动力蛋白，细胞质 2，轻中间链 1； DYNC2LI1

动力蛋白 2，轻质中间链；D2LIC
轻质中间链 3；LIC3

HGNC 批准的基因符号：DYNC2LI1

细胞遗传学位置：2p21 基因组坐标（GRCh38）：2:43,774,038-43,828,346（来自 NCBI）

▼ 描述

动力蛋白是大型多亚基运动蛋白，参与多种细胞过程。细胞质动力蛋白参与囊泡转移、高尔基复合体的形成和定位、有丝分裂纺锤体的组装和定位、核迁移和染色体运动。DYNC2LI1 是细胞质动力蛋白-2 复合物的一条轻中间链，直接与重链 DHC2 相互作用（DYNC2H1; 603297）（Grissom et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

Grissom 等人通过对与 COS-7 细胞中的 Dhc2 共免疫沉淀的 33 kD 蛋白质进行微测序，然后进行数据库分析（2002）鉴定了人类 DYNC2LI1，他们将其称为 D2LIC。预测的 351 个氨基酸的人类蛋白质包含 N 端 P 环和 C 端卷曲螺旋区域。这种人类蛋白与其他物种的动力蛋白-1 轻中间链具有同源性，特别是在 N 末端。D2LIC 直向同源物存在于小鼠、蠕虫、苍蝇和藻类中。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞和 COS-7 细胞中检测到 1.6 kb D2LIC 转录物。蛋白质印迹分析显示 COS-7 细胞中表达 39 kD 蛋白。小鼠组织的蛋白质印迹分析显示，D2lic 在睾丸中表达最高，在肾脏、脑、肺和肝脏中表达较低，心脏中没有表达。

通过数据库分析，Mikami 等人（2002）鉴定了大鼠 Dync2li1，他们将其命名为 Lic3。免疫组织化学分析表明 Dhc2 和 Lic3 在新生和成年小鼠大脑中表达，特别是在侧脑室衬里的室管膜层中。Dhc2和Lic3也在牛视网膜的连接纤毛和大鼠肾上皮细胞的初级纤毛中以点状方式表达。

Taylor 等人使用定量 RT-PCR 对一系列 16 周胎儿组织进行转录分析（2015）观察到 DYNC2LI1 在骨骼中的表达水平高于其他胚胎组织，如脑、软骨、心脏、肝脏、肺、胎盘和胸腺。人软骨生长板的免疫组织化学显示 DYNC2LI1 在软骨膜、骨膜和骨初级海绵体内表达。此外，DYNCHH1 和 WDR34（613363）的免疫组织化学显示出重叠的表达模式。泰勒等人（2015）得出的结论是，他们的发现支持 DYNC2LI1 和动力蛋白-2 复合物在人类骨骼发育中的作用。

凯斯勒等人（2015）分析了 DYNC2LI1 在成人和胎儿组织中的表达水平，发现软骨细胞、大脑和肾脏中的表达水平最高。除了脑、肾和肺中胎儿表达较高外，未观察到胎儿和成人组织之间存在差异。作者指出，所有 3 种同工型均在检查的组织中表达，其中 2 种最长的同工型贡献最高。通过纤毛成纤维细胞的免疫荧光，Kessler 等人（2015）证实 DYNC2LI1 蛋白定位于细胞质和中心体，以及初级纤毛的基体和过渡区周围。

▼ 测绘

Grissom 等人的地图（2002）指出 DYNC2LI1 基因对应到 2 号染色体。

Gross（2016）根据 DYNC2LI1 序列（GenBank AF151818）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DYNC2LI1 基因对应到染色体 2p21。

▼ 基因功能

Grissom 等人通过对 COS-7 细胞进行免疫沉淀分析（2002）证实了 D2lic 与 Dhc2 的关联。Grissom 等人基于其在高尔基体中的定位（2002）提出 D2LIC 可能通过将细胞质动力蛋白-2 与其高尔基体相关货物结合而在维持高尔基体组织中发挥作用。

Mikami 等人利用免疫学和生化分析（2002）表明大鼠 Lic3 与 Dhc2 相关。他们提出的证据表明动力蛋白-2 参与纤毛的生成和维持。

佩罗恩等人（2003）证实了藻类中 DHC2 和 D2LIC 直系同源物的关联，并发现该复合物与藻类和哺乳动物细胞中的其他鞭毛内转移（IFT）成分有关。他们的研究表明，DHC2/D2LIC 复合体是逆行 IFT 马达，并且在纤毛生物体中是保守的。

泰勒等人（2015）在视网膜上皮（hTERT-RPE1）细胞中对 DYNC2LI1 进行 RNAi，观察到纤毛长度变化显着增加，再现了在突变成纤维细胞中观察到的表型（参见 617083.0001）。此外，RPE1 细胞中 DYNC2LI1 的 RNAi 敲低导致初级纤毛体中保留的 IFT88（600595）相对于近端的比例增加了 3 倍。泰勒等人（2015）得出结论，DYNC2LI1 和动力蛋白-2 复合物在初级纤毛长度的调节中发挥重要作用，并且 DYNC2LI1 的缺失会显着损害逆行鞭毛内转移。

凯斯勒等人（2015）分析了 DYNC2LI1 siRNA 敲低后的成纤维细胞，观察到与对照成纤维细胞相比，纤毛细胞的百分比没有显着差异。然而，突变的成纤维细胞的纤毛明显短于对照，并且更多的纤毛表现出形态改变，纤毛尖端变宽。此外，DYNC2LI1耗尽的细胞显示出IFT成分IFT57（606621）和IFT88在球根状睫状尖端的积累，证实了这些细胞中的逆行IFT缺陷。

▼ 分子遗传学

Taylor 等人在来自 3 个不相关家庭的 3 个患有短肋胸廓发育不良和多指畸形（SRTD15; 617088）的胎儿中（2015）鉴定了 DYNC2LI1 基因（617083.0001-617083.0005）中与疾病分离的错义、无义和剪接位点突变的复合杂合性。胎儿成纤维细胞表现出纤毛长度调节丧失、IFT 成分纤毛积累和异常 Hedgehog（参见 SHH，600725）途径活性，并且纤毛表型由野生型 DYNC2LI1 拯救。

Kessler 等人的 3 名同胞中有 1 名患有 SRTD 和多指畸形（2015）鉴定了 DYNC2LI1 基因中无义（617083.0006）和错义（617083.0007）突变的复合杂合性；无法从另外 2 名受影响的同胞身上获取 DNA。

Niceta 等人对来自 3 个患有 SRTD 家庭的 6 名患者进行了研究（2018）鉴定了 DYNC2LI1 基因突变的复合杂合性（617083.0007-617083.0011）。注意到患者表现出广泛的临床谱，包括 1 名出生后不久死亡和 1 名 50 岁的人，作者认为表型的严重程度可能取决于 DYNC2LI1 功能缺陷的程度。

Bryson 等人对一名患有 SRTD 和先天性短肠的 3 岁女孩进行了研究（2021）鉴定了先前报道的 DYNC1LI1 基因错义突变（L117V; 617083.0001）和移码突变（617083.0012）的复合杂合性。

▼ 等位基因变体（12 个选定示例）：.

0001 短肋胸廓发育不良 15 含多指
DYNC2LI1、LEU117VAL（rs201948500）
Taylor 等人在来自无关家族的 2 个胎儿中发现了短肋胸廓发育不良和多指畸形（SRTD15; 617088）（2015）鉴定了 DYNC2LI1 基因突变的复合杂合性。第一个突变是外显子 6 中的 c.349C-G 颠换（rs201948500），导致 NTPase 相关结构域内的保守残基处由 leu117 替换为 val（L117V）。在 1 个胎儿中，第二个突变是内含子 12 中的 GA 转变（c.993+1G-A；617083.0002），而在另一个胎儿中，第二个突变是外显子 6 中的 c.372G-A 转变，导致 trp124 到 ter（W124X；617083.0003）的替换。两个家庭中未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。对两个胎儿的成纤维细胞来源的裂解物进行蛋白质印迹分析表明 DYNC2LI1 显着减少，表明突变可能导致 DYNC2LI1 稳定性丧失。此外，对来自具有剪接位点突变的胎儿成纤维细胞的 RNA 进行的 RT-PCR 分析表明，外显子 12 存在框内跳跃。虽然胎儿细胞和对照细胞之间纤毛细胞的百分比仅略有下降，但 Taylor 等人（2015）发现，与对照相比，突变成纤维细胞的初级纤毛长度变化很大，超伸长纤毛的数量大幅增加，长度可达 20 微米。鞭毛内转移成分 IFT88（600595）、TRAF3IP1（607380）和 KIF3A（604683）均聚集在胎儿成纤维细胞的纤毛尖端附近，与对照相比，突变纤毛轴丝中保留的 IFT88 数量多 3 至 4 倍；这个比率表明逆行转移有缺陷，胎儿成纤维细胞中野生型 DYNC2LI1 的表达减少。此外，SMO（SMOH；601500）在未刺激的突变成纤维细胞纤毛中的异常分布，以及全长与阻遏物 GLI3（165240）的比率改变，表明胎儿中 Hedgehog（参见 SHH，600725）信号传导的调节受损。

Bryson 等人在一名患有 SRTD 并伴有四肢轴后多指畸形和先天性短肠的 3 岁女孩中进行了研究（2021）鉴定了 DYNC1LI1 基因中 L117V 突变和 2 bp 缺失（c.18_19del; 617083.0012）的复合杂合性，导致预计会导致提前终止密码子（Trp7GlyfsTer6）的移码。没有报道家庭隔离。

.0002 短肋胸廓发育不良 15 伴多指畸形
DYNC2LI1, IVS12DS, GA, +1
用于讨论 DYNC2LI1 基因内含子 12 中的 c.993+1G-A 转变，该基因在患有短肋胸廓发育不良和多指畸形的胎儿中以复合杂合状态发现（SRTD15; 61708 8）泰勒等人（2015），参见 617083.0001。

.0003 短肋胸廓发育不良 15 与多指
DYNC2LI1、TRP124TER
用于讨论 DYNC2LI1 基因外显子 6 中的 c.372G-A 转换，导致 trp124-to-ter（W124X）取代，在患有短肋胸廓发育不良和多指畸形的胎儿中以复合杂合状态发现actyly（SRTD15; 617088）由 Taylor 等人提供（2015），参见 617083.0001。

.0004 短肋胸廓发育不良 15 伴多指畸形
DYNC2LI1，GLU334TER
在患有短肋胸廓发育不良和多指畸形的胎儿中（SRTD15；617088），Taylor 等人（2015）鉴定了 DYNC2LI1 基因外显子 13 中 c.1000G-T 颠换的复合杂合性，导致 glu334-to-ter（E334X）取代，以及内含子 12（617083.0005）中的 c.993+3A-G 转换。对胎儿成纤维细胞来源的 RNA 进行 RT-PCR 分析，结果显示外显子 12 存在框内跳跃。

.0005 短肋胸廓发育不良 15 伴多指畸形
DYNC2LI1、IVS12DS、AG、+3
用于讨论 DYNC2LI1 基因内含子 12 中的 c.993+3A-G 转变，该基因在患有短肋胸廓发育不良和多指畸形的胎儿中以复合杂合状态发现（SRTD15; 617088 ）由泰勒等人（2015），参见 617083.0004。

.0006 短肋胸廓发育不良 15 含多指
DYNC2LI1、ARG208TER
在一名患有短肋胸廓发育不良和多指畸形的女性患者中（SRTD15；617088），Kessler 等人（2015）鉴定了 DYNC2LI1 基因外显子 8 中 c.622C-T 转换（c.622C-T, NM_001193464）的复合杂合性，导致 arg208-to-ter（R208X）取代，以及外显子 9 中的 c.662C-T 转换，导致 thr221-to-ile（T221I; 6） 17083.0007）替代。错义突变以杂合性的形式存在于患者未受影响的母亲、兄弟和儿子中；无法获得她健康父亲和另外 2 名受影响同胞的 DNA。这两种突变都发生在高度保守的残基处，并且都不存在于 858 条对照染色体或 ExAC 数据库中。这名女患者活到了成年，并有一个未受影响的儿子，而她受影响的姐姐在出生后两天就去世了；他们的母亲也经历了 3 次流产，其中 1 次受影响的妊娠在 19 周时终止。

.0007 短肋胸廓发育不良 15 伴多指
DYNC2LI1、THR221ILE
用于讨论 DYNC2LI1 基因外显子 9 中的 c.662C-T 转变（c.662C-T、NM_001193464），导致 thr221 至 ile（T221I）替换，该替换发现于Kessler 等人研究了一名短肋胸廓发育不良和多指畸形（SRTD15; 617088）患者的复合杂合状态（2015），参见 617083.0006。

Niceta 等人在来自 2 个患有 SRTD 和多指畸形家庭的 5 名受影响个体中（2018）鉴定了 T221I 突变和 DYNC2LI1 基因中的另一个突变的复合杂合性。在家庭 1 的 3 名受影响成员中，包括最初由 Digilio 等人报告的 2 名意大利姐妹（SC742D1 和 SC741D1）（1997），现年 42 岁和 31 ，以及一个 4 岁男孩（BL1304-12），他是他们的远房表兄弟，第二个突变是 c.2T-C 转变，导致 met1 到？（M1？；617083.0008）替换。在家庭 2 的兄弟（MGM03-0553）和姐妹（MGM03-0552）中，分别为 23 岁和 16 ，第二个突变是 1-bp 缺失（c.420delA; 617083.0009），导致移码，预计会导致 val141 到 ter（V141X）的替换；他们未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0008 短肋胸廓发育不良 15 多指
DYNC2LI1、MET1？（rs200859699）
讨论 DYNC2LI1 基因中的 c.2T-C 转变（c.2T-C, NM_001193464.1），导致 met1 到？（M1?）取代，在 2 名意大利姐妹中以复合杂合状态发现，最初由 Digilio 等人报道（1997），以及他们的远房表弟曾经因短肋胸廓发育不良伴多指畸形而被切除（SRTD15; 617088），由 Niceta 等人完成（2018），参见 617083.0007。

.0009 SHORT-RIB THORACIC DYSPLASIA 15 WITH POLYDACTYLY
DYNC2LI1, 1-BP DEL, 420A
讨论 DYNC2LI1 基因中的 1-bp 缺失（c.420delA, NM_001103464.1），导致 val141-to-ter（V141X）取代，这是在复合杂合子中发现的Niceta 等人对 2 名患有短肋胸廓发育不良并多指畸形（SRTD15; 617088）的同胞进行了 gous 状态（2018），参见 617083.0007。

.0010 多指短肋胸廓发育不良 15
DYNC2LI1, 1-BP INS, 123A
在一名患有多指短肋胸廓发育不良（SRTD15; 617088）的女婴中，Niceta 等人在出生后第一个月内死亡（2018）鉴定了 DYNC2LI1 基因突变的复合杂合性：1 bp 插入（c.123_124insA，NM_001193464.1），导致预计会导致过早终止密码子（Gly42ArgfsTer12）的移码，以及剪接位点突变（c.658-11delT；617083.0011）内含子 8。她未受影响的父母均具有其中 1 个突变的杂合子。先证者无法获得生物材料，但母体 mRNA 分析表明包含剪接位点变化的 mRNA 丢失。

.0011 SHORT-RIB THORACIC DYSPLASIA 15 With PolyDACTYLY
DYNC2LI1, IVS8AS, 1-BP DEL, -11T
讨论 DYNC2LI1 基因内含子 8 中的 1-bp 缺失（c.658-11delT, NM_001193464.1），预计会破坏正常剪接，在复合杂合子中发现Niceta 等人对一名患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形（SRTD15; 617088）的女婴进行了 gous 状态（2018），参见 617083.0010。

.0012 短肋胸廓发育不良 15 伴多乳酸
DYNC2LI1、2-BP DEL、NT18
用于讨论 DYNC2LI1 基因中的 2-bp 缺失（c.18_19del），引起移码，预计会导致过早终止密码子（Trp7GlyfsTer6），该密码子在 3 岁女孩的复合杂合状态中发现Bryson 等人患有短肋胸廓发育不良、多指畸形和先天性短肠（SRTD15; 617088）（2021），参见 617083.0001。