阿尔茨海默症

有证据表明家族性阿尔茨海默病1（AD1）是由21q号染色体上淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）的编码基因突变引起的。

在患有早发性进行性痴呆的患者及其患病的妹妹中发现APP基因的纯合突变对淀粉样蛋白产生显性负作用（104760.0022）。

已经证明APP基因中的编码单核苷酸多态性（SNP）（104760.0023）对阿尔茨海默氏病具有保护作用。

另请参阅APP相关的脑淀粉样血管病（CAA; 605714），其临床和神经病理学特征重叠。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 说明
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阿尔茨海默氏病是老年人进行性痴呆的最常见形式。它是一种神经退行性疾病，其特征是细胞内神经原纤维缠结（NFT）和细胞外淀粉样斑块的神经病理学发现在易受累的大脑区域积聚（Senvik等，2000）。Terry和Davies（1980）指出，“早衰”型在65岁之前发作，与最常见的迟发性或“老年性”痴呆形式相同，并提出了“老年痴呆型老年痴呆症”一词（SDAT）。

Haines（1991）回顾了AD的遗传学。Selkoe（1996）回顾了阿尔茨海默氏病的病理生理，染色体位点和致病机理。Theuns和Van Broeckhoven（2000）回顾了与阿尔茨海默氏病有关的基因的转录调控。

阿尔茨海默氏病的遗传异质性

阿尔茨海默氏病是遗传异质性疾病。参见与染色体19上的APOE * 4等位基因（107741）相关的AD2（104310）；AD3（607822），由14q上presenilin -1基因（PSEN1; 104311）的突变引起。和AD4（606889），是由1q31的PSEN2基因（600759）突变引起的。

有证据表明在其他染色体上有额外的AD基因座。参见与12p11上的AD5（602096），10q24上的AD6（605526），10p13上的AD7（606187），20p上的AD8（607116），AD9（608907），与19p13上的ABCA7基因（605414），AD10（609636）的变异有关）在7q36上，AD11（609790）在9q22上，AD12（611073）在8p12-q22上，AD13（611152）在1q21上，AD14（611154）在1q25上，AD15（611155）在3q22-q24上，AD16（300756）在Xq21上。3、6p21.2上的AD17（615080）和AD18（615590），与15q21的ADAM10基因（602192）的变异有关。

证据还表明，线粒体DNA多态性可能是阿尔茨海默病的危险因素（502500）。

最后，AD与其他基因的各种多态性之间存在关联，包括α-2-巨球蛋白（A2M; 103950.0005），低密度脂蛋白相关蛋白1（LRP1 ; 107770），转铁蛋白基因（TF; 190000），血色素沉着病基因（HFE; 613609），NOS3基因（163729），血管内皮生长因子基因（VEGF; 192240），ABCA2基因（600047）和TNF基因（191160）（请参阅分子遗传学）。

▼ 临床特征
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Alzheimer（1907）提供了该病的第一份报告（请参阅历史记录）。

肖特基（1932年）描述了家族性的老年性痴呆症有4代。该诊断在第四代患者的尸检中得到确认。Lowenberg and Wagoner（1934）报告了一个家庭，其父亲和5个孩子中有4个患有早年的痴呆症。1例患者的尸检结果与阿尔茨海默氏型痴呆症一致。McMenemey等（1939年）描述了2代中有4例受影响的男性，其中一种病理证实。

Heston等（1966）描述了一个有4个世代影响19的家庭。痴呆症伴有明显的帕金森氏症和长道征。

赖斯等（1980）和Ball（1980）报道了一个家族成员，其中成员具有家族性AD的临床特征。两名患者在尸检时出现了Creutzfeldt-Jakob型海绵状脑病（CJD; 123400）的神经病理学改变，但CJD的漫长临床过程并不常见。Corkin等（1983）发现与对照组相比，AD患者的父母年龄没有差异。Nee等（1983）报道了一个受广泛影响的亲戚，有8个世代的51个受影响的人。唐氏综合征（190685）或血液系统恶性肿瘤的发病率没有增加。

Heyman等（1983年）在68位患有AD的先证者中，有17位（25％）的一级亲属发现痴呆。这些家庭的唐氏综合症发病率也有所增加（每1,000人中有1.3人患此疾病，而这一指趾为预期的1.3人）。亲属中未发现血液恶性肿瘤过多。在对188个唐氏综合症儿童和185个对照的家庭进行的一项研究中，Berr等人（1989）没有发现唐氏综合症患者家属中有大量痴呆病例提示AD。在一项大型的多中心研究中，研究了118位AD先证者和无痴呆配偶的一级亲属（1994）发现家族性AD与唐氏综合症之间没有关联。

斯托金等（2005年）确定了早于已知的疾病相关病理学超过一年的阿尔茨海默病小鼠模型中的轴突缺损。作者在人类阿尔茨海默氏病的早期阶段观察到类似的轴突缺损。轴突缺损包括肿胀，这些肿胀积聚了异常数量的微管相关蛋白和分子运动蛋白，细胞器和囊泡。通过减少驱动蛋白分子运动蛋白的剂量损害轴突转移，增加了轴突缺损的频率，并增加了淀粉样β肽水平和淀粉样蛋白沉积。斯托金等（2005）建议减少微管依赖性转运可能刺激β-淀粉样蛋白前体蛋白的蛋白水解过程（104760），导致老年斑的发展和阿尔茨海默氏病。

Bateman等（2012）进行了一项前瞻性，纵向研究，分析了来自128位常染色体显性AD突变风险受试者的数据。对受试者进行基线临床和认知评估，脑成像以及脑脊液和血液检查。Bateman等（2012年）使用基线评估时参与者的年龄和AD症状发作时父母的年龄来计算预期症状发作后的估计年限（参与者年龄减去症状发作时父母的年龄）。然后，他们根据预期症状发作的估计年数，对基线数据进行了横断面分析，以确定病理生理变化的相对顺序和幅度。在预期症状发作前25年，CSF中淀粉样β-42的浓度似乎下降。使用匹兹堡化合物B通过正电子发射断层扫描测量的淀粉样β沉积是在预期症状发作前15年检测到的。在预期症状发作前15年检测到CSF中tau蛋白的浓度增加和脑萎缩的增加。在预期的症状发作之前10年，观察到了脑代谢不足和发作性记忆受损。通过迷你精神状态检查和临床痴呆评定量表测量的总体认知障碍在预期症状发作前5年被发现，并且患者在预期症状发作后平均3年达到痴呆症的诊断标准。Bateman等（2012）警告说，他们的结果需要使用纵向数据进行确认，并且可能不适用于散发性阿尔茨海默氏病的患者。

家族性阿尔茨海默病1

Karlinsky等（1992年）报道了一个来自多伦多的常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病家族。该疾病的特征是早期出现记忆缺陷，认知加工速度下降以及对复杂认知系统的注意力减弱。一家人在18世纪从不列颠群岛移民到加拿大。遗传分析确定了APP基因中的突变（V717I; 104760.0002）。

Farlow等（1994）回顾了Murrell等人报道的AD家族中该疾病的临床特征（1991），其中受影响的成员的APP基因突变（V717F; 104760.0003）。痴呆的平均发病年龄为43岁。受影响的最早认知功能是最近的记忆，信息处理速度，顺序跟踪和概念推理。在疾病的早期，大部分语言和视觉感受能力都得到了保留。后来，出现了渐进的认知缺陷，无法进行日常生活活动。发病平均发生在发病后6年。这个家庭是罗马尼亚人，许多成员都移居到印第安纳州。

罗西等（2004年）报道了一个家族，其中至少6个成员（跨越3代）患有阿尔茨海默氏病，并且中风与APP基因的杂合突变有关（A713T; 104760.0009）。在52岁时，先证者逐渐发展为认知能力下降，伴有记忆力减退和视觉空间障碍，以及以单性轻瘫和语言障碍为特征的中风样发作，可检测几天。MRI显示皮层下和脑室周围白质中T2加权信号超高，无出血。神经病理学检查显示神经纤维缠结以及A-β-40和A-β-42免疫反应性沉积物。血管壁仅显示A-β-40沉积物，与淀粉样血管病一致。沿穿透性长动脉还存在多个白质梗死。其他受影响的家庭成员也有类似的临床情况。几名未受影响的家庭成员携带了该突变，除1名外，其他所有成员均未满65岁。

Edwards-Lee等（2005年）报道了一个非裔美国人家庭，其中跨越3代的多个成员患有早发性AD。该家族独特的临床特征是从第四个十年开始迅速进展的痴呆，癫痫发作，肌阵挛，帕金森病和痉挛。可变的特征包括攻击性，视觉障碍和病理性笑声。被测试的两个同胞在APP基因中是杂合的（T714I; 104760.0015）。

早发性阿尔茨海默病伴脑淀粉样血管病

由于在唐氏综合症中也发现了与脑淀粉样血管病（CAA）相关的阿尔茨海默氏病，因此，Rovelet-Lecrux等人也发现了这种疾病（2006年）认为位于21q21号染色体上的APP基因座可能受到痴呆个体子集中基因剂量变化的影响。为了检验该假设，他们使用短荧光片段的定量多重PCR分析了APP，这是一种检测重复的灵敏方法，其基于在定量条件下使用染料标记的引物同时扩增多个短基因组序列。这项分析是在12名与常染色体显性遗传的早发性早老性阿尔茨海默病（ADEOAD）无关的个体中进行的，他们先前筛查了PSEN1（104311），PSEN2（600759）），APP则为否定；这些患者中有5个属于受阿尔茨海默病影响的家庭，根据神经病理学（Vonsattel等人，1991年）或临床标准（至少有1个患病者的脑出血（ICH））诊断出CAA 并发。在5例合并了早发性阿尔茨海默病和CAA的指数病例中，他们发现了APP基因座重复的证据（104760.0020）。在相应的家庭中，APP基因座重复存在于受影响的受试者中，但在60岁以上的健康受试者中不存在。这5个家庭的受影响受试者的表型相似。在痴呆发作之前，没有人有智力障碍。没有人表现出唐氏综合症的临床特征。最常见的临床表现是在某些情况下与大叶性脑出血相关的阿尔茨海默病类型的进行性痴呆（平均发病年龄52 +/- 4.4岁）。对来自3个血统的5个个体的大脑进行神经病理学检查发现，在所有分析区域中，淀粉样蛋白沉积丰富，既有致密斑块又有弥漫性沉积。注意到神经原纤维缠结的分布与确诊阿尔茨海默氏病的诊断一致。然而，Rovelet-Lecrux等（2006年）估计，在他们的65个ADEOAD家族的整个队列中，APP基因座重复的频率约为8％（65个中的5个），相当于APP错义突变对ADEOAD的贡献的一半。

▼ 其他功能
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在使用磁共振波谱成像（MRSI）进行的纵向研究中，Adalsteinsson等人（2000年）发现12例AD患者的神经元标记N-乙酰天门冬氨酸显着下降，而14例对照组则明显下降。然而，这些患者的基础灰质体积几乎没有下降。

在比较59例无亲缘性AD的患者和1,000例以上的对照者时，Borenstein Graves等人（2001）发现低头围和APOE4等位基因的存在强烈地预测了AD的更早发作。作者认为，当特定大脑区域的变性下降到“脑储备”的临界阈值以下时，AD的临床表达可能发生，超过该阈值就无法维持正常的认知功能。

在一项对371位被诊断患有AD的先证者的461位同胞的研究中，Sweet等人（英文）（2002年）发现先证者患有AD加精神病与家庭成员罹患AD加精神病的风险显着增加（优势比= 2.4）有关，表明该表型的家族聚集。

在一项PET研究中，比较了46例散发性AD患者和40例家族性AD患者的脑葡萄糖代谢，Mosconi等人（2003）发现两组人在相似的大脑区域，特别是后扣带回皮层，海马旁回和枕骨区，其葡萄糖的代谢率均降低，提示变性的常见神经生理学途径。然而，家族性AD患者在所有这些方面的葡萄糖代谢均出现更严重的降低，这表明遗传易感性进一步加剧了变性过程。

为了更好地了解与脑部疾病相关的常见遗传变异，Nott等人（2019）定义了人类大脑主要细胞类型的非编码调控区。精神疾病主要与转录增强子和神经元启动子的变异有关，而零星的阿尔茨海默氏病变异主要局限于小胶质细胞增强子。将细胞类型特异性增强子中的疾病风险变异体与启动子相连的相互作用图谱揭示了阿尔茨海默氏病中扩展的小胶质细胞基因网络。删除具有阿尔茨海默氏病风险变异体的小胶质细胞特异性增强子，可消除小胶质细胞中BIN1（601248）的表达，但不会破坏神经元或星形胶质细胞。诺特等（2019） 结论是，他们的发现修订并扩大了可能受阿尔茨海默氏病非编码变异影响的基因列表，并提出了它们可能发挥作用的细胞类型。

▼ 生化特征
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Zubenko等（1987）描述了阿尔茨海默氏病中血小板膜的生物物理改变。他们得出的结论是，血小板膜流动性增加（见173560）是一组症状发作较早且病程迅速的患者亚组。Zubenko和Ferrell（1988）描述了单卵双胞胎与可能的AD和增加的血小板膜液一致。

亚伯拉罕等（1988）鉴定了AD中淀粉样蛋白沉积物的成分之一为丝氨酸蛋白酶抑制剂α-1-抗胰凝乳蛋白酶（AACT；107280）。Birchall和Chappell（1988）提出，影响铝摄入，转移或排泄的遗传因素的个体脆弱性可能是家族性AD的机制。

严等（1996）报道RAGE蛋白（AGER；600214）是淀粉样β肽的重要受体，并且该受体的表达在AD中增加。他们指出，RAGE的表达在淀粉样β肽沉积物附近和神经原纤维缠结附近的神经元中特别增加。

基底前脑核基底层的胆碱能投射神经元表达神经生长因子（NGF）受体p75（NTR）（162010）和TrkA（191315），它们可促进细胞存活。这些相同的细胞在AD中经历广泛的变性。Counts等（2004年）发现15名AD患者的4个皮质脑区域的TrkA水平平均降低了约50％，相比之下，没有认知障碍的18名个体和轻度/中度认知障碍的16名个体。相比之下，各诊断组的皮层p75（NTR）水平稳定。迷你精神状态检查（MMSE）的分数与前扣带回，额额上皮和颞上皮中的TrkA水平相关。Counts等（2004年） 提示TrkA水平降低可能是AD胆碱能功能异常的原因或结果。

自1948年以来，每两年对Framingham（Massachusetts）研究队列进行一次评估。Seshadri等在该队列的1,092名受试者（平均年龄，76岁）中进行了抽样（2002年）分析了基线时和8年前测量的血浆总同型半胱氨酸水平与随访中新诊断的痴呆风险的关系。他们使用多变量比例风险回归来调整年龄，性别，apoE基因型，同型半胱氨酸以外的血管危险因素以及叶酸和维生素B12和B6的血浆水平。在8年的中位随访期内，痴呆症在111名受试者中发生，其中83名被诊断出患有阿尔茨海默氏病。基线或8年之前，对数转换的高半胱氨酸值每增加1个标准差，经多变量调整的痴呆相对危险度为1.4。基线前每增加1 SD，老年痴呆症的相对风险为1.8，而基线前8年每增加1 SD，阿尔茨海默病的相对风险为1.6。Seshadri等（2002年）得出结论，血浆同型半胱氨酸水平升高是痴呆症和阿尔茨海默氏病发展的强大孤立危险因素。

在563名AD患者和118名对照中，Prince等人（2004年）发现，APOE4等位基因的存在与患者和对照中脑脊液中β-淀粉样蛋白42的水平降低密切相关。在对443名AD患者的回顾性研究中，Evans等人（2004）发现，没有APOE4等位基因的患者血清总胆固醇升高与疾病进展更快有关。在具有APOE4等位基因和高胆固醇的患者中未观察到这种作用。

Botella-Lopez等（2006年）发现与11名非痴呆对照组相比，来自19名AD患者的CSF中180 kD 颤蛋白（RELN; 600514）片段水平升高。Western blot和PCR分析证实AD患者额叶皮质组织中的颤蛋白和mRNA水平升高。血浆样本中的颤蛋白没有增加，表明不同的细胞起源。在其他神经退行性疾病的脑脊液样本中，颤蛋白 180-kD片段也有所增加，包括额颞叶痴呆（600274），进行性核上性麻痹（PSP；601104）和帕金森病（PD；168600）。

Tesseur等（2006年）发现与对照组相比，人类AD脑中的II型TGF-β受体（TGFBR2；190182）水平显着降低。减少与该疾病的病理特征相关。在患有其他形式痴呆症的患者的脑提取物中未观察到类似的下降。在AD的小鼠模型中，减少的神经元TGFBR2信号传导导致加速的年龄依赖性神经变性，并促进β-淀粉样蛋白的积累和树突丢失。神经母细胞瘤细胞培养物中TGFBR2信号转导减少导致分泌的β-淀粉样蛋白和可溶性APP水平升高。这些发现提示TGF-β（TGFB1; 190180）信号在AD的发病机制中的作用。

Counts等（2007）发现轻度至中度阿尔茨海默氏病患者的基础核内胆碱能神经元CHRNA7（118511）mRNA水平与轻度认知障碍或正常对照者相比增加60％。CHRNA7的表达水平与认知测验分数呈负相关。Counts等（2007）提出CHRNA7受体上调可能是在疾病发展过程中维持基底皮质胆碱能活性的代偿性反应，或可能与β-淀粉样蛋白在疾病发病机理中起作用。

▼ 发病机理
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在一项针对阿尔茨海默氏病患者家庭的研究中，Heston（1977）发现唐氏综合症和骨髓增生性疾病（包括淋巴瘤和白血病）过多。阿尔茨海默氏症患者的神经元显示出神经纤维缠结，由混乱的微管组成。唐氏综合症的神经元中发生的病变与阿尔茨海默氏病相比更早。白血病和加速衰老也是唐氏综合症的特征。Heston（1977）和Heston and Mastri（1977）推测微管疾病​​是一种常见的发病机制。Heston和White（1978）进一步推测AD中微丝和微管的缺陷组织。使用免疫沉淀技术，Grundke-Iqbal等（1979）表明，AD中的神经原纤维缠结可能起源于神经管。Harper等（1979）不能确定阿尔茨海默氏病的系统性微管缺陷。AD患者培养的皮肤成纤维细胞显示正常的微管蛋白网络。Nordenson等（1980）发现AD患者的核型中无心性片段的频率增加，并表明这与微管蛋白缺陷导致纺锤体功能不稳定有关。

Gajdusek（1986）认为，阿尔茨海默氏病和唐氏综合症中的淀粉样蛋白是由神经元，小胶质细胞和脑巨噬细胞中合成的前体形成的。他进一步提出，神经元中合成的前体会产生细胞内神经原纤维缠结，而小胶质细胞和脑巨噬细胞中合成的前体会从细胞中渗出，形成细胞外淀粉样斑块和血管淀粉样沉积物。垂死的神经元也可能导致细胞外沉积。

Bergeron等（1987年）发现86％的AD患者和40％的年龄匹配的对照组中存在脑淀粉样血管病（605714）。这些发现提示脑淀粉样血管病是AD的组成部分。

使用免疫细胞化学，Wolozin等（1988年）在正常人胎儿和新生儿大脑的皮层神经元以及患有唐氏综合症的新生儿的脑组织中鉴定出68 kD蛋白。2岁后，反应性神经元数量急剧减少，但在患有唐氏综合症的老年患者和阿尔茨海默氏病患者中重新出现。

Carrell（1988）推测AD中的斑块形成是前体蛋白水解的结果。裂解的A4肽的自聚集解释了沉淀的淀粉样蛋白，而营养抑制域的释放解释了交织的神经发育。Majocha等人使用计算机增强的阿尔茨海默病前额叶皮层免疫细胞化学染色成像（1988）描述了淀粉样蛋白沉积物的分布，不包括其他老年斑成分。Joachim等（1989年）提出的证据表明，阿尔茨海默氏病不仅限于大脑，而是一种广泛的系统性疾病，在非神经元组织中积累了淀粉样β蛋白（104760）。

埃利斯等（1996）发现117例经尸检确认的AD患者中有83％至少患有轻度的脑淀粉样血管病。117个大脑中有30个（25.6％）显示中度至重度CAA影响一个或多个皮质区域的脑血管。与几乎没有或没有淀粉样血管病的人相比，这些大脑还显示出明显更高的出血或缺血性病变发生率（43.3％比23.0％；优势比= 2.6）。高CAA分数还与脑动脉硬化的存在和老年痴呆症的发病年龄相关。

根据富田等人的发现（1997年）关于PSEN2突变和APP的代谢改变（总结于600759.0001中），Hardy（1997）回顾了阿尔茨海默氏病有许多病因但只有一种发病机制的证据。所有已知致病基因的突变都有一个共同的事实，即它们改变了APP的加工过程，从而为淀粉样蛋白级联假说提供了有力的支持。Heintz和Zoghbi（1997）提出，α-突触核蛋白（163890）可能在帕金森氏病（参见168600）与阿尔茨海默氏病以及其他神经退行性疾病之间提供联系。

神经原纤维缠结是AD的神经病理学特征之一，包含由微管相关蛋白tau（MAPT; 157140）组成的成对螺旋丝（PHF）。Tau在PHF中被过度磷酸化，tau的磷酸化消除了其结合微管和促进微管组装的能力。Lu等（1999）证明PIN1（601052）结合高磷酸化的tau并且与PHF一起纯化，导致AD患者脑中可溶性PIN1的消耗。PIN1可以在体外恢复磷酸化tau结合微管的能力并促进微管组装。由于PIN1的耗尽会导致有丝分裂停滞和凋亡性细胞死亡，因此将PIN1螯合到PHF中可能会导致神经元死亡。

Delacourte等人通过对散发性AD的β-淀粉样蛋白沉积物的病理负荷和时空分布以及tau病理学进行详细分析，得出结论（2002年）得出结论，淀粉样蛋白聚集在tau病理学的遗传中具有协同作用。

Kayed等（2003）产生了一种抗体，该抗体能特异性识别胶束淀粉样β，但不溶于低分子量淀粉样β或淀粉样β原纤维。该抗体还特异地识别了所有其他类型的淀粉样蛋白和检查的肽中的可溶性寡聚物，表明它们具有共同的结构，并且可能具有共同的致病机制。Kayed等（2003年）表明，所有测试的可溶性低聚物都显示出一个共同的构象依赖性结构，该结构是可溶性低聚物所独有的，与序列无关。寡聚物特异性抗体抑制了可溶性寡聚物的体外毒性。可溶性低聚物在人阿尔茨海默氏病脑中具有独特的分布，与纤维状淀粉样蛋白的分布不同。Kayed等（2003年）得出结论，不同类型的可溶性淀粉样蛋白低聚物具有共同的结构，并建议它们具有共同的毒性机制。

Revesz等（2003）回顾了APP相关的CAA的病理学和遗传学，并且讨论了不同APP突变的不同神经病理学后果。那些导致β-淀粉样蛋白40增加的趋向于导致淀粉样蛋白在血管中的沉积增加，与CAA一致，而那些导致β-淀粉样蛋白-42增长的趋向于导致淀粉样蛋白的实质沉积和淀粉样蛋白的形成。斑块。后者的这些变化在经典的阿尔茨海默氏病中很常见。

为了确定降低的中性溶酶（MME；120520）水平是否有助于AD或正常衰老中淀粉样沉积物的积累，Russo等人（2005年）分析了10名认知正常的老年淀粉样斑块（NA），10名患有AD的个体和10名无淀粉样斑块的对照组的大脑皮质MME mRNA和蛋白水平。他们发现与对照组相比，AD和NA个体的MME mRNA水平均明显降低。Russo等（2005年）得出结论，MME表达降低与淀粉样β沉积有关，但与变性和痴呆无关。

使用蛋白质印迹，免疫沉淀测定和表面等离振子共振分析，郭等（2006）显示β-淀粉样蛋白-40和-42与可溶性tau形成稳定的复合物，而MAPT的先前磷酸化抑制了复合物的形成。对患有AD和对照的患者的脑提取物进行免疫染色显示，磷酸化的tau和β-淀粉样蛋白存在于同一神经元中。郭等（2006）假定AD发病机理的第一步可能是可溶性β-淀粉样蛋白与可溶性非磷酸化tau的细胞内结合。

通过神经病理学检查，威尔金斯等（2006年）发现在10名非洲裔美国人和10名患有AD的白人之间，神经原纤维缠结，老年性斑块，路易体或淀粉样血管病的存在或程度无差异。研究结果表明种族对AD病理不是主要影响。

Ni等人在体外HEK293细胞中（2006）发现激活β-2-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690）刺激了γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的产生。刺激涉及ADRB2与PSEN1的缔合，并需要激动剂诱导的ADRB2内吞作用。阿片受体OPRD1激活后观察到类似效果（165195）。在AD的小鼠模型中，ADRB2激动剂的长期治疗会增加脑淀粉样斑块，ADRB2拮抗剂的治疗会减少脑淀粉样斑块。Ni等（2006）假定ADRB2受体的异常激活可能导致AD中的β-淀粉样蛋白积累。

Sun等（2006）发现缺氧增加了BACE1（604252）β-分泌酶的活性，并导致野生型人细胞和稳定过表达AD相关APP突变的人细胞中β-淀粉样蛋白的产生显着增加。在具有APP突变的转基因小鼠中进行的研究表明，与未暴露于低氧条件的转基因小鼠相比，低氧上调了Bace1 mRNA的表达并增加了大脑β-A40和A42的沉积。这些发现提示低氧可以促进AD发病，并提供了将血管因子与AD关联的分子机制。

在啮齿动物和人类细胞的研究中，Li等人（2007）发现过磷酸化tau蛋白的过度表达通过稳定β-catenin（CTNNB1; 116806）来拮抗神经元细胞的凋亡。这些发现解释了为什么携带NFT的神经元能在促凋亡的损伤中幸存下来，而长期死于变性。

席林等（2008）发现淀粉样β的N-末端焦谷氨酸（pE）形成（104760）在体内被谷氨酰胺环化酶（607065）催化。在患有阿尔茨海默氏病的个体的皮质中，谷氨酰胺基环化酶的表达上调，并且与pE修饰的淀粉样蛋白β的出现有关。口服应用谷氨酰胺酰环化酶抑制剂可减少2种不同的阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型和新果蝇模型中淀粉样蛋白β（3（pE）-42）的负担。小鼠的治疗伴随着淀粉样蛋白β（X-40 / 42）的减少，斑块形成和神经胶质细胞减少以及在情境记忆和空间学习测试中的表现得到改善。席林等（2008年）提示他们的观察与以下假设相符：淀粉样蛋白β（3（pE）-42）通过自我聚集和与淀粉样蛋白β（1-40 / 42）共聚集而充当淀粉样蛋白β聚集的种子。因此，淀粉样蛋白β（3（pE）-40/42）肽似乎代表了淀粉样蛋白β形式，具有异常的神经元功能。作者认为，通过抑制谷氨酰胺酰环化酶来减少大脑pE修饰的淀粉样蛋白β为阿尔茨海默氏病的治疗提供了新的治疗选择，并为其他淀粉样蛋白带来了影响。

Bell等人从患有CAA的AD患者中分离出的血管平滑肌细胞中（2009年）发现与对照组相比，β-淀粉样蛋白沉积与血清反应因子（SRF；600589）和心肌素（MYOCD；606127）表达增加之间存在关联。进一步的研究表明，MYOCD上调了SRF，并通过SREBP2（600481）的反式激活产生了β-淀粉样蛋白非清除表型，从而下调了关键的β-淀粉样蛋白清除受体LRP1。SRF沉默导致增加的β-淀粉样蛋白清除率。低氧刺激人脑血管平滑肌细胞和AD动物模型中SRF / MYOCD的表达。贝尔等（2009年）提示SRF和MYOCD充当转录开关，控制β-淀粉样蛋白脑血管清除和AD进展。

使用微阵列分析，然后对人死后海马进行RT-PCR，Qin等（2009）发现，PPARGC1A基因（604517）的表达下降是糖异生的调节剂，与AD患者中度至重度临床痴呆的进展以及神经性斑块和β-淀粉样蛋白-42的密度增加有关。发现高血糖会减弱Tg2576 AD神经元培养基中PPARGC1A的表达并增加β-淀粉样蛋白。PPARGC1A的外源表达减少了这种现象。进一步的研究表明，高血糖症中PPARGC1A的抑制导致FOXO3A的激活（602681）转录因子，它抑制APP的非淀粉样蛋白分泌酶加工，并促进APP的淀粉样蛋白加工。这些发现为葡萄糖代谢和AD之间的联系提供了分子机制。

Mawuenyega等（2010年）测量了12名AD参与者和12名认知完好对照中枢神经系统的淀粉样β动力学。Mawuenyega等（2010年）在AD患者中与对照相比，发现淀粉样β-42或淀粉样β-40的产生速率没有差异。然而，在AD受试者中与对照相比，淀粉样β-40和淀粉样β42清除率存在显着差异。淀粉样蛋白-β-42和淀粉样蛋白-β-40的清除率均降低约30％，P值分别为0.03和0.01。基于淀粉样β清除率降低30％的估计表明，大脑淀粉样β在AD中累积约10年。作者指出，这项研究的局限性包括相对较少的参与者和无法证明AD的淀粉样β清除率受损的因果关系。

以色列等（2012）对2例家族性阿尔茨海默氏病患者的原代成纤维细胞进行了重新编程，均由淀粉样蛋白-β前体蛋白基因的重复引起（APP; 104760），2名散发性阿尔茨海默病患者和2名无痴呆的对照个体进入诱导多能干细胞（iPSC）系。来自分化培养物的神经元通过荧光激活细胞分选进行纯化和表征。纯化的培养物中含有超过90％的神经元，按照微阵列标准与胎儿脑mRNA样本聚集在一起，并且可以形成功能性突触接触。实际上，所有细胞均表现出正常的电生理活性。相对于对照组，来自2例重复患者和1例散发患者的iPSC来源的纯化神经元的淀粉样蛋白-β（1-40），磷酸化tau（thr231）和活性糖原合酶的病理标志物水平明显更高激酶3-β（aGSK-3-β）。复制和同一个散发患者的神经元也积聚了大量的RAB5（179512）阳性的早期内体与对照组相比。用β-分泌酶抑制剂而不是γ-分泌酶抑制剂治疗纯化的神经元，导致磷酸化tau（thr231）和aGSK-3-β水平显着降低。以色列等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果表明，在人类神经元中GSK-3-β活化过程中APP蛋白水解过程而非淀粉样β蛋白之间存在直接关系。此外，以色列等（2012年）观察到散发患者中有1名患者的基因组的神经元表现出家族性阿尔茨海默病样本中的表型。

Laganowsky等（2012）确定了淀粉样蛋白形成蛋白α-B结晶蛋白的一个片段（123590），该蛋白形成了一个寡聚复合物，表现出其他淀粉样蛋白低聚物的特性：富含β-折叠的结构，细胞毒性和被寡聚体特异性抗体识别。该低聚物的X射线原子结构揭示了由Laganowsky等人的 6条反平行蛋白质链形成的圆柱桶（2012年）称为圆柱蛋白。圆柱蛋白结构与来自阿尔茨海默氏病的β-淀粉样蛋白的序列片段相容。Laganowsky等（2012年）得出结论，圆柱蛋白为淀粉样低聚物的迄今难以捉摸的结构提供了模型。

淀粉样蛋白β的氨基末端截短，焦谷氨酰化（pE）形式与阿尔茨海默病密切相关，比淀粉样蛋白β（1-42）和淀粉样蛋白β（1-40）毒性更大，并已​​被提议作为其的引发剂阿尔茨海默氏病的发病机理。Nussbaum等（2012）报道了一种机制，pE-淀粉样蛋白-β可能触发阿尔茨海默氏病。淀粉样蛋白-β-3（pE）-42与过量的淀粉样蛋白-β（1-42）共聚形成亚稳态的低n低聚物（LNOs），与由淀粉样蛋白制成的可比的LNOs相比，其结构独特，对培养的神经元具有更大的细胞毒性-β（1-42）单独。头（157140）是细胞毒性所必需的，并且由5％淀粉样β-3（pE）-42和95％淀粉样β（1-42）（5％pE淀粉样β）组成的LNO通过多次连续稀释稀释成新的细胞毒性LNO淀粉样蛋白-β（1-42）单体在没有其他淀粉样蛋白-β-3（pE）-42的情况下。从人类阿尔茨海默氏病大脑中分离出的LNOs含有淀粉样β-3（pE）-42，增强的淀粉样β3（pE）-42形成会在3个月时引发神经元丢失和神经胶质增生，但不是在tau空背景。Nussbaum等（2012）得出结论，淀粉样蛋白β-3（pE）-42赋予tau依赖性神经元死亡，并导致模板诱导的淀粉样蛋白β（1-42）错折叠为结构上不同的LNOs，它们通过NO病毒样机制遗传。Nussbaum等（2012年）得出结论，他们的结果增加了淀粉样蛋白β-3（pE）-42在阿尔茨海默氏病发病机理的第一步中起类似作用的可能性。

Raj等（2014）在461名健康个体的多种族队列中对纯化的CD4（186940）+ T细胞和单核细胞进行了表达定量性状基因座（eQTL）研究，代表了适应性免疫和先天免疫。确定了特定于上下文的顺式和反式eQTL，在某些情况下，跨种群作图可以确定疾病相关基因座的候选因果调节变异体的假定功能分配。Raj等（2014）指出，阿尔茨海默氏病和帕金森氏病（168600）变异中单核细胞特异性eQTL的代表过多，而自身免疫性疾病（包括类风湿性关节炎（180300）和多发性硬化（126200）。Raj等（2014年）得出的结论是，这种极化牵涉到这些疾病中的特定免疫细胞类型，并指出需要确定疾病易感性变体的细胞自主效应。

Qiang等人使用固态核磁共振（ssNMR）测量通过种子生长从阿尔茨海默氏病大脑皮层的提取物制备的淀粉样蛋白β-40和淀粉样蛋白β-42纤维（2017）研究了结构变异与阿尔茨海默病表型之间的相关性。作者比较了2种非典型的阿尔茨海默病临床亚型，快速进展型（r-AD）和后皮质萎缩变体（PCA-AD），以及典型的持续时间延长型（t-AD）。根据来自18个个体的37个皮质组织样本的ssNMR数据，Qiang等人（2017）研究人员发现，来自t-AD和PCA-AD患者的样品中单个淀粉样蛋白β-40原纤维结构最为丰富，而来自r-AD样品的淀粉样蛋白β-40原纤维具有明显更高的附加结构比例。β-42淀粉样蛋白原纤维的数据表明，在来自所有患者类别的大多数样品中，结构异质性至少具有2种普遍结构。强等（2017）得出结论，这些结果表明t-AD和PCA-AD中存在特定的淀粉样β-40淀粉样原纤维结构，提示r-AD可能与其他原纤维结构有关，并且表明两者之间存在质的差异。 β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白42聚集在阿尔茨海默病患者的脑组织中。

在患有阿尔茨海默氏病的患者中，β-淀粉样蛋白的沉积伴随着先天免疫系统的激活，并涉及小胶质细胞中炎症小体依赖性的ASC 斑点形成（606838）。小胶质细胞释放的ASC斑点与淀粉样蛋白β迅速结合，并增加了淀粉样蛋白β寡聚物和聚集体的形成，充当淀粉样蛋白β病理学的炎症驱动交叉种子。Venegas等（2017）结果表明，海马内注射ASC斑点导致转基因双突变APP（Swe）PSEN1（dE9）小鼠的淀粉样β病理扩散。相比之下，来自APP（Swe）PSEN1（dE9）小鼠大脑的匀浆未能在ASC缺陷型双突变小鼠中诱导淀粉样β病理的播种和扩散。此外，抗ASC抗体的共同应用阻止了双突变小鼠中淀粉样β病理学的增加。Venegas等（2017）得出结论，这些发现支持了炎性体激活与阿尔茨海默病患者淀粉样β病理学的播种和遗传有关的概念。

在小鼠中，Da Mesquita等人（2018）证明脑膜淋巴管将大分子从中枢神经系统（脑脊液和间质液）排入颈淋巴结。脑膜淋巴功能的损害减慢了大分子的血管旁流入脑内以及大分子从间质液中流出的速度，并诱发了小鼠的认知障碍。老龄小鼠血管内皮生长因子C（VEGFC的处理; 601528）增强了脑脊液中大分子的脑膜淋巴引流能力，改善了脑灌注以及学习和记忆能力。在阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型中，脑膜淋巴管的破坏促进了脑膜中的淀粉样β沉积，这类似于人脑膜病理，并加剧了实质性淀粉样β的积累。Da Mesquita等（2018）提出脑膜淋巴功能障碍可能是阿尔茨海默氏病病理学和与年龄相关的认知能力下降的加重因素。

Zott等（2019）使用淀粉样β淀粉样变性的小鼠模型显示，过度激活是通过抑制谷氨酸再摄取而引发的。过度活跃发生在具有预先存在的基线活动的神经元中，而失活的神经元通常对淀粉样β介导的过度激活具有抵抗力。含淀粉样蛋白β的AD脑提取物和纯化的淀粉样蛋白β二聚体能够维持该循环。Zott等（2019）得出结论，他们的发现表明淀粉样β依赖性神经元功能障碍的细胞机制可以在斑块形成之前活跃。

Faraco等（2019）报道饮食盐诱导的tau过度磷酸化（MAPT; 157140），随后是小鼠的认知功能障碍，并且通过恢复内皮一氧化氮的产生可以防止这些影响。一氧化氮缺乏会减少神经钙蛋白酶（见114220）的亚硝化作用，并导致酶活化，进而通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5; 123831）导致tau磷酸化。尽管持续的脑灌注不足和神经血管功能障碍，在tau蛋白无效的小鼠或用抗tau蛋白抗体治疗的小鼠中均未观察到盐诱导的认知障碍。Faraco等（2019）结论是，这些发现确定了饮食盐，内皮功能障碍和tau病理之间的因果关系，而与血流动力学不足无关。他们进一步建议，避免过多的盐摄入和维持血管健康可能有助于避免老年人痴呆症所基于的血管和神经退行性病变。

▼ 遗传
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Sjogren等人在瑞典进行了广泛的研究（1952）提示阿尔茨海默氏病显示多因素遗传。在对52个患有AD的家庭的研究中，Masters等人（1981）得出的结论是，这种疾病表现出常染色体显性遗传而没有母体效应。

在21个患有AD的家庭中，Powell和Folstein（1984）在7个家庭中发现了3代遗传的证据。Breitner和Folstein（1984）指出，大多数阿尔茨海默氏病是家族性的。Fitch等（1988年）发现家族性发病率为43％，在家族性和散发性病例之间未发现临床差异。在三分之一的家族性病例中，该疾病在70岁以后发展（1988年）发现，到87，亲戚中AD的累积发生率是49％。父母和同胞之间的风险相似，并且在发病初期或晚期的亲戚之间没有显着差异。

Farrer等人对70个亲属进行了研究，其中包括541例受影响的父母和1,066例未受影响的父母（1990年）确定了2个不同的临床组：早期发作（少于58岁）和晚期发作（大于58岁）。早期发病家庭的高风险后代估计终身痴呆症风险为53％，表明常染色体显性遗传。晚期家庭的终生风险为86％。Farrer等（1990）得出结论，在某些家庭中，晚期AD可能是常染色体显性遗传。

在对通过单个先证者确定的232个核心家庭进行的复杂隔离分析中，他被推荐用于记忆障碍的诊断评估（1991）得出结论，对AD的敏感性部分取决于主要的常染色体显性等位基因以及其他多因素成分。AD易感性等位基因的频率估计为0.038，但据认为主要基因座仅占“遗传变异”的24％，表明在其他遗传和非遗传机制中起着重要作用。

Silverman等（1994）使用标准化的家族史评估研究阿尔茨海默氏病先证者和无痴呆配偶对照的一级亲属。AD先证者的一级亲属的累积AD风险（24.8％）比配偶对照的亲属（15.2％）高得多。先证者的女性亲属患该疾病的累积风险显着高于男性亲属。

Rao等（1996）在Alzheimer遗传流行病学多机构研究中，对636个已连续确定和严格诊断的先证者进行了复杂的隔离分析，以推导出疾病遗传模型，这些模型考虑了先证者APOE基因型和性别的影响。在整个家庭中，假定出现零星事件，无主要基因效应，随机环境遗传和孟德尔遗传的模型被拒绝。具有至少1个APOE4等位基因的先证者家族中的AD遗传最适合占主导地位的模型。此外，单基因遗传最能解释缺乏APOE4的先证者家族中疾病的聚集，但是更复杂的遗传模型或多种遗传模型可能最终解释了这一族的风险。Rao等（1996年），无论先证者的APOE地位如何，男女对AD的敏感性都不同。假定为主导模型，AD在女性中似乎是完全渗透性的，而具有易感基因型的男性中只有62％到65％患有AD。但是，从任意主基因模型得出的参数估计值表明，AD在女性中占主导地位，而男性则呈累加性表达。这些观察结果与流行病学数据一起被认为与基因与影响疾病易感性的其他生物学因素之间相互作用的假设相一致。

在一项针对法国合作小组的290名阿尔茨海默氏病患者及其1176名一级亲属的研究中，Martinez等人（1998）发现阿尔茨海默氏病的家族聚集很大程度上是由于非APOE状态的因素。

Silverman等（1999年）假设生活在90岁以上且没有痴呆症的老年人具有针对阿尔茨海默氏病的遗传保护因子。尽管他们认识到验证这一假设很复杂，但携带遗传保护因子的先证者不仅应让罹患率较低的亲属患上早发疾病，因为遗传风险因子是导致AD发病的重要因素，而且对于以后的疾病发病时，这些因素的作用似乎明显减弱。通过家庭调查人员对60岁至102岁的1,049名无痴呆先证者的6,660名一级亲属进行AD痴呆评估。最老的先证者组（年龄在90至102岁之间）的亲戚没有AD的累积生存率明显高于两个年轻组。此外，在整个晚年期间，该组患者的发病率降低相对稳定。结果表明，导致终生降低对AD的责任的遗传因素可能更高度集中于90岁或以上的非痴呆先证者及其亲属。

加茨等（2006年）评估了同性和异性双胞胎对（11,884对双胞胎，392对中有一个或两个成员都来自瑞典双胞胎协会诊断为AD的遗传和环境因素）对阿尔茨海默氏病的影响。参加者分为5个定量遗传组。男性/女性同卵双胞胎，男性/女性同卵双胞胎和异性双胞胎。在筛查认知功能障碍和环境变量的基础上，从双胞胎数据中得出了根据年龄调整的遗传力，共享环境影响和非共享环境影响的估计值。完整模型的AD遗传力估计为58％，最佳拟合模型的遗传力为79％，其变异的平衡由非共享的环境影响来解释。年龄控制后，男女患病率或遗传率无明显差异。在与AD一致的配对中，同卵双生的成年对年龄差异明显大于单卵双对的成年对差异，表明遗传因素对疾病的发生时间有影响。

常染色体隐性遗传

Bowirrat等（2000）提出的数据，他们认为是暗示常染色体隐性形式的AD。他们对位于以色列北部瓦迪阿拉的一个阿拉伯社区的所有821名老年人进行了筛查。观察到AD的患病率异常高（65岁或以上的人群中占20％； 85岁或以上的人群中占60.5％）。关于APOE4等位基因的数据表明，它不能解释该人群中AD的患病率。瓦迪阿拉的阿拉伯人中APOE4等位基因相对较少。实际上，Bowirrat等（2000年）指出，这是有史以来最低的等位基因频率。由于以色列阿拉伯婚姻的血缘关系很高，Bowirrat等人（2000年）推测存在AD的隐性基因并导致Wadi Ara中AD的高流行。Bowirrat等人提供了进一步的信息（2001）和Bowirrat等（2002）。Bowirrat等（2002年）报道了同一地区老年阿拉伯人的血管性痴呆。

对应到染色体10q24的一种AD形式AD6（605526）显示了常染色体隐性遗传的一些证据。

Di Fede等（2009年）确定了从36岁开始患有早发性进行性AD的患者APP基因的纯合突变（A673V; 104760.0022）。他没有沟通能力，到44岁时也无法行走。连续MRI显示进行性皮质下皮质萎缩，脑脊液分析显示A-β-1-42降低，与对照组和与阿尔茨海默氏症患者相似的总tau和181T磷酸化tau增加疾病。该突变也发​​生在先证者妹妹的纯合子中，后者具有多域轻度认知障碍（MCI），被认为是临床上可能患阿尔茨海默病的高风险条件（Petersen等，2001）。）。在患者及其纯合姐妹的血浆中，淀粉样蛋白-β-1-40和淀粉样蛋白-β-1-42高于未痴呆的对照组，而来自该家族的A673V杂合子携带者的量中等。在21至88岁的年龄范围内进行测试时，该家族的6个杂合个体中没有一个患有痴呆症的证据。A673V突变（对应于淀粉样蛋白β的2位）会影响APP的加工，导致β-淀粉样蛋白的产生和形成的增加。体外淀粉样蛋白原纤维。突变和野生型肽的共孵育赋予淀粉样β聚集体不稳定，并抑制淀粉样蛋白生成和神经毒性。Di Fede等（2009年） 得出的结论是，突变体和野生型淀粉样蛋白β之间的相互作用（受位置2的A至V取代的影响）有利于成核或成核依赖性聚合，或两者兼而有之，从而阻碍了淀粉样蛋白生成和神经毒性，从而保护了杂合子载体。

▼ 诊断
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克鲁斯等（2000）反对使用基因测试作为阿尔茨海默氏病的诊断工具。他们认为，基因检测对临床诊断的贡献很小，并且不能抵消与解释或与家庭成员的继发效应相关的问题。

伊藤等（2001）提出了CSF分析高磷酸化的tau蛋白（丝氨酸199的磷酸化； tau-199）用于AD的死前诊断。在500多例痴呆患者中，包括236名据信患有AD的患者，与非AD组相比，AD组的tau-199水平显着增加。伊藤等（2001）指出，tau-199试验作为AD的唯一生物标志物，其敏感性和特异性都超过了85％。然而，他们还指出，许多非AD的tauopathy和变性性痴呆也显示tau-199水平升高。

在131位AD患者和72位健康对照中，Sunderland等人（2003）发现AD患者的CSF中β-淀粉样蛋白（1-42）水平显着降低，tau水平显着高于对照组的CSF。但是，数据显示出很大的差异，各组之间存在明显的重叠。对这些标记进行比较的先前研究的荟萃分析显示了相似的发现。作者认为，CSFβ-淀粉样蛋白和tau是AD病理生理的生物学标志，这些措施可能在AD的未来诊断中具有潜在的临床应用价值。

Herukka等在78位轻度认知障碍患者中，其中23位发展为痴呆（2005年）发现低脑脊液β淀粉样蛋白42和高脑脊液tau和磷酸化tau的组合与痴呆症的发展有关。高阳性似然比表明组合的生物标志物测试可用于确认AD的诊断，而较低的阴性似然比表明阴性测试结果不能排除疾病。β-淀粉样蛋白42和磷酸化tau的敏感性为60.0至66.7％，特异性为84.6至89.7％。Herukka等（2005年）得出结论，大多数患者的脑脊液生物标志物变化发生在AD的早期。

在一项针对22名AD患者的研究中，Hampel等人（2005年）发现脑脊液磷酸化tau蛋白水平与海马萎缩之间的相关性，与疾病的持续时间和严重程度无关。作者认为，CSF磷酸化的tau水平可能反映了AD中的神经元损伤。

Iqbal等（2005年）根据CSF中β-淀粉样蛋白42，tau和泛素的水平，将353名AD患者分为至少5个亚组。每个亚组都有不同的临床特征，作者建议这些亚组可能受益于不同的治疗药物。

在184名年龄在21至88岁之间，具有正常认知能力的健康个体中，Peskind等人（2006年）发现脑脊液中β-淀粉样蛋白42（而非β-淀粉样蛋白40）的浓度随着年龄的增长而降低。与没有APOE4等位基因的人相比，具有APOE4等位基因的人在第六个十年开始显示出CSF β-A-42的急剧下降。这些发现与具有正常认知能力的人从中年晚期开始的APOE4调节的致病性β-A-42沉积加速一致，并表明在中年或更早阶段可能有必要对易感人群进行AD早期治疗。

在一项针对211名认知正常对照者的研究中，有98名患有早期症状性AD的患者和19名患有其他形式的痴呆症的患者，Tarawneh等（2011）发现CSF VILIP1有显着差异（600817）水平，与其他2组相比，AD的水平更高。CSF VILIP1水平与CSF tau和磷酸化tau181相关，与AD中的脑容量负相关。VILIP1和VILIP1 /β-淀粉样蛋白42预测正常对照在随访期内的未来认知障碍。重要的是，该CSF比值（VILIP1 /β-淀粉样蛋白-42）至少预测了未来的认知障碍，以及tau /β-淀粉样蛋白-42和p-tau181 /β-淀粉样蛋白-42。VILIP1在神经元中大量表达，并已被证明是脑损伤模型中神经元损伤的标志物（Lateza等，2006）。Tarawneh等人的发现（2011年） 提示脑脊液VILIP1和VILIP1 /β-淀粉样蛋白-42可能为早期AD提供诊断功能，并可以预测认知正常个体的未来认知障碍。

▼ 临床管理
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多奈哌齐是一种基于哌啶的乙酰胆碱酯酶（AChE）特异性抑制剂，用于治疗轻度至中度阿尔茨海默氏病，且疗效不一。Pilotto等（2009）检查了115名服用该药物的白人AD患者，包括69名（60％）有反应者和46名（40％）无反应者。与应答者相比，非应答者在CYP2D6基因（124030）中的-1584G等位基因（rs1080985）的频率显着高于应答者（58.7％vs 34.8％，p = 0.013），应答差的比值为3.43。-1584G等位基因与更高的酶活性和更快的药物代谢有关。研究结果表明，rs1080985 CYP2D6基因中的SNP可能影响多奈哌齐在AD患者中的临床疗效。

Salloway等（2009年）在234名AD患者的随机对照试验中，没有足够的证据支持或驳斥bapineuzumab（一种抗β-淀粉样蛋白单克隆抗体）的益处。但是，有一些证据表明，APOE E4非携带者的认知和功能终点得到改善，这支持了进一步的研究。大脑中的血管性水肿发生在9.7％的接受治疗的患者中，未发生任何未治疗的患者，被确认为潜在的副作用，尤其是在APOE E4携带者中。

▼ 测绘
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早期联系研究

Wheelan and Race（1959）研究了一个家庭，母亲和10个孩子中有5个受到影响。发现可能与MNS基因座相关。

在Nee等人报道的大型AD中（1983），Weitkamp等（1983）得出结论，6号染色体HLA区域以及14号染色体Gm区域的基因是易感性的决定因素。在这方面，AD的老年斑中免疫球蛋白和淀粉样蛋白之间的联系被认为是重要的。Gm的最高lod得分为1.37（在theta = 0.05时）。Nerl等（1984）报道AD患者6p21染色体上的补体成分4B等位基因（C4B; 120820）的频率增加，但是Eikelenboom等人（1988年）未能找到C4 * B2等位基因频率与AD之间的显着关联。

与21q染色体的连锁

Delabar等（1986）分析了4位21型三体表型和阿尔茨海默氏型痴呆但具有正常核型的患者的DNA。在所有4例中，发现ETS2基因座（164740）重复，而SOD1（147450）正常。化学研究和DNA分析表明，由于位于21q21和21q22.1之间的界面并携带SOD1和ETS2基因的21号染色体短片段的重复，导致部分三体性。

St. George-Hyslop等在4个与AD发病较早的亲戚中进行过研究（1987）发现与染色体21q11.2-21q21着丝粒侧DNA标记的连锁。对唐氏综合症的发展至关重要的21q22带中的标记显示出负的lod得分。没有与SOD1基因紧密的联系。在大型AD家庭研究中使用SOD1的RFLP（1988）还得出结论，AD和SOD1没有紧密联系。

通过体细胞杂交和连锁研究，Tanzi等（1987）将唐氏综合症中负责β-淀粉样蛋白沉积的基因定位在与负责AD的染色体21相同的附近。

Haines等（1987）对4个FAD大家族进行了研究，结果发现它们与21号染色体上的2个DNA标记具有连锁关系，先前已证明它们以8 cM的距离相互链接。双向连锁分析显示，一个在theta = 0.08时的lod得分为2.3，在另一个theta = 0.00时的lod得分为2.32。多点分析的使用为关联得分为4.25提供了更强有力的证据。

Blanquet等（1987）发现APP基因和ETS2癌基因位于远端。令人惊讶地，在AD患者中观察到ETS2的2个杂交峰，在癌基因的正常位点和在淀粉样蛋白位点的1个杂交峰。Blanquet等（1987）解释这些结果表明，AD与21号染色体内的复杂重排有关，通过该重排，两个遥远相关的基因彼此靠近。

Pulst等（1989年）使用一组包含人类21号染色体各个区域的非整倍体细胞系来绘制与FAD基因座相关的DNA探针的物理顺序。Van Camp等（1989年）描述了35种21号染色体特异性DNA探针的分离，用于Alzheimer病和Down综合征的分析。罗斯等（1989）描述了从脑和脊髓的cDNA的分离，映射对21号染色体，用于阿尔茨海默氏病的研究。使用脉冲场凝胶电泳来构建FAD基因座周围21号染色体区域的物理图谱，Owen等（1989）建议以下顺序：cen--D21S16--D21S48--D21S13--D21S46-（D21S52，D21S4）-（D21S1，D21S11）。

Van Broeckhoven等（1988）得出结论，早发家族性AD的基因位于21号染色体的着丝粒附近。在2个AD家族中，Van Broeckhoven等人（1989）发现与21号染色体的连锁。1个家族的结果在标记D21S13处的lod得分为1.52。进一步的研究得出D21S16的峰值lod得分为6.24。使用遗传连锁分析，Goate等（1989）发现家族AD位点和D21S16位点之间的最高lod得分为3.3。

St.George-Hyslop等（1990），包括FAD合作研究小组的许多成员，对FAD的一系列未选系谱中的5个多态21号染色体标记进行了研究。该结果似乎表明，至少在许多家庭中，早发性AD是由于21号染色体上的突变引起的，而晚发性AD还有其他原因。

劳伦斯等（1992）回顾了已报道lod分数的多重阿尔茨海默氏谱系的报道数据。对应到21q处APP基因座位点的AD1基因座占这些谱系的63 +/- 11％。将AD1 / APP基因座放置在距离pter大约27.7 Mb处，对应于男性的10.9 cM和女性的33.9 cM的遗传间隔，在D21S8的近侧和D21S111的远侧。该分析没有证据表明21号染色体的第二个基因座。

Olson等（2001）报道了令人信服的证据表明APP基因座在迟发性AD中起主要作用。他们使用了基于协变量的患病同胞对关联方法，分析了美国国家精神卫生研究所的阿尔茨海默氏病遗传学倡议所获得的有关患病同胞的21号染色体临床和遗传数据。当将最后一次检查/死亡的年龄包括在连锁模型中时，lod得分为5.54（P = 0.000002），而包括发病年龄和疾病持续时间时，lod得分为5.63（P = 0.000006）。Olson等（2001年）得出结论，APP位点可能在老年人中易患AD。

在进一步使用基于协变量的链接方法来重新分析基因组扫描数据时，Olson等人（2002）确定染色体20p（AD8; 607116）上的一个区域显示出与APP相同的与非常迟发的AD相同的连锁模式。两基因座分析提供了在20p和APP区域之间强烈上皮性的证据，仅限于年龄最大的人群以及在APOE位点缺少E4等位基因的人群。Olson等（2002年）推测这两个区域的高风险多态性会在这2种蛋白质之间产生生物学相互作用，从而增加对非常迟发性AD的易感性。

遗传异质性

在一些患有AD的家庭中，Van Broeckhoven等人（1987），Tanzi等（1987）和Pulst等（1991）排除了与21q染色体的连锁，表明遗传异质性。

Percy等（1991年）描述了两个姐妹，他们被认为患有AD，他们也有一个不寻常的22号染色体标记，其短臂大大延长，其中包含2个分离良好的核仁组织区。他们的24位生物学亲戚中有11位也有该标记。带有标记的人患AD的可能性高4倍。

Zubenko等（1998年）进行了一项具有391个简单序列串联重复多态性的关联研究，比较了100具AD尸体解剖的大脑，50例对照脑和50例无痴呆的非agenarians的DNA。与标记D19S178的关联最强，大概反映了与APOE的关联。此外，与其他5个标记D1S518（1q31-q32.1），D1S547（1q44），D10S1423（10p12-p14），D12S1045（12q24.3）和DXS1047（Xq25）的关联较弱。其他易感基因。

Hiltunen等人在芬兰东部的一项研究中（1999）发现AD和13q12染色体上的2个标记之间有关联（D13S787和D13S292。）13q12基因座与女性家族性AD患者有关，而与APOE基因型无关。估计这2个标记与来自婴儿脑和ATP1AL1（182360）基因的2个EST一起位于810-kb YAC克隆中。

布莱克等（2003年）对437个患有AD的家庭进行了9-cM基因组筛选，其中包括完整的美国国家心理健康研究所的样本。在标准的参数和非参数连锁分析中，他们通过Lander和Kruglyak（1995）的标准在19q13染色体上观察到一个“高度显着”的连锁峰，这很可能代表了APOE。另外十二个位置1q23、3p26、4q32、5p14、6p21、6q27、9q22、10q24、11q25、14q22、15q26和21q22满足“建议”链接的条件。

斯科特等（2003）在437个多重白色AD家庭的336个标记的数据的分析中考虑了发病年龄作为协变。在2q34观察到非参数多点lod得分在统计上有显着增加，在31，发病年龄最小为50至60岁的家庭中，D2S2944的lod峰值为3.2。在15q22，Lod分数也显着提高。结果表明，与2q34和15q22区域的连锁分别与早发性AD和特发性AD相关。

Holmans等（2005年）进行了对28个同胞对与迟发性AD的连锁分析。观察到与21号染色体的连锁对发病年龄的影响（lod = 2.57）。该关联最强，平均发病年龄大于80岁。在2q染色体上观察到了类似的效果（最大lod = 2.73）。在染色体19q发作时（最大lod = 2.33）和在APOE附近12p处（最大lod = 2.22）观察到了提示性年龄的证据。平均下降率显示暗示与9q染色体连锁的证据（最大lod = 2.29）。Holmans等（2005年）观察到的暗示证据表明，在第1染色体（最大lod = 3.08）和第9染色体（最大lod = 3.34）的APOE4纯合子中，血统相同性增加。

Sillen等（2006年）使用365个标记（平均标记间距离为8.97 cM）对来自71个瑞典家庭的188名AD患者进行了全基因组连锁研究。他们在整个家庭材料中进行了非参数连锁分析，并根据是否存在APOE4对家庭进行了分层。结果表明，这些家庭的疾病与APOE地区（19q13）紧密相关。次高的lod得分是5q35染色体，而9、10和12号染色体没有连锁。

卡佐夫等（2004）提出了证据，ABCA1基因的单个标记等位基因和单倍型（600046）可能会导致可变的脑脊液MAPT和APP水平以及脑β-淀粉样蛋白负荷。结果表明，ABCA1变体可能影响AD的风险，为AD与胆固醇代谢之间的遗传联系提供支持。在42名患有AD的个体中，Katzov等人（2006年）发现脑脊液胆固醇增加与β淀粉样蛋白水平之间存在关联。在一项对1567例瑞典痴呆症病例的研究中，其中包括1,275例阿尔茨海默氏病和2,203例对照，Reynolds等人（2009）发现rs2230805之间存在关联染色体9q22上的ABCA1基因中的氨基酸含量升高和痴呆风险（比值为1.39； p = 7.7 x 10（-8））。还发现rs2230805的推定风险等位基因与脑脊液中β-淀粉样蛋白水平降低有关。

Rogaeva等（2007）报道染色体11q23 的SORL1（602005）神经元分选受体的遗传变异与迟发性阿尔茨海默病有关。这些变异出现在SORL1基因内至少两个不同的内含子序列簇中，可以调节SORL1的组织特异性表达。Lee等（2007年）报道了总共296名AD患者，其中包括3个非裔美国人，加勒比海西班牙裔和非西班牙裔白人个体，其中SORL1基因和AD的各种SNP和单倍型之间存在关联。研究结果表明，SORL1中存在广泛的等位基因异质性，且特定SNP与特定群体相关。Cellini等（2009年）他还报道了251名意大利LOAD患者和358名健康对照者中SORL1基因（rs661057，rs12364988和rs641120）中的SNP 与LOAD之间的相关性（p = 0.002至0.03；优势比为1.27至1.47）。女性中存在更重要的关联，表明SORL1可能通过女性特定机制影响LOAD。通过对先前研究的荟萃分析，包括12464例和17929例白人或亚洲人后裔的对照，Reitz等（2011）表明，在不同的连锁不平衡区中的多个SORL1等位基因与白人和亚洲人群发生AD的风险有关，表明与该基因的关联中基因座内异质性。Reitz等（2011年） 结论是，他们的发现为多种SORL1变异与AD风险的关联提供了确证证据。

Harold等（2009）对阿尔茨海默氏病进行了为期两阶段的全基因组关联研究，涉及16,000名个体，他们说这是迄今为止最有力的AD GWAS。他们观察到与CLU基因（APOJ; 185430）的内含子中的SNP相关的全基因组关联，而该先前与疾病无关：rs11136000，P = 1.4 x 10（-9）。在第二阶段（2,023例病例和2,340例对照）中复制了这种关联，从而在合并数据集中为与阿尔茨海默氏病关联提供了令人信服的证据（P = 8.5和10（-10），优势比= 0.86）。

兰伯特等（2009年）对来自法国的2,032名患有阿尔茨海默氏病的患者和5,328名对照进行了大型的全基因组关联研究。在来自比利时，芬兰，意大利和西班牙的馆藏中，检查了APOE以外具有关联性暗示证据（P小于10（-5））的标记，总计3,978例阿尔茨海默病病例和3,297例对照。两个基因座提供了重复的关联证据：一个基因在8号染色体上带有CLU，编码簇蛋白或载脂蛋白J（rs11136000，比值比= 0.86，95％置信区间0.81-0.90，P = 7.5 x 10（-9））另一个位于CR1（120620）内，编码1号染色体上的补体成分（3b / 4b）受体1（rs6656401，优势比= 1.21，95％置信区间1.14-1.29，对于组合数据，P = 3.7 x 10（-9）。兰伯特等（2009年）指出，以前的生物学研究支持CLU和CR1在清除β-淀粉样蛋白中的作用。

Carrasquillo等（2010）复制了哈罗德等人的发现（2009）和Lambert等（2009）。Carrasquillo等人在1,829名白种人LOAD病例和2,576名对照中（2010）发现与CLU（rs11136000 ; OR为0.82，p = 8.6 x 10（-5）），CR1（rs3818361 ; OR为1.15，p = 0.014）和PICALM（rs3851179 ; OR为0.80; 1.3 x 10（-5））。即使在Bonferroni校正后，所有关联仍然很重要。

通过荟萃分析，Jun等（2010年）也重复了Harold等人的发现（2009）和Lambert等（2009）。来自不同人群的12项不同研究的7,070例AD病例和8,169例对照中，Jun等人（2010）在对年龄，性别和APOE状况进行调整后，发现CLU中LOAD与rs11136000之间的显着相关性（OR为0.92； p = 0.0096），CR1中rs3818361之间的显着相关性（OR为1.15； p = 0.0002）和rs3851179PICALM（OR为0.93； p = 0.026），但仅限于白人。在其他种族中，没有SNP与AD显着相关。仅在没有APOE E4等位基因的患者中与CLU的关联才明显，而在只有APOE E4等位基因的患者中与PICALM的关联才很明显。

Lee等人在549名患有LOAD的加勒比西班牙裔患者和544名对照的全基因组关联研究中（2011年）发现，研究的SNP均未显示p = 7.97 x 10（-8）或更低的显着关联。最有力的证据是与18q23染色体上的rs9945493（p = 1.7 x 10（-7）； OR为0.33）有关。涉及的候选基因包括APOE E4携带者的10p13染色体上的CUGBP2（602538）和7p21染色体上的DGKB（604070）。在加勒比海西班牙裔中，CLU中的rs881146与APOE E4载体中的LOAD（p = 0.002）之间存在关联，但与rs11136000之间没有关联。与rs17159904之间存在边际关联在APOE E4非载波中为PICALM（p = 0.04），在BIN1中为rs7561528（p = 0.0054），在APOE E4非载波中。

Hollingworth等（2011年）对4个全基因组关联数据集（第1阶段）进行了组合分析，并确定了10个p = 1 x 10（-5）或更小的新关联变体。他们在孤立样本中测试了这些变体的关联（第2阶段）。两个基因座上的三个SNP复制并显示出在另一个样品中关联的证据（第3阶段）。所有数据的荟萃分析提供了令人信服的证据，表明ABCA7（rs3764650，meta p = 4.5 x 10（-17）；包括阿尔茨海默氏病遗传协会（ADGC）数据，meta p = 5.0 x 10（-21））和MS4A基因簇（rs610932，meta p = 1.8 x 10（-14）；包括ADGC数据，meta p = 1.2 x 10（-16））是新型的阿尔茨海默病易感性基因座。

Chibnik等在一项针对1,666名个体的纵向研究中，包括404名（24％）在某个时间点发展了AD（2011年）发现CR1基因中rs6656401的每个其他风险等位基因（A）与更快的全球认知能力下降之间存在显着关联（p = 0.011）。在可获得死后大脑材料的患者中，该风险等位基因与神经病理学上与AD相关的淀粉样蛋白斑块之间也存在关联（p = 0.025）。对于PICALM轨迹，有用于治疗与风险等位基因（G）的2个拷贝相关的认知下降更快的速率趋势rs7110631（p值= 0.03）。CLU基因中的认知下降率与rs11136000之间没有关联。

雷诺兹等（2010年）对1567例瑞典痴呆症病例（包括1,275例可能或可能患有阿尔茨海默病（AD））和2,203例瑞典对照组的脂代谢有关的一系列25个基因进行了密集连锁不平衡（LD）定位。经过多次测试校正后，染色体17p上400-kb连锁不平衡（LD）区域中SREBF1（184756）附近的两个标记具有显着关联。与基因网络环境的调查的LD区域内一起候选的基因表达水平的二次分析强调2个可能易感基因，ATPAF2（608918）和TOM1L2。雷诺兹等（2010）使用rs3183702在强LD中鉴定了几个标记 在具有相似效应大小的其他全基因组关联研究中与AD风险显着相关。

▼ 分子遗传学
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家族性阿尔茨海默病1

在患有AD1的2个家庭的受影响成员中，Goate等人（1991）鉴定了APP基因中的突变（V717I；104760.0002）。1个家庭的平均发病年龄为57 +/- 5岁。Naruse等人发现了相同的突变（1991年）在2个与日本无关的家族性早发性AD病例中，Yoshioka等（1991）认为（1991年）在日本患有AD的第三个家庭中发现了它。

Mullan等人在2个瑞典大型家庭中，他们患有早发性家族性阿尔茨海默病（1992）确定了APP基因的外显子16的双重突变（104760.0008）。发现这两个家族之间有家谱联系。

预防老年痴呆症

Jonsson等（2012年）通过研究来自1795名冰岛人的全基因组序列数据中APP中的编码变体，搜索了淀粉样β前体蛋白基因中的低频变体，该变体对阿尔茨海默氏病的风险具有重大影响。Jonsson等（2012）发现一个编码突变（A673T; 104760.0023）中的APP基因可预防老年痴呆症和无老年痴呆症的老年人的认知能力下降。该取代与APP中的天冬氨酰蛋白酶β位点相邻，导致体外产生淀粉样蛋白的肽的形成减少了约40％。A673T替代品对阿尔茨海默氏病的强大保护作用为以下假设提供了原理证明：减少APP的β裂解可预防该疾病。此外，由于A673T等位基因还可以防止无阿尔茨海默氏病的老年人认知能力下降，Jonsson等人（2012）假设这两个可能是通过相同或相似的机制介导的。

修饰基因

显然，apoE在迟发性阿尔茨海默氏病的遗传学中起着重要作用（参见AD2; 104310）。但是，对apoE对AD发作方差的总贡献的估算值差异很大。Daw等人在通过晚发AD成员确定的75个家庭的寡聚分离分析中（2000年）估计了其他数量性状基因座（QTL）的数量及其对AD发作时年龄变化的贡献，以及apoE和性别的贡献。他们发现有证据表明，另外4个基因座对晚发型AD发作的年龄变化的贡献与apoE相似或更大，其中1个基因座的贡献是apoE的几倍。他们证实了先前发现的对apoE ε-4等位基因的剂量效应，对ε-2等位基因的保护作用，在apoE基因座上等位基因相互作用的证据以及对男性的小的保护作用。虽然道等（2000年）据估计，apoE基因型在AD发病时可造成多达17岁的年龄差异，他们对apoE对AD发病总方差的贡献的估计（7％至9％）比以前报道的要小。他们的结果表明，尚未定位到那个时候的几个基因可能比apoE在晚期AD中起更大的作用。

Li等（2002年）进行了基因组筛选，以识别影响449个阿尔茨海默氏病家族和174个帕金森氏病家族发病年龄的基因。在AD和PD数据集中都发现发病年龄的遗传力在40％至60％之间。对于PD，在1p时发现了与发病年龄相关的重要证据（lod = 3.41）。参见606852。对于AD，确认了APOE发作作用的年龄（lod = 3.28）。此外，在AD和PD数据集中均孤立鉴定了在6号和10号染色体上发病连锁时的年龄证据。随后对这些区域进行统一分析，确定D10S1239和D10S1237之间在10q处有一个峰，最大lod得分为2.62。这些数据表明在这两种常见的复杂神经退行性疾病中，一个共同的基因会影响发病年龄。

Li等（2003）结合从AD患者和控制获得的海马的基因表达研究与他们先前报道的连锁数据，以鉴定染色体10q上的4个候选基因。对1,773名AD患者和1,041名亲属，635名PD患者和727名亲属的发病年龄影响的等位基因关联研究进一步将关联仅限于GSTO1（605482）（p = 0.007）和GSTω类第二个转录成员GSTO2（612314）（p = 0.005），位于GSTO1旁边。作者建议GSTO1可能参与IL1B的翻译后修饰（147720）。

Zareparsi等（2002）指出，一些研究发现早发性AD患者的HLA-A2（142800）等位基因频率增加，另一些研究发现A2等位基因与AD发病年龄较早有关。在458位无关的AD患者中，Zareparsi等人（2002年）研究发现，HLA-A2纯合子平均比A2杂合子或无A2杂合子早5年出现AD，这反映了基因剂量效应。早发性AD患者（小于60岁）与A2纯合基因型相关的风险是晚发性AD患者的2.6倍。无论性别，家族或散发性疾病，是否存在APOE4等位基因，这些影响均存在。作者认为，A2等位基因可能在调节AD发病机理中的免疫反应中起作用，或者可能存在与A2紧密连锁的负责任基因。

APBB2基因（602710）编码一种能够与APP结合的蛋白质。Li等人对3个孤立收集的病例对照系列进行了遗传关联研究，总计约2,000个样本（2005）发现APBB2基因中的一个SNP位于人类和小鼠基因组之间的保守区域，与疾病的发病年龄有着显着的相互作用。对于这种标记，李等人（2005年）报道，在75岁之前发病的受试者中，晚期阿尔茨海默氏病的关联最为明显。纯合子的比值比＝ 2.43，杂合子的比值比＝ 2.15。

Go等（2005年）对NIMH阿尔茨海默氏病样本进行了连锁分析，并证明了在8p12号染色体上患有精神病的AD的特定连锁峰，其中包含NRG1基因（142445）。作者还证明了NRG1 SNP（rs3924999）与患有精神病的AD 之间存在显着关联（卡方= 7.0； P = 0.008）。该SNP是3-SNP单倍型的一部分，其优先传递给具有表型的个体。Go等（2005年）建议NRG1在一部分晚期AD家庭中增加精神病阳性症状的遗传风险。

Sweet等（2005年）进行了一项研究，以确定COMT基因的遗传变异（116790）是否与阿尔茨海默氏病的精神病风险有关。该研究包括了373例被诊断患有AD或无精神病的个体的病例对照样本。受试者的特征是先前与精神分裂症相关的3个COMT位点的等位基因（rs737865，rs4680和rs165599），以及在COMT P2启动子区域中与雌激素反应元件（ERE6）相邻的C / T转变。进行了单基因座和单倍型关联测试。Logit模型用于检查等位基因在相关位点的孤立和相互作用作用，所有分析均按性别分层。在女性受试者中，rs4680表现出与AD加精神病的适度关联；rs737865展示了一种向协会发展的趋势。AD加精神病与4位基因型单倍型之间存在高度显着关联，这是由于等位基因在等位基因和ERE6 / rs737865（后者处于连锁不平衡）中的加成作用所致。在男性受试者中，尽管观察到AD与精神病和4位基因型单倍型之间有很强的联系，但是没有单位基因测试是显着的。该关联似乎是由于ERE6 / rs737865，rs4680，rs165599的相互作用导致的位点。COMT的遗传变异与AD加精神病有关，因此似乎导致跨疾病的精神病风险。

与阿尔茨海默氏病易感性的关联

McIlroy等（2000年）报道了一项病例对照研究，来自北爱尔兰的175名晚期阿尔茨海默病患者和187名年龄和性别相匹配的对照患者。发现丁酰胆碱酯酶K变体（BCHE；1774000.0005）的存在与阿尔茨海默氏病风险增加相关（赔率= 3.50，95％CI 2.20-6.07）。这种风险在75岁或以上的受试者中增加（优势比= 5.50，95％CI 2.56-11.87）。在该人群中未发现BCHE K和APOE ε-4协同作用的证据。

Narain等人在一系列239例验尸证实的迟发性AD病例和342例年龄在73岁以上的老年痴呆对照中（2000）发现ACE I和D等位基因多态性（106180.0001）和AD的纯合性之间存在关联。在其系列中，APOE ε-4等位基因与AD风险密切相关，Narain等人（2000年）没有发现APOE和ACE基因座​​之间相互作用的证据。另外，在ACE与AD病例死亡时的性别或年龄之间未观察到相互作用。对所有已发表报告的荟萃分析（总共12个病例对照系列）表明，I / I和I / D ACE基因型均与AD风险增加相关（I / I与D / D的比值比为1.36，95％ CI = 1.13-1.63； D / I与D / D的比值为1.33，95％CI = 1.14-1.53​​，p = 0.0002）。在对23项孤立发表的研究的荟萃分析中，Elkins等人（2004）发现具有I等位基因（I / I或I / D基因型）的个体的AD OR为1.27。亚洲人（OR，2.44）和75岁以下患者（OR，1.54）的AD风险较高。Elkins等（2004年）结论认为，ACE I等位基因与晚期AD风险增加有关，但指出与其他等位基因，尤其是APOE4相比，该风险非常小。

王子等（2001年）对 204例散发性迟发性阿尔茨海默氏病瑞典患者和186例瑞典对照受试者的基因型进行了基因分型，该基因多态性在15个候选基因中进行了报道，这些候选基因先前据报道在阿尔茨海默氏病中表现出显着的相关性。选择进行分析的基因是LRP1，ACE，A2M，BLMH（602403），DLST（126063），TNFRSF6（134637），NOS3（163729），PSEN1，PSEN2，BCHE，APBB1（602709），ESR1（133430），CTSD（116840），MTHFR（607093）和IL1A（147760））。没有找到有力的证据证明15个测试变体之间存在遗传关联，并且作者得出结论，除拥有APOE4等位基因外，其他研究的单核苷酸多态性均未对研究样品中的AD产生实质性贡献。

Papassotiropoulos等在2例AD患者中，共201例（2003）发现24胆固醇胆固醇羟化酶（CYP46 ; 604087）TC多态性CYP46 * TT 的发生频率与AD风险增加相关（OR = 2.16）。APOE4等位基因携带者的OR为4.38。CYP46 * TT和APOE4同时存在的OR为9.63，表明2种基因型具有协同作用。对AD患者和对照组进行的神经病理学检查显示，在具有CYP46 * TT基因型的受试者中，脑β-淀粉样蛋白负荷，可溶性β-淀粉样蛋白42的CSF水平和磷酸化tau的CSF水平显着更高。Papassotiropoulos等（2003年）提示胆固醇24-羟化酶的功能改变可能调节脆弱神经元中的胆固醇浓度，从而影响淀粉样前体蛋白加工和β-淀粉样蛋白生成的变化，从而导致AD的发展。另见沃洛津（2003）。

由于糖皮质激素过多会增加神经元的脆弱性，因此糖皮质激素系统的遗传变异可能与AD的风险有关。De Quervain等（2004年）分析了351名AD患者和463名无关受试者的10种糖皮质激素相关基因的SNP。HSD11B1基因的5个主要调控区域中的罕见单倍型（600713）与散发性AD的风险增加了6倍有关。HSD11B1酶控制着生物活性糖皮质激素的组织水平，因此可能影响神经元的脆弱性。在人类胚胎肾细胞中，与普通单倍型相比，与风险相关的单倍型将HSD11B1转录降低了20％。

罗布森等（2004）研究了TF基因的C2变体（190000.0004）与HFE基因的cys282-tyr等位基因（C282Y; 613609.0001）之间的相互作用，HFE基因是血色素沉着病的最常见基础，是发展AD的危险因素。结果表明，只有在另一个变异体存在的情况下，这两个变异体中的每一个都与AD风险增加相关。单独的等位基因都没有任何作用。与所有其他变体相比，这两种变体的携带者患AD的风险高5倍。此外，这两个等位基因加APOE4的携带者罹患AD的风险仍然更高：在此研究中鉴定的3个变异体的14个携带者中，有12个患有AD，2个患有轻度认知障碍。罗布森等（2004年）结论认为，TF * C2和HFE C282Y的组合可能导致过量的氧化还原铁和神经元中的氧化应激诱导，这在APOE4的载体中加剧。他们指出，北欧有4％的人携带2种与铁有关的变种，铁超负荷是可以治疗的。

Zappia等人对来自意大利南部的148例散发性AD患者进行了一项研究（2004年）发现具有髓过氧化物酶（MPO）多态性基因型-463G / G（606989.0008）导致疾病发展的比值比为1.65。当与α-2-巨球蛋白多态性基因型1000val / val（103950.0001）结合使用时，优势比增加到23.19。作者认为，这两种基因型的协同作用可能代表了β淀粉样蛋白沉积的促进或淀粉样蛋白清除率的降低，并指出MPO会产生氧化条件。调查结果与APOE4状态无关。

ian等（2005）在对216名迟发性AD患者和200名汉族人群的研究中发现6 A2M基因（103950）多态性与阿尔茨海默病没有关联。比较A2M中多态性的等位基因，基因型和单倍型频率，发现患者和对照组之间无显着差异。

梅斯等人（2005）发现了一个CT SNP（之间的显著关联rs908832在ABCA2基因（外显子14）600047）和阿尔茨海默病在涉及440名AD患者大量病例对照研究。进一步的分析显示SNP与早发性AD之间的关联最强（与对照组相比，T等位基因携带者疾病发展的几率为3.82）。

在对138篇有关AD遗传关联的已发表研究的调查中，Blomqvist等人（2006年）发现了正面协会发表偏见的证据。作者分析了940位患有AD的苏格兰和瑞典个体以及405位苏格兰和瑞典对照的62种AD风险的遗传标记，发现除APOE以外没有其他显着关联。特别是，未发现与PLAU基因的变体有关联（191840）。

Kamboh等（2006）研究了染色体9q21 的UBQLN1基因（605046）多态性与AD的关联。他们检查了该基因中的3个SNP的关联（内含子6 A / C，内含子8 T / C和内含子9 A / G），所有这些都显着连锁不平衡（p小于0.0001），最高可达978。晚期阿尔茨海默病患者和808例对照。在单位回归分析中观察到适度的显着关联，但三位单倍型分析显示显着的关联（p小于0.0001）。一种常见的单倍型，称为H4，与AD风险相关，而一种较不常见的单倍型，称为H5，与保护相关，Kamboh等（2006年） 提示UBQLN1基因的遗传变异对阿尔茨海默氏病的风险，发病年龄和疾病持续时间有适度的影响，并且UBQLN1或附近基因中存在其他假定的功能变异。

在对265位AD患者和347位对照的研究中，Ramos等人（2006）报道了可能的针对与TNF基因多态性相关的AD发展的保护作用（-863C-A；191160.006）。-863A等位基因存在于对照组的16.9％和患者的12.6％中。比较3个基因型（C / C，C / A和A / A）表明剂量/效应效应，A / A基因型的比值比为0.58。该发现支持AD中炎症的作用。

Reiman等（2007年）使用全基因组SNP调查来检查1,411例患有晚期AD和对照的个体，其中包括644个APOE4等位基因携带者和767个非携带者。作者发现AD和GAB2基因中的6个SNP之间存在显着关联（606203），这是常见单倍型模块的一部分。该关联的最大意义是在rs2373115处，优势比为4.06（未校正的p值为9 x 10（-11））。当存在SNP风险等位基因时（比值比为24.64），APOE4等位基因携带者的疾病风险甚至更高。神经病理学研究发现，AD患者神经元中GAB2过表达，神经元，缠结神经元和营养不良的神经突中检测到该蛋白。相反，两者Chapuis等（2008年）和宫下等（2009年）未能检测到GAB2 SNP rs2373115与白种人和日本人分别患有 AD的风险之间的关联。Chapuis等（Miyashita等人（2008年）研究了3个欧洲高加索人口，总计1749名AD病例和1406名对照（2009年）研究了1,656例日本病例和1,656例日本对照。他们认为，GAB2充其量是AD的次要疾病易感基因。

见GSK3B（605004对AD的风险，并在GSK3B变体和MAPT基因（上位之间的相互作用之间的可能关系的讨论）157140）。

兰伯特等（2013）在欧洲血统的个体中对全基因组关联性研究进行了大型的，分为两个阶段的荟萃分析，以了解迟发性阿尔茨海默病的风险。在第一阶段，Lambert等人（2013年）使用基因分型和估算数据（700万个SNP）对4个先前发布的全基因组关联研究数据集进行了荟萃分析，其中包含17,008例阿尔茨海默病病例和37,154例对照。在第二阶段，Lambert等人（2013）对 11632个SNP进行了基因分型，并在一组8572例阿尔茨海默病病例和11312例对照中进行了相关性测试。除了APOE基因座，在第1阶段和第2阶段分析的组合中，有19个基因座达到了全基因组重要性（p小于5 x 10（-8）），其中有11个新近与阿尔茨海默氏病有关。

▼ 人口遗传学
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Campion等人在法国鲁昂市（426,710居民）进行的基于人口的研究（1999年）据估计，早发性AD和常染色体显性早发性AD的患病率分别为每100,000人41.2和5.3。早发性AD被定义为年龄小于61岁的疾病发作，常染色体显性早发性AD被定义为3代中至少发生3例。他们确定了34个家族中的19个（56％）的PSEN1基因突变，以及5个（15％）的APP基因突变。在剩余的10个家族和9个其他的常染色体显性AD家族中，未发现PSEN1，PSEN2或APP突变。这些结果表明，PSEN1和APP突变占常染色体显性遗传早期AD的71％，而对于小于61岁的年龄，PSEN1或APP突变的不渗透率很低。

Finckh等（2000年）调查了可归因于已知基因的早发性痴呆的比例。他们筛选了60岁之前患有早发性痴呆的4个基因PSEN1，PSEN2，APP和the病毒蛋白基因PRNP（176640）的突变。在16例患者中，家族病史为痴呆阳性，在17例患者中为阴性，在3例患者中未知。在12位患者中，他们发现了5个新颖的突变和5个先前报道的突变，这些突变均被认为是引起疾病的原因。这12例患者中有9例具有阳性家族史，表明家族史呈阳性的患者检出率为56％（9/16）。

▼ 动物模型
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有关阿尔茨海默氏病动物模型的详细讨论，请参见104760。

McGowan等（2006）提供了详细的审查阿尔茨海默氏病小鼠模型。

程等（1988）描述了在人的21号染色体和小鼠的16号染色体上的家族性阿尔茨海默氏病区域的DNA标记的比较作图。由小鼠的16号染色体和人的21号染色体共享的连锁基团包括APP和与家族性阿尔茨海默氏病相关的标记。6个基因座的连锁组从匿名DNA标记D21S52延伸至ETS2，在人中跨越39％的重组，而在小鼠中仅跨越6.4％的重组。在ETS2的远端发生同步中断，人类标记物D21S56的同源物对应到小鼠17号染色​​体。

阿尔茨海默氏病具有重要的炎症成分，活化的小胶质细胞可能在神经元变性中起重要作用。Tan等（1999）证明，CD40（109535）表达增加了在培养的小胶质细胞的新鲜可溶性淀粉样蛋白处理和小胶质细胞的阿尔茨海默病（Tg APPsw）转基因鼠模型。用CD40配体处理淀粉样β刺激的小胶质细胞会增加TNF-α的产生（191160）并诱导神经元损伤（300386）。缺乏CD40配体的Tg APPsw小鼠的小胶质细胞的激活较少，这表明CD40-CD40配体相互作用是淀粉样β诱导的小胶质细胞激活所必需的。此外，在缺乏CD40配体的Tg APPsw动物中，异常的tau磷酸化水平降低，这表明CD40-CD40配体相互作用是阿尔茨海默氏病发病机理中的早期事件。

在脯氨酸之前，丝氨酸或苏氨酸残基上的tau和其他蛋白质的磷酸化作用似乎早于AD中神经原纤维缠结的形成和神经变性。这些磷酸（ser / thr）-pro母题以2个不同的构象存在，其在某些蛋白质中的转化由Pin1脯氨酰异构酶（PIN1; 601052）催化。Pin1活性可以直接恢复磷酸化tau的构象和功能，也可以通过促进其去磷酸化来间接恢复。Liou等（2003年）发现有针对性地删除Pin1基因的小鼠出现了几种年龄相关的表型，包括视网膜萎缩。此外，Pin1无效的小鼠表现出与年龄相关的进行性运动和行为缺陷，包括异常的四肢紧握反射，驼背的姿势和减少的眼刺激活动性。神经病理学变化包括tau蛋白过度磷酸化，tau蛋白丝形成以及脑和脊髓神经元变性。

Lesne等（2006年）发现中年Tg2576小鼠的记忆缺陷是由56 kD可溶性淀粉样β装配的细胞外积累引起的，他们将其称为A-β-* 56。从Tg2576受损小鼠的大脑中纯化得到的A-β- * 56在对幼鼠给药时会破坏记忆。Lesne等（2006年）提出，A-β-* 56会孤立于斑块或神经元丢失而损害记忆，并可能导致与阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷。

在阿尔茨海默氏病中观察到的神经变性与突触的拆除和神经元活性的逐步下降有关。Busche等（2008）通过在阿尔茨海默氏病小鼠模型中使用2光子钙离子成像在体内测试了这一假设。小鼠模型由过表达β-淀粉样蛋白前体蛋白（APP; 104760）和突变早老素-1（104311）的双转基因小鼠组成）。尽管在2/3层皮层神经元中有29％的神经元活动减少，但21％的神经元显示出自发钙离子瞬变频率的意外增加。这些“过度活跃”的神经元仅在淀粉样蛋白沉积小鼠的斑块附近被发现。过度活跃似乎是由于突触抑制的相对减少。因此，Busche等人（2008）提出沉默和过度活跃的神经元之间突触驱动的重新分配，而不是突触活动的整体下降，为阿尔茨海默病的皮层功能紊乱提供了一种机制。

长原等（2009）报告了脑源性神经营养因子（BDNF; 113505）内啡肽给药的有益作用）在老鼠和非人类灵长类动物的3种与AD相关的认知功能下降模型中：App突变型小鼠品系，老年大鼠和老年猴。BDNF在内嗅皮层中广泛表达，并经历顺行转运进入海马区，在此涉及到可塑性机制。在App转基因小鼠中，疾病发作后进行的慢病毒BDNF基因传递逆转了突触丧失，部分异常基因表达正常化，细胞信号转导改善以及学习记忆力恢复。这些变化孤立于淀粉样蛋白斑负载而发生。在老年大鼠中，BDNF蛋白和慢病毒基因输注分别逆转了认知能力下降并改善了与年龄相关的基因表达扰动。在成年大鼠和灵长类动物中，慢病毒BDNF基因的传递可防止病变引起的内嗅皮质神经元死亡。最后，长原等（2009年）建议BDNF通过非淀粉样蛋白依赖性机制对参与AD的关键神经元回路发挥实质性保护作用。

Treusch等（2011年）通过将肽引导至分泌途径来模拟酵母中的淀粉样β毒性。全基因组毒性修饰剂筛选确定了与磷脂酰肌醇结合的网格蛋白装配蛋白（PICALM; 603025）和其他与阿尔茨海默氏病相关的胞内吞因子的酵母同源物，其与淀粉样β的关系尚不清楚。在秀丽隐杆线虫和原代大鼠皮层神经元的酵母修饰的淀粉样蛋白β毒性中鉴定出的因素。在酵母中，β淀粉样蛋白损害了质膜受体的内吞转移，该作用通过酵母筛选中鉴定的内吞途径因子得到改善。Treusch等（2011年）得出的结论是，使用酵母作为模型系统，可以确定β-淀粉样蛋白，内吞作用和人类阿尔茨海默氏病风险因素之间的联系。

通过筛选大约80,000种化学化合物的文库，Kounnas等人（2010）确定了一类γ-分泌酶调节剂（GSM），二芳基氨基噻唑或系列A GSM，它们可以靶向细胞系和Tg 2576转基因AD小鼠中A-β-42和A-β-40的产生。固定式A系列GSM绑定到Pen2（PSENEN; 607632），并在较小程度上绑定到Ps1。A系列GSM在不干扰相关脱靶反应的情况下降低了γ-分泌酶的活性，在Tg 2576小鼠的血浆和大脑中均降低了A-β-42水平，并降低了Tg 2576海马和皮质中的斑块密度和淀粉样蛋白。在7个月的研究中，每日剂量耐受性良好。

哺乳动物色氨酸降解的犬尿氨酸途径中的代谢产物被认为在包括阿兹海默病在内的神经退行性疾病中起重要作用。业尿酸（KYNA）已被证明可通过抑制离子型兴奋性氨基酸受体来降低动物模型中的神经元脆弱性，并且在脑缺血的动物模型中具有神经保护作用。Zwilling等（2011）合成了一种犬尿氨酸 3-单加氧酶的小分子前药抑制剂（KMO; 603538）（称为JM6），发现对大鼠口服JM6可提高KYNA水平，并减少大脑中的细胞外谷氨酸。在阿尔茨海默氏病的转基因小鼠模型中，JM6预防了空间记忆缺陷，焦虑相关行为和突触丧失。这些发现支持了血液中色氨酸代谢与神经变性之间的关键联系。

Cramer等（2012）发现，向阿尔茨海默氏病小鼠模型口服施用RXR（见180245）激动剂贝沙罗汀会导致ApoE依赖性方式在数小时内提高可溶性淀粉样β的清除率。淀粉样蛋白-β斑块面积在短短72小时内减少了50％以上。此外，贝沙罗汀刺激了认知，社交和嗅觉缺陷的快速逆转并改善了神经回路功能。因此，Cramer等（2012年）得出结论，RXR激活刺激了生理性淀粉样β清除机制，导致一系列淀粉样β诱导的缺陷迅速逆转。

几个小组对Cramer等人的报告提供了技术评论（2012）。而菲茨等（2013）证实，贝沙罗汀的给药可逆转表达人类APOE3或APOE4的APP / PS1-δ-E9小鼠的记忆缺陷，使其达到非转基因对照的水平，并显着降低间质液淀粉样β的表达，他们无法证实对淀粉样蛋白沉积的影响。使用几乎相同的治疗方案，Price等（2013年）尽管有目标参与的证据，但仍无法检测到任何药物功效的证据。Tesseur等（2013年）不能在几种动物模型中再现所描述的效果。他们指出，药物制剂似乎非常关键，他们的数据在考虑将这种化合物用于AD患者时需要“格外谨慎”。Veeraraghavalu等（2013年）发现，尽管贝沙罗汀在1个小鼠模型中降低了可溶性β-淀粉样蛋白40水平，但该药物对3种表现出淀粉样β-淀粉样变性的菌株对斑块负荷没有影响。Landreth等（2013年）回答说，Fitz等人的数据（2013），Price等（2013），Tesseur等（2013）和Veeraraghavalu等（2013年）复制并验证了他们的主要结论，即贝沙罗汀刺激了可溶性β淀粉样肽的清除，并导致了AD小鼠模型中行为缺陷的逆转。他们认为无法解释无法通过药物刺激的小胶质细胞介导的斑块负担减少的原因尚无法解释。然而，他们得出的结论是，斑块负担与贝沙罗汀引起的认知能力和记忆力的改善无关。

安（Ahn）等人（2014）指出，纤维蛋白原（见134820）是AD中特异性结合β-淀粉样蛋白的脑血管危险因素，从而改变了纤维蛋白的血凝块结构并延迟了血凝块降解。通过高通量筛选，他们确定RU-505是β-淀粉样蛋白与纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂。RU-505在体外恢复了β-淀粉样蛋白诱导的纤维蛋白凝块形成和降解的改变，并抑制了AD转基因小鼠的血管闭塞。RU-505的长期治疗可显着降低皮质的血管淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞增生，并改善AD小鼠模型的认知障碍。安（Ahn）等人（2014）提出β-淀粉样蛋白和纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂可能在AD治疗中有用。

使用小鼠模型，Hong等（2016）表明补体和小胶质细胞在AD早期介导突触丧失。经典补体级联反应的起始蛋白C1q（见120550）在明显的噬菌斑沉积之前增加并与突触相关。抑制C1q，C3（120700）或小胶质补体受体CR3（CD11b / CD18;参见600065）减少了吞噬小胶质细胞的数量，以及早期突触丧失的程度。C1q是可溶性β-淀粉样蛋白（A-β）低聚物对突触和海马长期增强的毒性作用所必需的。最后，当暴露于可溶性A-β低聚物时，成年大脑中的小胶质细胞会以CR3依赖性过程吞噬突触材料。在一起，这些发现表明，修剪发育中过量突触的补体依赖性途径和小胶质细胞被不适当地激活，并介导了AD中突触的丢失。

BECN1（604378）是必需的自噬蛋白。Rocchi等（2017）发现，敲除含有phe121-to-ala（F121A）突变的Becn1基因的小鼠明显减少了Becn1与其抑制剂Bcl2的相互作用（151430），导致包括脑在内的多种组织的本构自噬。在AD小鼠模型中，Becn1 F121A介导的自噬过度激活显着降低了淀粉样蛋白的积累，防止了认知功能下降，并恢复了存活。作者发现，淀粉样蛋白-β低聚物是自噬高活性AD小鼠大脑中自噬体中的自噬底物。化学诱导物和运动通过对Be小鼠淀粉样β的去除和记忆的Becn1依赖性保护作用而引起的自噬。Rocchi等（2017）得出结论，遗传突变，化学试剂或运动可通过破坏BECN1-BCL2结合，隔离淀粉样蛋白低聚物并防止AD进展来激活体内自噬。

▼ 历史
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Bogerts（1993）提供了Alois Alzheimer（1864-1915）的传记素描和照片。阿尔茨海默氏症是神经病理学家，临床精神病医生和精神病学主席。他一直认为自己是精神病医生。他与Nissl合作研究了Nissl染色技术在精神病性大脑皮层研究中的应用。阿尔茨海默氏病发现了一种以他的名字命名的疾病，当时他报道了一名51岁的老年痴呆症妇女（大脑皮层的一种奇怪疾病），该病表现为弥漫性皮质萎缩，神经细胞丢失，斑块和缠结（阿尔茨海默氏症，1907年）。随后，他在慕尼黑精神病学诊所主任埃米尔·克雷佩林（Emil Kraepelin）的部门工作，他创造了“阿尔茨海默氏病”一词。

O'Brien（1996）报道说，有关奥古斯特·D（Auguste D.）的案子已经曝光，他现年51，由阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）负责。它自1910年以来就一直不见了。1901年，奥古斯特·D·在法兰克福的一家医院接受了阿兹海默症的护理。根据记录，人们提出了一些有关奥古斯特·D。是否患有现在称为阿尔茨海默氏病的问题。也就是说，尸检结果包括在较小的脑血管中发现的动脉硬化。O'Brien（1996）指出，今天这是排除AD诊断的标准。

Maurer等（1997）宣布，奥古斯特·D（Auguste D. ）的长期临床记录是在1915年12月19日去世的阿尔茨海默教授（Alzheimer）逝世八十周年后的第二天才在法兰克福发现的。患者的照片摄于1902年11月，由Maurer等人提供（1997），以及她的笔迹的副本，导致阿尔茨海默氏病称这种情况为“遗忘写作障碍”。

Graeber等（1997）对Alois Alzheimer（1911）报告的第二例患者Johann F.进行了回顾性分析。Johann F.是一位56岁的男性，患有早老性痴呆，并在Kraepelin的诊所住院超过3年。病人大脑的事后检查显示，大脑皮层中有许多淀粉样蛋白斑块，但没有神经原纤维缠结，这对应于较不常见的阿尔茨海默氏病形式，可称为“仅斑块”。Graeber等（1997）回收该病例保存良好的组织学切片，并对APP基因的第17外显子进行突变筛选和APOE等位基因的基因分型。已显示该患者的APOE3是纯合子，在692、693、713和717位密码子上没有APP突变。研究人员推测该患者可能在PS1或PS2基因中存在突变。

Graeber等（1998）描述了Alois Alzheimer的第一位患者Auguste D的组织病理学和APOE基因型。与Johann F.的情况一样，Alzheimer实验室的大量组织切片，后来由Spielmeyer领导（Spielmeyer，1916年），后来在慕尼黑大学神经病理学研究所保存的材料中发现了它们。如阿尔茨海默氏症（1907）所述在他的原始报告中，有许多神经原纤维缠结和许多淀粉样蛋白斑块，特别是在该患者的上皮层。但是，没有微观证据显示血管病变，即动脉硬化。组织学制剂不包括海马区或内嗅区。通过基于PCR的限制酶分析，该患者的APOE基因型显示为E3 / E3。

Yu等（2010）证明了来自德国富尔达（黑森）的一个家族，该家族由PSEN2基因（600759.0001）中的N141I突变引起的阿尔茨海默氏病4（AD4; 606889）具有与早先报道的受影响的伏尔加德国家族相同的单倍型。这一发现表明，在凯瑟琳大帝统治期间，伏尔加德国人在1760年代从德国黑森州移居到俄罗斯之前，一定已经发生了N141I突变。此外，阿尔茨海默病（1907年）报告的原发性AD患者也与现代家庭居住在黑森州相同的地区，这增加了原发患者可能具有N141I突变的可能性。