胆固醇25-羟化酶; CH25H

HGNC 批准的基因符号：CH25H

细胞遗传学位置：10q23.31 基因组坐标（GRCh38）：10:89,205,628-89,207,316（来自 NCBI）

▼ 描述

CH25H 是一种干扰素（IFN） 刺激基因，编码内质网（ER） 相关酶，可将胆固醇转化为 25-羟基胆固醇（25HC）。可溶性因子 25HC 通过调节甾醇反应元件结合蛋白（参见 184756）和核受体来控制甾醇生物合成。此外，25HC 具有广泛的抗病毒活性（Liu 等人，2013 年总结）。

▼ 克隆和表达

氧固醇调节涉及胆固醇和脂质代谢的基因的表达。Lund 等人通过筛选小鼠肝脏 cDNA 库将胆固醇转化为氧甾醇的能力（1998） 克隆小鼠胆固醇 25-羟化酶。他们使用与小鼠酶序列同源的 EST 序列，通过对肺 cDNA 文库进行杂交筛选，孤立出了人类 CH25H cDNA。推导的 272 个氨基酸肽具有多位膜蛋白的特征，并包含催化活性必需的组氨酸残基簇。Northern 印迹分析显示 16 种不同组织中胆固醇 25-羟化酶 mRNA 的水平非常低。免疫组织化学检测到转染细胞的内质网和核周区室中存在胆固醇 25-羟化酶。

▼ 基因结构

Lund 等人（1998） 分离了一个基因组胆固醇 25-羟化酶克隆，并表明 CH25H 基因缺乏内含子。

▼ 测绘

Lund 等人通过荧光原位杂交以及体细胞和辐射杂交 DNA 面板作图（1998） 将 CH25H 基因定位到染色体 10q23。

▼ 基因功能

使用小鼠和人类细胞，Liu 等人（2013）表明CH25H对急性致病病毒（如埃博拉病毒、裂谷热病毒、尼帕病毒和俄罗斯春夏脑炎病毒）和慢性持续性病毒（如人类免疫缺陷病毒（HIV）-1、单纯疱疹病毒、水疱性口炎病毒和鼠伽马疱疹病毒（MHV68））具有广泛的抗病毒活性。通过阻断病毒与细胞之间的膜融合来抑制病毒生长。刘等人（2013） 得出结论，25HC 在促进宿主抵抗病毒感染的免疫力方面发挥有益作用。

Blanc 等人利用感染或 IFN 刺激后小鼠体内天然存在的氧甾醇的定量代谢组分析（2013） 确定 25HC 是唯一由巨噬细胞合成和分泌的氧甾醇。Ifnb（147640） 是巨噬细胞产生 25HC 的主要介质，Stat1（600555） 也是必需的。染色质免疫沉淀分析显示 Stat1 结合 Ch25h 启动子。布兰克等人（2013） 得出结论，CH25H 激活通过与 STAT1 的直接分子联系与 IFN 反应耦合。

崔等人（2019） 表明软骨细胞中胆固醇代谢的 CH25H-CYP7B1（603711）-ROR-α（600825） 轴是骨关节炎发病机制的重要分解代谢调节因子。他们发现，小鼠骨关节炎软骨细胞的胆固醇水平升高，因为胆固醇羟化酶（CH25H 和 CYP7B1）的摄取增强、上调以及氧化甾醇代谢物的产生增加。小鼠关节组织中 CH25H 或 CYP7B1 的腺病毒过度表达引起实验性骨关节炎，而这些羟化酶的敲除或敲低则消除了骨关节炎的发病机制。此外，ROR-α被发现可以通过改变胆固醇代谢来介导骨关节炎的诱导。崔等人。

▼ 动物模型

刘等人（2013） 发现缺乏 Ch25h 的小鼠比野生型小鼠更容易受到 MHV68 的裂解性感染。对人源化小鼠施用 25HC 可以抑制 HIV 复制并逆转 T 细胞耗竭。

雷博尔迪等人（2014） 发现缺乏 Ch25h 的活化小鼠巨噬细胞无法产生 Il1 家族细胞因子，例如 Il1b（147720），但能够产生 Il6（147620） 或 Il23（605580）。缺乏 Ch25h 的小鼠脾脏和淋巴结中的 Il17a（603149） 阳性细胞数量增加，循环中性粒细胞增多，而缺乏 Gpr183（605741）（Ch25h 下游产物的受体）的小鼠则没有表现出这些影响。Ch25h 无效巨噬细胞的 RNA 序列分析显示 Srebp 靶基因的转录物显着升高。雷博尔迪等人（2014） 指出 25HC 通过促进 INSIG（602055） 介导的 ER 滞留来拮抗 SREBP1（SREBF1; 184756） 和 SREBP2（SREBF2; 600481） 的加工，他们发现，SREBP 加工的抑制导致 25HC 介导的 Il1b 和炎症小体活性的下调。缺乏 Ch25h 的小鼠会出现加剧的实验性自身免疫性脑炎，但它们对李斯特菌生长表现出更强的抵抗力，并伴有血清 Il1b、Il1a（147760） 和 Il18（600953） 升高。雷博尔迪等人（2014） 得出结论，CH25H 和 25HC 通过抑制 IL1B 表达和炎症小体活性，在 I 型 IFN 炎症条件下调节 IL1 家族细胞因子产生的负反馈机制中发挥重要作用。