化是PIN1与TRF1相互作用所必需的。敲低或抑制PIN1可以稳定TRF1使其免受降解，从而导致TRF1与端粒的结合增加，端粒逐渐进行性缩短。此外，Pin1-/-小鼠在单代中显示出加速的衰老和端粒加速的丧失。Lee等（2009年）得出的结论是，PIN1通过诱导TRF1不稳定和降解来保护端粒。

Manganaro等（2010年）指出，静止的外周血T淋巴细胞不支持有效的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和逆转录。他们发现，Western blot分析显示，JNK（参见601158）在静息淋巴细胞中不表达，调节了HIV-1感染的允许性。在活化的T细胞中，JNK磷酸化HIV-1病毒在其核心结构域中高度保守的丝氨酸上整合。磷酸化整合酶是PIN1的底物，可催化整合酶的构象修饰，从而增加其稳定性。有效的HIV-1整合和感染需要这种蛋白质修饰途径，并且存在于活化的而非静止的初级静息CD4（186940）阳性T淋巴细胞中。

在阿尔茨海默氏病中的作用

Lu等（1999）假设恢复磷酸化tau的功能（157140）可以预防或逆转阿尔茨海默病（AD; 104300）中成对的螺旋丝（PHF）的形成。他们证明了PIN1的WW结构域在thr231（T231）处与磷酸化的tau结合。T231残基在AD中被过度磷酸化，并且在正常大脑中被一定程度地磷酸化。Lu等人使用下拉测定法（1999年）证明PIN1与AD患者大脑中的磷酸化tau结合，但与年龄相匹配的健康大脑中的tau不结合。通过免疫印迹，Lu等（1999年）他们在患病大脑的PHF中检测到内源性PIN1，并使用免疫组织化学方法发现重组PIN1与病理性tau结合。使用免疫组织化学，Lu等（1999）在健康的大脑中将PIN1定位于细胞核。在患有AD的人的大脑中，PIN1染色与神经元细胞中的病理性τ有关。Lu等（1999年）还证明磷酸化的tau既不能结合微管也不能促进微管组装。但是，PIN1能够在体外恢复磷酸化tau结合微管的能力并促进微管组装。与年龄匹配的对照脑相比，AD患者脑中的可溶性PIN1水平大大降低。作者得出的假设是，由于PIN1的耗尽会导致有丝分裂阻滞和凋亡性细胞死亡，因此将PIN1螯合到PHF中可能会导致神经元死亡。

脯氨酸之前的丝氨酸或苏氨酸残基上的tau和其他蛋白质的磷酸化似乎早于阿尔茨海默病的缠结形成和神经变性（AD；104300）。这些磷酸（ser / thr）-pro母题以2个不同的构象存在，其在某些蛋白质中的转化被Pin1脯氨酰异构酶催化。Pin1活性可以直接恢复磷酸化tau的构象和功能，也可以通过促进其去磷酸化来间接恢复，这表明Pin1参与了神经变性。Liou等（2003年）结果表明，Pin1表达与AD中预测的神经元易损性和实际的神经原纤维变性成反比。小鼠中的Pin1基因敲除会导致进行性年龄依赖性神经病变，其特征在于运动和行为缺陷，tau过度磷酸化，tau细丝形成和神经元变性。因此，Pin1在防止年龄依赖性神经退变方面起着至关重要的作用，从而提供了对AD和其他疾病的发病机理和治疗的见解。

在正常人的海马中，Pin1的表达在CA4，CA3，CA2和前房中相对较高，而在CA1和下丘脑中较低。在顶叶皮质中，Pin1的表达在IIIb-c层神经元中相对较高，而在V层神经元中较低。Liou等（2003）指出在AD中，Pin1低表达的子区域易于发生神经原纤维变性，而那些含有高Pin1表达的区域则被保留下来，这表明Pin1表达与预测的脆弱性之间存在反相关关系。这是通过用抗Pin1抗体和磷酸化tau抗体AT8对10个受AD影响的大脑切片进行免疫染色来证实的。Liou等（2003年）结果表明，总体上，含有较多Pin1的锥体神经元中有96％缺少缠结，而含有较少Pin1的锥体神经元中有71％有缠结。Liou等（2003年）得出结论，AD中Pin1表达与实际神经原纤维变性之间存在反相关关系。

Pastorino等（2006）证明PIN1对APP具有深远的影响（104760）和β淀粉样蛋白的生产。他们发现，PIN1与APP中的磷酸化thr668-pro蛋白基序结合，并使其异构化速度提高了1000倍以上，从而在2个构象之间调节APP细胞内结构域，如NMR所示。Pin1过表达减少了细胞培养物中淀粉样β的分泌，而敲除Pin1则增加了其分泌。单独使用Pin1敲除或与突变APP的过量表达组合使用可增加淀粉样蛋白生成APP的处理并以年龄依赖性方式选择性增强脑中不溶性淀粉样β-42（一种主要的有毒物质），淀粉样β-42显着地定位于多囊泡如斑块病理之前的阿尔茨海默氏病所示。因此，Pastorino等（2006年）结论认为，PIN1催化的脯氨酰异构化是调节APP加工和淀粉样β生成的一种新机制，其失活可能与缠结和斑块病理联系在一起。

Kap等（2007）发现人PIN1启动子不包含内质网应激反应元件（ERSE），表明它在未折叠的蛋白反应中不被诱导。相比之下，小鼠和大鼠基因均含有ERSE基序。细胞研究表明，在人神经母细胞瘤细胞内质网应激期间PIN1下调，而在小鼠内质网应激中PIN1含量恒定的小鼠神经母细胞瘤细胞则与此相反。Kap等（2007年）得出的结论是，人PIN1的减少会降低细胞使tau磷酸化的潜力，从而促进人类阿尔茨海默氏病中缠结的形成，而小鼠神经元则不太容易形成缠结。

Lu and Zhou（2007）综述了PIN1催化后磷酸化调控的分子和结构基础。他们讨论了这种调节机制在人体生理学和病理学中的重要性，并探讨了这种机制在疾病诊断和治疗干预中的潜力。

▼ 测绘
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使用荧光原位杂交和体细胞杂交分析，坎贝尔等（1997）将PIN1基因定位到19p13染色体上。他们将PIN1L基因（602051）对应到1p31 号染色体。