血清反应因子； SRF
- C-FOS 血清反应元件结合因子
HGNC 批准的基因符号：SRF
细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:43,171,268-43,181,505（来自 NCBI）
▼ 描述
同二聚化的 SRF 蛋白与 CArG 框共有序列结合，该序列存在于许多血清诱导基因和肌肉特异性基因的控制区域中（Spencer 等，1999）。
▼ 克隆与表达
血清反应元件（SRE） 是响应生长因子或有丝分裂原刺激而瞬时转录许多基因所需的 DNA 序列。诺曼等人（1988） 分离出编码血清反应因子（SRF） 的 cDNA 克隆，SRF 是一种与 SRE 结合的普遍存在的核蛋白。该基因通过选择性多聚腺苷酸化产生两个 4.5 kb 和 2.9 kb 的 mRNA。最长的开放解读码组编码508个氨基酸的蛋白质。SRF 基因在进化上高度保守，可通过果蝇和非洲爪蟾 DNA 中的 Southern blotting 检测到。在培养的细胞中，SRF 转录在血清刺激后短暂增加。当 cDNA 在体外表达时，SRF 蛋白形成的复合物与 HeLa 细胞 SRF 产生的复合物无法区分，根据 DNA 结合特异性和促进 SRE 依赖性转录的能力来判断。SRF 以二聚体形式结合 DNA，该蛋白的 DNA 结合/二聚化结构域与酵母调节蛋白 MCM1 和 ARG80 具有很强的序列相似性。
Barron 等人通过原位杂交和 Srf 启动子驱动的报告基因表达（2005）发现在小鼠胚胎发育过程中Srf表达主要局限于心脏和骨骼肌组织。
▼ 测绘
国际辐射混合定位联盟将 SRF 基因定位到 6 号染色体（RH46608）。
▼ 基因功能
使用酵母 1-杂交检测，Spencer 等人（1999） 发现人 SRF 与大鼠 Ssrp1 结合（604328）。这种相互作用是通过 SRF 的 MADS 框和 Ssrp1 的氨基酸 489 至 542 介导的，这些氨基酸紧邻 HMG 结构域。Ssrp1本身不结合DNA CArG框，但它确实显着增加了SRF的DNA结合活性，导致天然和人工SRF依赖性启动子的协同转录激活。斯宾塞等人（1999） 得出结论，SSRP1 是哺乳动物细胞中 SRF 依赖性转录的共同调节因子。
张等人（2003） 检查了 23 名终末期心力衰竭患者和 7 名正常心脏的心脏 SRF 蛋白水平，其中 10 名患者接受左心室辅助装置（LVAD） 支持。在 13 个无支撑的衰竭心脏中，全长 SRF 显着减少并加工成 55 kD 和 32 kD 的子片段。正常样本中的 SRF 是完整的，而 10 名 LVAD 患者心脏样本中的 SRF 碎片很少。针对 N 端和 C 端 SRF 序列的特异性抗体和定点诱变揭示了 2 个替代的 半胱天冬酶-3（600636） 切割位点。生肌细胞中 32-kD N 端 SRF 片段的表达可抑制 α-肌节蛋白（102610） 基因启动子的转录活性达 50% 至 60%。张等人（2003） 得出结论，心力衰竭中 半胱天冬酶-3 的激活会依次裂解 SRF 并生成截短的 SRF，该 SRF 似乎起到显性失活转录因子的作用。他们认为，在心室减负荷的衰竭心脏中，半胱天冬酶-3 的激活可能是可逆的。
平滑肌细胞响应细胞外信号在分化和增殖表型之间切换。SRF 通过募集肌肉限制性辅助因子（例如转录共激活因子心肌素（MYOCD; 606127） 和 ETS 结构域家族的三元复合因子（TCF））来激活参与平滑肌分化和增殖的基因。王等人（2004） 表明，生长信号通过触发 ELK1（311040）（一种充当生肌抑制因子的 TCF）从 SRF 中置换心肌素来抑制平滑肌基因。心肌素和 ELK1 对平滑肌基因表达的相反影响是由结构相关的 SRF 结合基序介导的，这些基序竞争 SRF 上的共同对接位点。一种突变平滑肌启动子，保留对心肌素和 SRF 的反应性，但 TCF 结合有缺陷，在胚胎心脏中定向异位转录，证明了 TCF 在抑制体内平滑肌基因表达中的作用。王等人（2004） 得出结论，生长和发育信号通过调节 SRF 与拮抗辅助因子的关联来调节平滑肌基因表达。
巴伦等人（2005） 发现小鼠 Srf 的表达被 Tip60（HTATIP; 601409）、Tbx2（600747） 和 Tbx5（601620） 激活，并且活性需要 Srf 的 3 素 UTR，其中包含全回文和半回文 T 框位点的许多组合。Srf 反式激活被 Tip60 突变体阻断，其中组蛋白乙酰转移酶结构域失活或锌指蛋白结合结构域被切除。
Bell 等人在从 AD（104300） 患有 CAA（605714） 患者分离的血管平滑肌细胞（VSMC） 中进行了研究（2009） 发现与对照相比，β-淀粉样蛋白（104760） 沉积与 SRF 和心肌素表达增加之间存在关联。进一步的研究表明，MYOCD 上调 SRF 并通过 SREBP2（600481） 反式激活产生 β-淀粉样蛋白非清除表型，从而下调关键 β-淀粉样蛋白清除受体 LRP1（107770）。SRF 沉默导致 β-淀粉样蛋白清除增加。缺氧刺激人脑 VSMC 和 AD 动物模型中的 SRF/MYOCD 表达。贝尔等人（2009） 表明 SRF 和 MYOCD 作为转录开关发挥作用，控制 β-淀粉样蛋白脑血管清除和 AD 的进展。
▼ 动物模型
牛等人（2005） 指出，Srf 缺失的小鼠胚胎无法原肠胚形成和形成中胚层，并且 Srf 缺失的胚胎干细胞聚集体无法表达肌源性 α-肌节蛋白（参见 102540）、Sm22-α（TAGLN；600818）和心肌素，并且不形成跳动的心肌细胞。牛等人（2005） 发现 Srf 的心脏特异性消融会因室成熟过程中心功能不全而导致胚胎死亡。细胞存活率降低还伴随着细胞凋亡增加、细胞数量减少以及心房钠尿因子（108780）、心脏、骨骼（102610） 和平滑肌 α-肌节蛋白转录物表达的减少。
李等人（2005） 发现骨骼肌特异性 Srf 缺失的小鼠形成的肌肉纤维在出生后未能进行肥大性生长。突变小鼠在围产期因严重骨骼肌发育不全而死亡。表达显性失活 Mrtfa（MKL1; 606078） 突变体的小鼠表现出类似的肌病表型，表明 SRF 和心肌素相关转录因子控制骨骼肌生长和成熟。
佛朗哥等人（2008） 发现 Srf 表达仅限于小鼠胚胎中小血管（如毛细血管）的内皮细胞。内皮细胞特异性 Srf 缺失导致胚胎第 11.5 天起动脉瘤和出血，并在胚胎第 14.5 天导致死亡。突变胚胎表现出毛细血管密度降低和内皮细胞迁移缺陷，尖端细胞中的丝状伪足数量较少，内皮细胞显示肌节蛋白聚合和细胞间连接缺陷。Srf 对于体内和体外内皮细胞中 VE-钙粘蛋白（CDH5; 601120） 和 β-肌节蛋白（ACTB; 102630） 的表达至关重要，内皮细胞中 Srf 的敲低会损害 Vegf（192240） 和 Fgf（参见 131220） 诱导的体外血管生成。佛朗哥等人。
