血小板减少症2; THC2
- 血小板减少症，常染色体显性遗传，2
▼ 正文
此条目使用数字符号 (#)，因为有证据表明血小板减少症 2 ( THC2 ) 是由染色体 10p12 上的ANKRD26 基因 ( 610855 ) 杂合突变引起的。
▼ 说明
血小板减少症-2 ( THC2 ) 是一种常染色体显性遗传非综合征性疾病，其特征是正常血小板数量减少，导致轻度出血倾向。实验室研究显示血小板功能或形态没有缺陷，骨髓检查显示巨核细胞数量正常且成熟阶段正常，表明血小板产生或释放有缺陷（Pippucci 等人总结，2011）。
有关血小板减少症遗传异质性的讨论，请参见313900。
▼ 临床特征
常染色体显性血小板减少症的早期描述
Seip (1963)描述了一位患有血小板减少症的母亲和她的两个儿子。未证实血小板抗体。一名儿子双侧第十二肋骨发育不全，右侧肾轻度积水。另一个儿子经常出现血尿，肾积水反复发作。阿塔等人(1965)发现一个家庭 5 代 6 名同胞中的 10 名成员存在过度出血。遗传被认为是常染色体显性遗传，女性的外显率不完全。3 名受影响者进行了脾切除术，纠正了血小板减少症。唯一受影响的妇女自然康复。Harms 和 Sachs (1965)描述了 3 个姐妹、她们的母亲和外祖母患有慢性特发性血小板减少症和与凝血因子 IX 减少相关的血小板自身抗体 (F9; 300746 )。Bithell 等人研究的一个特别令人信服的谱系(1965) 3代人中已有8例确诊血小板减少症。此外，另外7人也提供了出血素质病史，因此涉及至少4代和11个同胞。
墨菲等人(1969)描述了一个家族，3代中有5例血小板减少症，没有男性间遗传的例子。血小板寿命缩短已被证明是血小板的固有特性。形态学和生化研究未能阐明缺陷的性质。Bethard 和 Boyer (1964)以及Wooley (1956)报道了其他明显占主导地位的谱系。斯塔维姆等人(1969)描述了一个患有常染色体显性遗传性血小板减少症的家族。受影响的家庭成员在儿童时期表现出严重的鼻血，拔牙后出血时间较长，女性有月经过多的倾向，但产后出血不增加。血小板计数通常在 30,000 至 80,000 之间波动。巨核细胞的数量和外观正常，血小板虽然比正常稍大，但在其他方面形态并不显着。尽管血小板计数仅适度减少，但出血时间过长。另一方面，患者的止血带测试正常。
Najean 和 Lecompte (1990)研究了 54 例慢性血小板减少症、自体和同源血小板寿命正常、平均血小板体积增加（无杜勒小体）、不存在任何功能性血小板异常和正常巨核细胞计数的病例。先前使用皮质类固醇、免疫球蛋白、雄激素、免疫抑制剂和脾切除术治疗无效。发现许多亲属也受到常染色体显性谱系模式的影响，其中有许多男性向男性遗传的例子。Najean 和 Lecompte (1990)认为，这种情况是一种常见疾病，以前由于临床表现轻微而没有引起人们的注意。
已证实 ANKRD26 基因突变的家族
萨沃亚等人(1999)报道了一个患有常染色体显性血小板减少症的意大利大家族。患者表现出中度血小板减少症，症状轻微。实验室研究显示骨髓细胞正常、中等血小板体积正常、聚集试验阳性，表明功能正常。约拉斯孔等人(1999)回顾了该家庭 17 名在世受影响成员的临床特征；没有人出现大出血事件。
德拉克曼等人(2000)报道了一个患有常染色体显性遗传、中度、终生血小板减少症的大家族，并有容易出现瘀伤和轻微出血的倾向。与造血系统恶性肿瘤或再生障碍性贫血的进展没有明显关联。免疫抑制和脾切除术没有治疗帮助。受影响的个体血小板大小正常，血小板生成素（THPO；600044）水平适度升高。骨髓和外周血的造血集落检测表明，受影响个体中巨核细胞前体的数量和大小均显着增加。这一发现和电子显微镜研究表明巨核细胞的核和细胞质分化明显延迟。
▼ 异质性
据报道，可能由于其他原因导致血小板减少症具有明显常染色体显性遗传的家族。赫尔默霍斯特等人(1984)描述了一个家庭，其中 3 名成员，一名兄弟姐妹和一名女性远房表亲，患有血小板减少症、类似范可尼贫血的染色体变化（但没有该疾病的发育特征）和抗血小板抗体。一名患者的表弟患有骨髓发育不全，27 岁时死于口腔转移性鳞癌。
斯塔维姆等人(1986)在遗传性血小板减少症患者中证明了血浆因子。输入的正常血小板以及患者自身的血小板在患者循环中的存活时间都会缩短。然而，当患者的血小板输注给正常接受者时，患者的血小板仍能正常存活。未检测到血小板相关免疫球蛋白或循环血小板抗体。每日输注贫血小板血浆可导致血小板计数上升和出血时间减少。在连续 5 天的每一天的输注过程后 7 天，观察到血小板计数的最大上升和出血时间的减少。停用贫血小板血浆后 16 天，血小板计数和出血时间恢复至治疗前水平。第二次输注实验的反应类似。结论是“患病的家庭成员一定缺乏一些维持血小板健康和循环所必需的血浆成分。”
马哈多等人(1992)描述了一位母亲和她 3 个受影响的孩子中的 1 个从脾切除术中获益。母亲因误诊特发性血小板减少性紫癜而接受了脾切除术。由于这样做的好处，最大的孩子也接受了脾切除术。
▼ 测绘
通过对一个患有常染色体显性血小板减少症的意大利大家族进行全基因组分析，Savoia 等人(1999)发现 D10S586 和 D10S1639 之间染色体 10p12-p11.1 上的 6-cM 基因座存在连锁。该基因座被指定为THC2。微卫星 D10S588 在重组分数 0.00 时获得的最大对数得分为 8.12。
通过在一个大家族中分离血小板减少症的连锁分析，Drachman 等人(2000)报道近端 10p 的最大 2 点 lod 得分为 5.68。
▼ 细胞遗传学
Wahlster 等人在患有血小板减少症 2 的多代家庭中使用短读长和长读长全基因组测序(2021)鉴定了影响 10 号染色体上 1.3 Mb 区域的复杂配对重复倒位，从而产生了 WAC ( 615049 )-ANKRD26 融合转录本。融合转录本由WAC基因的近端启动子和外显子1以及ANKRD26基因的外显子10-34组成。断点位点的表征显示由 45 bp 和 2 bp 组成的 Alu 重复序列之间存在微同源性。在受影响的家庭成员之一的外周血单核细胞 (PBMC) 中，ANKRD26 的 mRNA 水平上调。WAC/ANKRD26 融合转录本能够翻译从位于外显子 11（外显子 11+ ANKRD26）的甲硫氨酸开始的截短形式的 ANKRD26，这将去除所有锚蛋白重复序列，但保留卷曲螺旋结构域。原代人 CD34+ 造血干细胞中外显子 11+ ANKRD26 的表达导致 MAPK 激活增加。Murphy 和 Mead (2021)评论说，虽然在传统的THC2病例中，患者易患骨髓恶性肿瘤，但尚不清楚截短的 ANKRD26 的过度表达是否会导致类似的易感性。
▼ 遗传
Pippucci 等人报道的THC2在家庭中的遗传模式(2011)与常染色体显性遗传一致。
▼ 分子遗传学
皮普奇等人(2011)在染色体 10p12-p11.1 上的 ANKRD26 基因的 5-prime 启动子区域中鉴定了 6 个不同的杂合突变（参见例如610855.0001 - 610855.0003），其映射到THC2基因座，在 20 个不相关家族中的 9 个中常染色体显性非综合征性血小板减少症。皮普奇等人(2011)在 Dami 人巨核细胞中使用体外功能表达测定，表明 ANKRD26 突变导致表达增加，特别是当细胞受到刺激走向成熟时。研究结果表明存在功能获得效应。皮普奇等人(2011)推测 ANKRD26 突变会干扰控制 ANKRD26 表达的机制，从而可能通过诱导细胞凋亡来影响巨核细胞生成和血小板生成。Savoia 等人之前曾报道过其中一个具有 ANKRD26 突变的家族。（1999）并由Punzo 等人发现(2010) ACBD5 基因发生突变 ( 616618 )。皮普奇等人(2011)在 10 号染色体上常染色体显性血小板减少症的 4 个家族中 发现 ACBD5 或 MASTL ( 608221 ) 基因没有突变。
关联待确认
甘地等人。Drachman 等人(2003)在患有血小板减少症的受影响家庭成员中鉴定了 MASTL 基因 (E167D; 608221.0001 ) 中的杂合错义变体，将其映射到 10p 。（2000）。
▼ 历史
纳帕斯特克等人(1984)得出结论，常染色体显性血小板减少症的突变与 HLA 无关。
