小头畸形 1，原发性，常染色体隐性； MCPH1

染色体早凝伴小头畸形和智力低下
染色体早凝综合征
PCC 综合征

▼ 说明

原发性小头畸形是指出生时头围比年龄和性别相关平均值低 3 个标准差（SD）以上的临床表现。原发性小头畸形是一种静态发育异常，与继发性小头畸形不同，继发性小头畸形是指进行性神经退行性疾病。小头畸形是一种胎儿大脑发育障碍。患有小头畸形的个体大脑较小，几乎总是智力低下，但也有罕见的轻度小头畸形（-3 SD）个体和智力正常的报道。其他临床特征可能包括身材矮小或轻度癫痫发作。MCPH 与大脑皮质回旋模式的简化和白质体积的轻微减少有关，这与大脑的小尺寸一致，

大多数原发性小头畸形病例显示常染色体隐性遗传模式。由于 MCPH 直接影响神经发生或神经源性有丝分裂，而不是头骨的生长，因此一些人更喜欢术语“小脑畸形”（Hofman，1984）。

在细胞研究中，MCPH1 尤其与染色体过早凝聚相关（Darvish 等，2010）。

原发性小头畸形的遗传异质性

原发性小头畸形是一种遗传异质性疾病。参见 MCPH2（604317），由染色体 19q13 上的 WDR62 基因（613583）突变引起；MCPH3（604804），由 9q33 上的 CDK5RAP2 基因（608201）突变引起；MCPH4（604321），由 15q14 上的 CASC5 基因（609173）突变引起；MCPH5（608716），由 1q31 上的 ASPM 基因（605481）突变引起；MCPH6（608393），由 13q12 上的 CENPJ 基因（609279）突变引起；MCPH7（612703），由 1p33 上的 STIL 基因（181590）突变引起；MCPH8（614673），由 4q12 上的 CEP135 基因（611423）突变引起；MCPH9（614852），由 15q21 上的 CEP152 基因（613529）突变引起；MCPH10（615095），由 20q13 上的 ZNF335 基因（610827）突变引起；MCPH11（615414），由 12p13 上的 PHC1 基因（602978）突变引起；MCPH12（616080）, 由 7q21 上的 CDK6 基因（603368）突变引起；MCPH13（616051），由 4q24 上的 CENPE 基因（117143）突变引起；MCPH14（616402），由 1p21 上的 SASS6 基因（609321）突变引起；MCPH15（616486），由 1p34 上的 MFSD2A 基因（614397）突变引起；MCPH16（616681），由 12q24 上的 ANKLE2 基因（616062）突变引起；MCPH17（617090），由 12q24 上的 CIT 基因（605629）突变引起；MCPH18（617520），由 4q21 上的 WDFY3 基因（617485）突变引起；MCPH19（617800），由 3q23 上的 COPB2 基因（606990）突变引起；MCPH20（617914），由 1q31 上的 KIF14 基因（611279）突变引起；MCPH21（617983），由 12p13 上的 NCAPD2 基因（615638）突变引起；MCPH22（617984），由 11q25 上的 NCAPD3 基因（609276）突变引起；MCPH23（617985）, 由 2q11 上的 NCAPH 基因（602332）突变引起；MCPH24（618179），由 12q23 上的 NUP37 基因（609264）突变引起；MCPH25（618351），由 7q22 上的 MAP11 基因（618350）突变引起；MCPH26（619179），由 5q23 LMNB1 基因（150340）突变引起；MCPH27（619180），由 19p13 LMNB2 基因（150341）突变引起；MCPH28（619453），由 22q13 上的 RRP7A 基因（619449）突变引起。

▼ 临床特征

原发性或真正的小头畸形不同于继发于退行性脑部疾病的小头畸形（Cowie，1960）。在真正的小头畸形中，除了智力缺陷外，不存在神经系统缺陷，也没有骨骼或其他畸形。Qazi 和 Reed（1973）研究了原发性和继发性小头畸形的区别。Hofman（1984）在对小脑儿童与正常对照组的大脑大小进行生物统计分析时发现，小脑儿童在青春期的脑重量明显低于儿童早期，而且这种脑营养不良会持续整个成年期，导致超过 85% 的男性和 78% 的女性在 30 岁之前死亡。由于大脑重量的下降并不伴随着头围的类似下降，老年小脑患者的大脑不再占据整个颅腔。Hofman（1984）得出结论，头围不适合用于估计小脑畸形患者的大脑大小。

米卡蒂等人（1985）报道，在堂兄弟姐妹的 9 个孩子中，有 3 名兄弟和 1 名姐妹患有与身材矮小和智力低下有关的小头畸形。还存在高促性腺激素性性腺功能减退症和各种轻微异常。

托尔米等人（1987）描述了一系列转诊至苏格兰西部遗传咨询服务的小头症患者的临床和遗传学发现。复发性小头畸形有29例孤立病例和9个家庭。同胞复发风险为 19%，反映了常染色体隐性遗传小头畸形的高发病率。在这个系列中，似乎有几种隐性小头畸形。最常见的是影响 5 对同胞，与痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作和严重精神障碍有关。在 15 个有 1 个小头症儿童的家庭中，在随后的 21 次妊娠中通过连续超声扫描进行了产前诊断。在妊娠晚期检测到 4 例复发，漏诊 1 例复发，因为在妊娠 24 周后超声测量显示头部生长令人满意时未进行扫描。诊断较晚的主要原因是，直到妊娠最后三个月，头部生长才明显放缓。

尽管 Qazi 和 Reed（1975）指出原发性小头畸形携带者的智力会下降，但 Pattison 等人（2000）指出，在任何与特定 MCPH 位点有联系的家族中都没有发现这种情况。

邦德等人（2005）强调，MCPH 在出生时就很明显，头围比平均值低 4 到 12 个标准差，此后随着年龄的增长，头围仍然按比例变小。认知功能下降，但很少报道癫痫和其他神经系统疾病或衰退，并且运动技能得以保留。据推测，神经上皮中的神经元前体细胞受到影响，导致胎儿时期功能性神经元的产生减少。

达维什等人（2010）报道了来自伊朗的 8 个无血缘关系的近亲家庭患有原发性小头畸形-1。受影响个体的头围范围为-3至-11标准差，智力低下范围为轻度至重度。对每个家族 1 名受影响个体的核型分析显示，染色体卷曲且断裂程度较高。与对照（13%）相比，前期细胞数量（80%）也有所增加。这些特征与染色体过早凝结一致。

托默鲁普等人（1993）报道了一名近亲父母出生的丹麦女孩，患有小头畸形、颅缝早闭、上睑下垂、伴有小下颌的鸟样面容和中度智力低下，与自发性染色体断裂频率的高度增加有关。此外，独特的细胞特征包括细胞内有丝分裂和对断裂剂的过敏，如在植物血凝素刺激的外周淋巴细胞中观察到的。烷化剂 Trenimon 和放射模拟药物博来霉素都产生了异常频率的变化。还观察到异常的染色体螺旋化和异常细胞分裂的某些方面。在 Tommerup 等人报告的患者中（1993），法鲁克等人（2010）鉴定了 MCPH1 基因中的纯合截短突变（S101X; 607117.0007），

▼ 生化特征

内泽尔等人（2002）报道了 2 名近亲兄弟姐妹，患有小头畸形、生长迟缓和严重智力低下。染色体分析显示淋巴细胞、成纤维细胞和淋巴母细胞系中早期样细胞的频率很高（超过 10%），而核型则正常（3）H-胸苷脉冲标记和放射自显影显示，脉冲后2小时，28%至35%的前期被标记，而健康对照组为9%至11%，表明这种现象是由于早期G2期染色体过早凝集所致。流式细胞术研究表明，细胞周期没有延长，隔室大小与对照组没有差异。细胞对 X 辐射或断裂剂博来霉素和丝裂霉素 C 的反应也没有增加，与细胞周期突变体共济失调毛细血管扩张症（208900）和范可尼贫血（FANCA; 227650）的结果相反。姐妹染色单体交换率和有丝分裂不分离率“不明显”。细胞过早进入有丝分裂表明参与细胞周期调节的基因发生突变。内泽尔等人（2002）指出，在哺乳动物中，只有一种体外突变（在仓鼠细胞系中）的描述，该突变会在不允许的温度下经历过早的染色体浓缩（Kai 等，1986；Uchida 等，1990）。该突变由人类 RCC1 基因（179710）补充。基于人类 1q36.1 上 RCC1 侧翼的高度多态性微卫星 DNA 标记的纯合性作图，Neitzel 等人（2002）将 RCC1 排除在他们研究的同胞中染色体过早浓缩的候选者之外。许多其他候选基因被排除。

▼ 遗传

原发性小头畸形通常是常染色体隐性遗传。克洛普弗等人（1964）报道了一个以常染色体隐性遗传模式分离小头畸形的广泛谱系。

▼ 测绘

杰克逊等人的地图（1998）通过对 2 个近亲巴基斯坦家族的纯合性作图，将一种原发性小头畸形 MCPH1 的基因座定位到染色体 8p23。他们的结果表明，该基因位于标记 D8S1824 和 D8S1825 之间的 13 cM 区域内（D8S277 处的最大多点 lod 得分 = 8.1）。

▼ 分子遗传学

Jackson 等人在 2 个患有原发性小头畸形的家族中共享祖先 8p23 单倍型（2002）鉴定出小头磷脂基因中的纯合突变（S25X; 607117.0001）。所有 7 个受影响的个体都是突变纯合子，而他们的 8 个未受影响的父母则是突变杂合子。

Neitzel 等人最初报道了该家族的 2 名同胞患有小头畸形和染色体早熟浓缩（2002），特里姆伯恩等人（2004）在 MCPH1 基因（607117.0002）中鉴定出纯合 1-bp 插入 427insA。该突变在父母中以杂合状态存在，并且在 220 个对照等位基因中不存在。

Garshasbi 等人发现，伊朗近亲家庭的 6 名受影响成员患有智力低下、轻度小头畸形以及至少 10% 至 15% 的细胞中染色体过早凝结（2006）鉴定出 MCPH1 基因中的纯合缺失（607117.0003）。两名受影响女性的一个特点是身材矮小。

达维什等人（2010）在 112 个伊朗家庭中的 8 个（8.7%）中发现了 MCPH1 基因中的 8 个不同的纯合突变（参见，例如 607117.0004-607117.0006），这些家庭患有原发性小头畸形、智力低下和染色体早熟。预计其中六个突变会产生截短的蛋白质。Garshasbi 等人报道了其中一个家族和相应的突变（2006）。

▼ 发病机制

Bond 等人（2005）指出 ASPM、CDK5RAP2 和 CENPJ 基因均以 MCPH 形式突变，编码有丝分裂期间中心体成分的蛋白质，这强调了中心体在神经系统发育和功能的每个主要阶段中的关键作用。

▼ 人口遗传学

在荷兰，Van den Bosch（1959）认为真正的小头畸形的发生率约为 25 万分之一。

斯卡拉等人（2010）在一大群非近亲小头畸形患者中发现 MCPH1 基因没有突变，但 ASPM 基因没有突变（605481）。该队列包括 81 名无关患者（78% 白人、16% 阿拉伯人、6% 其他人）。34 名患者符合严格的 MCPH 标准：先天性小头畸形至少-4 SD、智力低下、无脑畸形；47 名患者符合小头畸形 -2 至 -3 SD、可能的脑畸形和智力功能接近正常的扩展标准。每组中，约 19% 的人患有边缘性智力迟钝，约 23% 的人患有癫痫发作。研究结果表明，MCPH1 突变在近亲结婚率较低的人群中并不常见。

▼ 历史

小头畸形可能是由于人类胎儿暴露于 X 射线造成的（Plummer，1952）。

Rizzo 和 Pavone（1995）描述了一对患有严重小头畸形的兄妹，伴有小耳朵、明显突出的中面部、弯曲的鼻子和明显的下颌后缩。弟弟的智力处于边缘/正常水平，偶尔会癫痫发作，并且行动笨拙；这位姐姐的智商正常，没有癫痫发作，也没有行为异常。作者得出的结论是，这种情况与常染色体隐性小头畸形（即所谓的真性小头畸形）不同，因为其智力正常或接近正常，并且面部特征引人注目。