雷帕霉素的作用靶点 MTOR

雷帕霉素的哺乳动物靶标
FKBP12-雷帕霉素复合物相关蛋白 1；FRAP1
FK506 结合蛋白 12-雷帕霉素复合物相关蛋白 1
FRAP
FRAP2
RAFT1

此条目中代表的其他实体：

包含 MTOR 综合体；MTORC，包括
雷帕霉素复合物 1 的机械靶点，包括；MTORC1，包括
雷帕霉素复合物 2 的机械靶点，包括；MTORC2，包括

HGNC 批准的基因符号：MTOR

细胞遗传学位置：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:11,106,534-11,273,496（来自 NCBI）

▼ 描述

MTOR 是一种高度保守的蛋白激酶，存在于 2 个结构和功能不同的蛋白复合物中：TOR 复合物-1（TORC1）和 TORC2。TORC1 是细胞生长和增殖以及 mRNA 翻译的关键调节因子，而 TORC2 促进肌节蛋白细胞骨架重排、细胞存活和细胞周期进展（Jacinto 等人，2004 年和 Thoreen 等人，2012 年总结）。

▼ 克隆与表达

为了确定人类 FKBP12-雷帕霉素复合物的靶标，Brown 等人（1994）使用 FKBP12/谷胱甘肽-S-转移酶融合蛋白和谷胱甘肽亲和层析纯化结合 FKBP12-雷帕霉素复合物的 220-kD 牛脑蛋白。他们根据牛蛋白质序列设计了寡核苷酸探针，并筛选了人类 Jurkat T 细胞 cDNA 文库。他们的 FRAP 完整人类 cDNA 编码了一个预测的 2,549 个氨基酸的蛋白质，计算出的分子量约为 300 kD。布朗等人（1994）通过 Northern 印迹分析表明 7.6-kb 基因转录物存在于多种人体组织中。他们指出，虽然 FRAP 及其酵母同源物 TOR1/TOR2 的确切功能尚不清楚，这些蛋白质的 C 末端区域与几种磷脂酰肌醇激酶具有氨基酸同源性（平均约 21% 同一性）；参见 171834。

Hay 和 Sonenberg（2004）在一篇综述中描述了 MTOR 的域结构。该蛋白质的 N 端一半包含 20 个串联 HEAT 重复序列，这些重复序列与蛋白质-蛋白质相互作用有关。每个 HEAT 重复序列由 2 个约 40 个氨基酸的 α 螺旋组成。C 端一半包含一个大的 FRAP-ATM（607585）-TRRAP（603015）（FAT）结构域，随后是 FKB12 和雷帕霉素结合结构域、丝氨酸/苏氨酸激酶催化结构域、负调节结构域和 MTOR 活性必需的 C 端 FAT（FATC）结构域。

▼ 基因功能

FKBP12-雷帕霉素相关蛋白（FRAP）是参与细胞周期进程、DNA 重组和 DNA 损伤检测的蛋白质家族之一。在大鼠中，它是一种 245-kD 的蛋白（符号为 RAFT1），与酿酒酵母蛋白 TOR1 具有显着同源性，并且已被证明以雷帕霉素依赖性方式与亲免蛋白 FKBP12（186945）相关联（Sabatini 等，1994）。布朗等人（1994）指出，已知 FKBP12-雷帕霉素复合物可通过干扰几种细胞类型以及酵母中参与 G1 进展的有丝分裂信号通路来抑制 G1 细胞周期阶段的进展。作者指出，FRAP 与 FKBP12-雷帕霉素的结合与这些配体抑制细胞周期进展的能力相关。

雷帕霉素是一种针对实体瘤的有效抗癌剂。在缺氧环境中，实体瘤质量的增加取决于有丝分裂原和营养物质的补充。当营养物质浓度发生变化时，尤其是必需氨基酸的浓度发生变化时，哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR/FRAP）在控制核糖体生物发生和细胞生长的调节途径中发挥作用。在细菌中，核糖体生物发生由氨基酸和 ATP 孤立调节。丹尼斯等人（2001）证明人类 mTOR 通路受细胞内 ATP 浓度的影响，与氨基酸的丰度无关，并且 mTOR/FRAP 本身是 ATP 传感器。

卡斯特多等人（2001）描述了人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 包膜糖蛋白（Env）诱导的体外和体内合胞体形成引起的细胞凋亡途径。免疫组织化学分析表明，来自 HIV-1 阳性而非 HIV-1 阴性供体的淋巴结顶光区（T 细胞区域）的合胞体以及外周血单核细胞中存在 p53（191170）的磷酸化 Ser15 以及凋亡前标志物组织转谷氨酰胺酶（TGM2；190196）。这些标记物的存在与病毒载量（HIV-1 RNA 水平）相关。定量免疫印迹分析表明，响应 HIV-1 Env 的 p53 Ser15 磷酸化是由 FRAP 介导的，而不是由其他磷脂酰肌醇激酶相关激酶介导的。并且伴随着蛋白磷酸酶 2A 的下调（参见 176915）。雷帕霉素显着抑制磷酸化。免疫荧光显微镜表明FRAP在合胞核中富集，并且核积累先于p53的ser15磷酸化。卡斯特多等人（2001）得出结论，HIV-1 Env 诱导的合胞体形成通过一条途径导致细胞凋亡，该途径涉及 FRAP 对 p53 的 Ser15 进行磷酸化，然后激活 BAX（600040）、线粒体膜透化、细胞色素 C 释放和半胱天冬酶激活。

方等人（2001）确定磷脂酸是 mTOR 信号传导的关键成分。在他们的研究中，哺乳动物细胞的有丝分裂刺激导致磷脂酶 D 依赖性的细胞磷脂酸积累，这是激活 mTOR 下游效应器所必需的。磷脂酸直接与雷帕霉素靶向的 mTOR 结构域相互作用，并且这种相互作用与 mTOR 激活下游效应器的能力呈正相关。磷脂酸参与 mTOR 信号传导揭示了这种脂质在信号转导和蛋白质合成中的重要功能，以及 mTOR 和有丝分裂原之间的直接联系。方等人（2001）得出的结论是，他们的研究提出了免疫抑制剂雷帕霉素体内作用的潜在机制。

金等人（2002）和 Hara 等人（2002）报道 MTOR 与 RAPTOR（607130）结合，RAPTOR 是一种进化上保守的蛋白质，在 MTOR 途径中至少有 2 个作用。金等人（2002）表明 RAPTOR 在下游效应子 S6K1（608938）的营养刺激信号传导、细胞大小的维持和 MTOR 蛋白表达方面具有积极作用。RAPTOR 与 MTOR 的关联也会负向调节 MTOR 激酶活性。抑制该途径的条件，例如营养剥夺和线粒体解偶联，可以稳定 MTOR-RAPTOR 关联并抑制 MTOR 激酶活性。金等人（2002）提出 RAPTOR 是 MTOR 通路的一个组成部分，通过与 MTOR 的关联，根据营养水平调节细胞大小。

在哺乳动物中，MTOR 在生化信号通路中与 PI3K（参见 171834）依赖性效应器合作来调节增殖细胞的大小。芬加尔等人（2002）提出的证据表明大鼠 S6k1 α-II、Eif4e（133440）和 Eif4ebp1（602223）介导 Mtor 依赖性细胞大小控制。

原等人（2002）表明 RAPTOR 与 MTOR 的结合对于 MTOR 催化的 4EBP1 体外磷酸化是必需的，并且它强烈增强 MTOR 激酶对 p70-α（S6K1）的活性。雷帕霉素或氨基酸戒断增加了 7-甲基-GTP 琼脂糖凝胶上 4EBP1 和 RAPTOR 的恢复，而胰岛素则强烈抑制。通过 RNA 干扰部分抑制 RAPTOR 表达可减少体外 MTOR 催化的 4EBP1 磷酸化。线虫 Raptor 的 RNA 干扰产生了一系列与 CE-Tor 失活产生的表型非常相似的表型。因此，作者得出结论，RAPTOR 是 MTOR 催化的 4EBP1 磷酸化的重要支架，并介导体内 TOR 作用。

维拉伊等人（2003）证明，线虫中 TOR 缺陷使其自然寿命延长一倍以上。Let363/TOR 活性的缺失导致 L3 幼虫阶段发育停滞。在 25.5 摄氏度下，Let363 突变体的平均寿命为 25 天，而野生型蠕虫的平均寿命为 10 天。

通过免疫沉淀分析，Kim 等人（2003）将 GBL（612190）鉴定为人胚胎肾细胞中 MTOR 信号复合物的另一个亚基。GBL 结合 MTOR 的激酶结构域并稳定 raptor 与 MTOR 的相互作用。使用小干扰 RNA 进行的功能丧失实验表明，与 MTOR 和 raptor 一样，GBL 参与营养因子和生长因子介导的 S6K1 信号传导，并控制细胞大小。GBL 与 MTOR 的结合强烈刺激了 MTOR 对 S6K1 和 4EBP1 的激酶活性，并且这种效应通过 raptor 与 MTOR 的稳定相互作用而逆转。营养素和雷帕霉素仅在也含有 GBL 的复合物中调节 MTOR 与 raptor 的结合。金等人（2003）提出GBL 和raptor 共同发挥作用来调节MTOR 激酶活性。

亨廷顿病（HD；143100）是一种遗传性神经退行性疾病，由聚谷氨酰胺束扩张引起，其中扩张的聚谷氨酰胺蛋白在细胞内聚集物中异常积累。拉维库马尔等人（2004）表明哺乳动物雷帕霉素靶标（mTOR）被隔离在细胞模型、转基因小鼠和人脑中的聚谷氨酰胺聚集体中。mTOR 的隔离会损害其激酶活性并诱导自噬，这是突变型亨廷顿蛋白（613004）片段的关键清除途径。这可以防止多谷氨酰胺毒性，因为特定的 mTOR 抑制剂雷帕霉素可以减弱 HD 细胞模型中亨廷顿蛋白的积累和细胞死亡，而抑制自噬则具有相反的作用。此外，雷帕霉素可以防止 HD 果蝇模型中的神经变性，雷帕霉素类似物 CCI-779 提高了 HD 小鼠模型在 4 种不同行为任务中的表现，并减少了聚集体形成。这些数据为诱导自噬治疗 HD 的潜力提供了原理证明。

斯科特等人（2004）发现通过 Tor 及其上游调节因子 Pi3k 和 Rheb（601293）发出的信号对于抑制果蝇脂肪体中饥饿诱导的自噬是必要且充分的。相比之下，下游的 Tor 效应子 S6k 促进而不是抑制自噬，这表明 S6K 下调可能会限制长期饥饿期间的自噬。

Hay 和 Sonenberg（2004）回顾了 MTOR 在蛋白质合成、细胞生长和增殖、突触可塑性和癌症中的作用。

布鲁加罗拉斯等人（2004）表明，小鼠缺氧导致的 Mtor 下调需要 Redd1（607729）和完整的 Tsc1（605284）/Tsc2（191092）复合物的从头转录和表达。

博温克等人（2005）表明药物 RAD001（依维莫司）（一种雷帕霉素衍生物）可显着增强顺铂诱导的野生型 p53 肿瘤细胞的细胞凋亡，但对突变型 p53 肿瘤细胞没有作用。使用表达野生型 MTOR cDNA 或无法结合 RAD001 的 MTOR 突变体的同基因肿瘤细胞系证明，RAD001 的作用是由 MTOR 功能抑制引起的。博温克等人（2005）表明 RAD001 通过抑制 p53 诱导的 p21（116899）表达使细胞对顺铂敏感。这种效应归因于 p21 翻译的小幅但显着的抑制，以及 p21 的半衰期短。

权等人（2003）发现，抑制 Mtor 可以降低条件性 Pten（601728）缺陷小鼠的癫痫发作频率和死亡率，阻止年轻小鼠 Pten 缺陷神经元体大小的增加，并逆转成年小鼠神经元体的增大。Mtor 抑制不会减少野生型成年神经元的大小。权等人（2003）得出结论，MTOR 是 PTEN 缺陷下游神经元肥大所必需的，但它不是维持正常神经元胞体大小所必需的。他们提出，MTOR 抑制剂可能是治疗 PTEN 缺乏引起的脑部疾病的有用治疗剂，例如 Lhermitte-Duclos 病（参见 158350）或多形性胶质母细胞瘤（137800）。

Akt/PKB（164730）激活需要 ser473 磷酸化。萨巴索夫等人（2005）表明，在果蝇和人类细胞中，TOR 及其相关蛋白 rictor 对于 ser473 磷酸化是必需的，并且 rictor 或 mTOR 表达的减少会抑制 AKT/PKB 效应子。rictor-mTOR 复合物在体外直接磷酸化 ser473 上的 Akt/PKB，并促进 PDK1（605213）磷酸化 thr308。

霍尔兹等人（2005）表明 MTOR 和 S6K1 以信号依赖性、精心设计的方式在 HEK293 细胞中操纵和关闭 EIF3（参见 602039）翻译起始复合物。当不活跃时，S6K1 与 EIF3 复合体相关，而 S6K1 激活剂 MTOR 与 RAPTOR 相关，则不相关。激素或丝裂原介导的细胞刺激促进 MTOR/RAPTOR 与 EIF3 复合物的结合以及 S6K1 的磷酸化。磷酸化导致 S6K1 解离和激活，随后 S6K1 靶标（包括 EIF4B（603928））磷酸化，EIF4B（603928）在磷酸化后被招募到 EIF3 复合物中。霍尔兹等人（2005）得出结论，EIF3 预起始复合物充当支架来协调对刺激的反应，从而促进有效的蛋白质合成。

科塔等人（2006）证明 mTOR 信号在响应营养可用性、调节能量平衡的大脑机制中发挥作用。在大鼠中，mTOR 信号传导受下丘脑特定区域的能量状态控制，并与弓状核中的神经肽 Y（162640）和阿片黑皮素原（POMC; 176830）神经元共定位。亮氨酸的中枢给药可增加下丘脑 mTOR 信号传导并减少食物摄入量和体重。激素瘦素（164160）会增加下丘脑 mTOR 活性，而 mTOR 信号传导的抑制会减弱瘦素的食欲作用。因此，科塔等人（2006）得出结论，mTOR 是一种细胞燃料传感器，其下丘脑活动与能量摄入的调节直接相关。

拉维亚诺等人（2006）质疑 Cota 等人进行的实验的临床有效性（2006）鉴于在肝性脑病和癌症等人类疾病以及接受血液透析的营养不良尿毒症患者中，每天补充 7 克亮氨酸（其中包含 50% 的支链氨基酸混合物）可以改善食欲和肌肉蛋白质合成。科塔等人（2006）回应说，他们的实验是在正常体重的健康大鼠中进行的，目的是研究下丘脑 mTOR 在调节食物摄入中的生理作用。

伯纳迪等人（2006）通过控制蛋白质翻译，确定 PML（102578）在缺血和肿瘤条件下是体内新生血管生成（新血管的形成）的关键抑制剂。伯纳迪等人（2006）证明，在缺氧条件下，PML 通过抑制 mTOR 作为缺氧诱导因子 1-α（HIF1A；603348）合成率的负调节因子。PML 与 mTOR 发生物理相互作用，并通过有利于 mTOR 核积累来负调节其与小 GTP 酶 RHEB（601293）的关联。值得注意的是，PML 缺失的细胞和肿瘤在体外和体内对雷帕霉素的生长抑制表现出更高的敏感性，并且 PML 的缺乏与核糖体蛋白 S6（180460）的磷酸化以及小鼠和人类肿瘤中的肿瘤血管生成呈负相关。因此，贝尔纳迪等人。

李等人（2006）证明 Tor1 动态分布在酵母的细胞质和细胞核中。Tor1 核定位依赖于营养且对雷帕霉素敏感：饥饿或雷帕霉素治疗会导致 Tor1 从细胞核中退出。Tor1 核定位对于 35S rRNA 合成至关重要，但对于氨基酸转运蛋白和核糖体蛋白基因的表达则不然。李等人（2006）进一步表明，Tor1 以雷帕霉素和饥饿敏感的方式与 35S 核糖体 DNA（rDNA）启动子染色质相关；这种关联对于 35S rRNA 合成和细胞生长是必需的。李等人（2006）得出结论，Tor1 复合物 1（TORC1；见下文）的空间调控可能参与其靶基因的差异控制。

拉布-格雷厄姆等人（2006）发现 mTOR 抑制剂雷帕霉素增加海马神经元中的 Kv1.1（KCNA1; 176260）电压门控钾通道蛋白，并促进树突上的 Kv1.1 表面表达，而不改变其轴突表达。此外，在树突中检测到内源性 Kv1.1 mRNA。Raab-Graham 等人使用与光转换荧光蛋白 Kaede 融合的 Kv1.1 作为局部合成的报告基因（2006）观察到抑制 mTOR 或 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体后树突中 Kv1.1 的合成（参见 138251）。因此，拉布-格雷厄姆等人（2006）得出结论，突触兴奋可能通过减少树突 Kv1 通道的局部合成而导致树突 Kv1 通道的局部抑制。

霍耶-汉森等人（2007）表明哺乳动物细胞中 Ca（2+）诱导的自噬利用了包括 CAMKK2、AMPK（PRKAA2; 600497）和 mTOR 的信号通路。Ca（2+）诱导的自噬会被 BCL2（151430）抑制，但仅当 BCL2 定位于内质网时才有效。

mTOR 的活性由 RHEB（一种 Ras 样小 GTP 酶）调节，响应生长因子刺激和营养可用性。白等人（2007）表明 RHEB 通过 FKBP38（604840）调节 mTOR，FKBP38 是 FK506 结合蛋白（FKBP）家族的成员，在结构上与 FKBP12（186945）相关。FKBP38 与 mTOR 结合并以类似于 FKBP12-雷帕霉素复合物的方式抑制其活性。RHEB 直接与 FKBP38 相互作用，并以 GTP 依赖性方式阻止其与 mTOR 结合。白等人（2007）得出的结论是，他们的研究结果表明 FKBP38 是 mTOR 的内源性抑制剂，其抑制活性被 RHEB 响应生长因子刺激和营养可用性而拮抗。

坎宁安等人（2007）表明mTOR对于维持线粒体氧化功能是必需的。在骨骼肌组织和细胞中，mTOR 抑制剂雷帕霉素降低线粒体转录调节因子 PGC1-α（604517）、雌激素相关受体 α（ESRRA; 601998）和核呼吸因子的基因表达，导致线粒体基因表达和耗氧量减少。Cunningham 等人使用计算基因组学（2007）确定转录因子 yin-yang 1（YY1; 600013）是 mTOR 和 PGC1-α 的共同靶标。YY1 的敲低导致线粒体基因表达和呼吸显着降低，而 YY1 是这些基因的雷帕霉素依赖性抑制所必需的。而且，mTOR 的抑制导致 YY1 无法与 PGC1-α 相互作用并被 PGC1-α 共同激活。坎宁安等人（2007）得出的结论是，他们确定了营养传感器（mTOR）通过线粒体氧化功能的转录控制来平衡能量代谢的机制。

毛等人（2008）证明 mTOR 通过与肿瘤抑制蛋白 FBXW7（606278）结合而实现泛素化和随后的降解。人类乳腺癌细胞系和原发性肿瘤显示 FBXW7 缺失与 PTEN（601728）缺失或突变之间存在相互关系，PTEN（601728）也会激活 mTOR。Mao 等人指出，FBXW7 中含有缺失或突变的肿瘤细胞系对雷帕霉素治疗特别敏感（2008） FBXW7 的缺失可能是对 mTOR 途径抑制剂治疗敏感的人类癌症的生物标志物。

为了测试内在障碍对轴突再生的作用，Park 等人（2008）使用病毒辅助的体内条件敲除方法分析了细胞生长控制基因。成人视网膜神经节细胞中 PTEN（mTOR 通路的负调节因子）的缺失可促进视神经损伤后强健的轴突再生。在野生型成年小鼠中，轴突切除的视网膜神经节细胞中 mTOR 活性受到抑制，新蛋白质合成受损，这可能导致再生失败。通过条件性敲除 TSC1 基因（605284）（mTOR 通路的另一个负调节因子）来重新激活该通路，也会导致轴突再生。

对人类癌症的全基因组拷贝数分析发现，几种实体瘤类型中存在频繁的 5p13 扩增，包括肺癌（56%）、卵巢癌（38%）、乳腺癌（32%）、前列腺癌（37%）和黑色素瘤（32%）。Scott 等人利用对该区域基因组图谱的综合分析（2009）确定了一种高尔基体蛋白 GOLPH3（612207），作为扩增目标的候选蛋白。体外和体内功能获得和丧失研究证实 GOLPH3 是一种有效的癌基因。从物理上讲，GOLPH3 定位于反式高尔基体网络，并与逆转录酶复合物的成分相互作用，该复合物在酵母中与 TOR 信号传导有关。从机制上讲，GOLPH3 调节细胞大小，增强人类癌细胞中生长因子诱导的 mTOR 信号传导，并改变体内 mTOR 抑制剂的反应。因此，斯科特等人。

TSC1（605284）和 TSC2（191092）基因突变会导致结节性硬化症（分别为 191100 和 613254）；这些基因的蛋白质产物在 TOR 通路中形成复合体，整合环境信号来调节细胞生长、增殖和存活。迪贝拉等人（2009）表明，斑马鱼 Tsc1a 的吗啡啉敲低会导致纤毛表型，包括肾囊肿形成和左右不对称缺陷。Tsc1a 定位于高尔基体，但针对它的吗啡啉却与纤毛基因共同作用，产生肾囊肿。与纤毛在与 Tsc 基因相同的途径中的作用一致，发现 TOR 途径在纤毛突变体中异常激活，类似于 Tsc1a 敲低的效果，并且雷帕霉素阻断纤毛突变体中肾囊肿的形成。迪贝拉等人。

荒木等人（2009）证明 mTOR 是记忆 CD8 T 细胞分化的主要调节因子，免疫抑制药物雷帕霉素对记忆 CD8 T 细胞的生成具有免疫刺激作用。急性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后，用雷帕霉素治疗小鼠不仅增加了病毒特异性 CD8 T 细胞的数量，还提高了其质量。使用基于非复制病毒样颗粒的疫苗对小鼠进行免疫接种后，也观察到了类似的效果。此外，雷帕霉素治疗还增强了非人灵长类动物在接种改良安卡拉牛痘病毒后的记忆 T 细胞反应。雷帕霉素在 T 细胞反应的扩张和收缩阶段均有效；在扩展阶段，它增加了内存前体的数量，在收缩阶段（效应器到记忆的转变），它加速了记忆 T 细胞的分化程序。使用 RNA 干扰抑制抗原特异性 CD8 T 细胞中 mTOR、raptor（607130）或 FKBP12（186945）表达的实验表明，mTOR 本质上通过 mTORC1（mTOR 复合物 1；见下文）途径发挥作用，调节记忆 T 细胞分化。荒木等人（2009）得出的结论是，他们的研究确定了调节记忆 T 细胞分化的分子途径，并提供了改善疫苗或感染诱导的记忆 T 细胞功能质量的策略。抗原特异性 CD8 T 细胞中的 raptor（607130）或 FKBP12（186945）表明 mTOR 本质上通过 mTORC1（mTOR 复合物 1；见下文）途径发挥作用，调节记忆 T 细胞分化。荒木等人（2009）得出的结论是，他们的研究确定了调节记忆 T 细胞分化的分子途径，并提供了改善疫苗或感染诱导的记忆 T 细胞功能质量的策略。抗原特异性 CD8 T 细胞中的 raptor（607130）或 FKBP12（186945）表明 mTOR 本质上通过 mTORC1（mTOR 复合物 1；见下文）途径发挥作用，调节记忆 T 细胞分化。荒木等人（2009）得出的结论是，他们的研究确定了调节记忆 T 细胞分化的分子途径，并提供了改善疫苗或感染诱导的记忆 T 细胞功能质量的策略。

Sestrins（参见 606103）是保守蛋白，在暴露于应激的细胞中积累，增强单磷酸腺苷激活蛋白激酶（AMPK；602739），并抑制 TOR（mTOR）的激活。李等人（2010）表明，果蝇 sestrin 的丰度在 TOR 慢性激活时通过活性氧的积累而增加，从而导致 c-Jun N 末端激酶（参见 601158）和转录因子叉头框蛋白 O（Foxo；参见 136533）的激活。果蝇 Sesn 的缺失会导致与年龄相关的病理，包括甘油三酯积累、线粒体功能障碍、肌肉变性和心脏功能障碍，这些可以通过药物激活 AMPK 或抑制 TOR 来预防。因此，李等人。

Rao 等人使用来自 Rag2（179616） -/- 小鼠的初始 CD8 T（OT-I）细胞（2010）表明 IL12（161560）通过 Pi3k 和 Stat4（600558）途径增强并维持抗原和 B7.1（CD80;112203）共刺激分子诱导的 mTor 激酶活性。用雷帕霉素阻断 mTor 活性可通过 Tbet（TBX21; 604895）表达的丧失逆转 IL12 诱导的效应器功能。雷帕霉素处理 IL12 条件下的 OT-I 细胞还诱导 Eomes（604615）表达和记忆 T 细胞前体，具有更强的抗肿瘤功效。拉奥等人（2010）得出结论，mTOR 是转录程序的中央调节器，决定 CD8+ T 细胞的效应细胞和/或记忆细胞命运。

于等人（2010）表明，大鼠肾细胞中的 mTOR 信号在自噬启动过程中受到抑制，但会因长期饥饿而重新激活。mTOR 的重新激活是自噬依赖性的，需要自体溶酶体产物的降解。mTOR 活性的增加会减弱自噬并产生原溶酶体小管和囊泡，这些小管和囊泡从自溶酶体中挤出并最终成熟为功能性溶酶体，从而恢复细胞中完整的溶酶体 - Yu 等人的过程（2010）在多种动物物种中发现。因此，Yu 等人（2010）得出的结论是，自噬中进化上保守的循环控制着饥饿期间的营养感应和溶酶体稳态。

对治疗有抵抗力的抑郁症患者服用氯胺酮后，会产生快速的抗抑郁反应。李等人（2010）观察到氯胺酮快速激活 mTOR 通路，导致大鼠前额皮质中突触信号蛋白增加，新棘突触的数量和功能增加。此外，阻断 mTOR 信号传导可以完全阻断氯胺酮对抑郁症模型中突触发生和行为反应的诱导。李等人（2010）得出的结论是，氯胺酮的这些作用与压力导致的突触缺陷相反，可能有助于氯胺酮的快速抗抑郁作用。此外，李等人（2010）证明另一种选择性作用于 NR2B（138252）的化合物与氯胺酮具有相似的作用，

萨塔利亚瓦拉等人（2010）发现 Mtor 抑制剂雷帕霉素会损害小鼠 Flt3l（FLT3LG; 600007）驱动的体外树突状细胞（DC）发育，其中浆细胞样 DC 和经典 DC 受影响最深。Pi3k-Mtor 负调节因子 Pten 的耗尽促进了培养中 Flt3l 驱动的 DC 发育。在体内靶向 DC 中的 Pten 会导致 Cd8 阳性和 Cd103（ITGAE; 604682）阳性经典 DC 的扩增，这种情况可以被雷帕霉素逆转。Pten 缺失引起的 Cd8 阳性经典 DC 数量增加与李斯特菌感染的易感性增加相关。萨塔利亚瓦拉等人（2010）得出结论，FLT3L 下游的 PI3K-MTOR 信号传导控制 DC 发育，并且 PTEN 的限制确保了最佳的 DC 数量和子集组成。

蛋白质合成和自噬降解由 mTOR 以相反的方式调节，而在某些条件下，如果它们同时发生以处理快速的蛋白质周转，将是有益的。成田等人（2011）在高尔基体的横侧观察到一个独特的细胞区室，即 TOR-自噬空间耦合区室（TASCC），其中（自）溶酶体和 mTOR 在 Ras 诱导的衰老过程中积累。mTOR 向 TASCC 的募集是氨基酸和 Rag 鸟苷三磷酸酶（例如 612194）依赖性的，并且 mTOR 定位到 TASCC 的破坏会抑制白细胞介素 6/8（147620/146930）的合成。在巨噬细胞分化期间和肾小球足细胞中观察到 TASCC 形成；两者均表现出蛋白质分泌增加。成田等人。

Hsieh 等人使用核糖体分析（2012）发现了致癌 mTOR 信号传导对前列腺癌基因组的专门翻译，揭示了参与细胞增殖、代谢和侵袭的非常特殊的基因库。谢等人（2012）通过功能性表征一类翻译控制的侵袭前 mRNA 来扩展这些发现，这些 mRNA 指导致癌 mTOR 信号下游的前列腺癌侵袭和转移。谢等人（2012）开发了一种临床相关的 mTOR ATP 位点抑制剂，称为 INK128，它可以重新编程该基因表达特征，从而对前列腺癌转移具有治疗作用。

特伦齐奥等人（2018）发现，由于 mTOR mRNA 的局部翻译，mTOR 在受伤的轴突中被激活，然后上调。该 mRNA 通过细胞大小调节 RNA 结合蛋白核仁素（NCL; 164035）转运到轴突中。此外，mTOR 控制受损轴突的局部翻译。这包括对其自身翻译和逆行损伤信号分子（如导入蛋白 β-1（602738）和 STAT3（102582））的翻译的调节。小鼠中 mTOR 3-prime UTR 的缺失会减少轴突中的 mTOR，并减少神经损伤后的局部翻译。轴突中 mTOR 的药理学抑制和 mTOR 3-prime UTR 的缺失都会降低神经损伤后本体感觉神经元的存活率。特伦齐奥等人。

西波尼等人（2020）描述了在非基因毒性药物选择下多种人类癌症体外和体内模型中应激诱导的突变，矛盾的是，在竞争的内在适应性成本下增强了适应性。全基因组方法将 MTOR 确定为一种压力感应变阻器，可介导跨多种癌症类型和病症的压力诱导突变。这些观察结果与耐药性的两阶段模型一致，其中遗传多样性最初的快速扩张被内在的适应性惩罚所抵消，随后在新条件下正常化以完全适应。西波尼等人（2020）得出的结论是，他们的模型提出了合成致死策略，以尽量减少抗癌治疗的耐药性。

MTOR 复合物 1 和 2

哈辛托等人（2004）鉴定了 2 个不同的哺乳动物 TOR 复合物：TORC1，其中包含 TOR、LST8（612190）和 RAPTOR（607130），以及 TORC2，其包含 TOR、LST8 和 RICTOR（609022），他们将其称为 AVO3。与酵母 TORC2 一样，哺乳动物 TORC2 对雷帕霉素不敏感，并在 Rho GTPases 上游发挥作用，调节肌节蛋白细胞骨架。TORC2 不调节 S6K（参见 608938）活性。敲低 TORC2（而非 TORC1）可阻止桩蛋白（602505）磷酸化、肌节蛋白聚合和细胞扩散。

萨巴索夫等人（2004）鉴定了一个包含 RICTOR（609022）的 MTOR 复合体，该复合体包含 GBL（LST8）但不包含 RAPTOR。RICTOR-MTOR 复合物不调节 MTOR 效应子 S6K1，并且不与 FKBP12（186945）-雷帕霉素结合。雷帕霉素处理人胚胎肾细胞消除了 MTOR 与 RAPTOR 的结合，但不影响 MTOR 与 RICTOR 的相互作用。RICTOR 的敲低导致 HeLa 细胞中大部分细胞质中厚肌节蛋白纤维的积累、细胞皮质肌节蛋白的损失、细胞骨架蛋白的分布改变以及蛋白激酶 C（PKC）-α（参见 176960）活性降低。萨巴索夫等人（2004）得出结论，RICTOR-MTOR 复合物调节 PKC-α 和肌节蛋白细胞骨架的磷酸化，类似于酵母中的 TOR 信号传导。

多蛋白 mTORC1 蛋白激酶复合物是响应胰岛素、能量水平和氨基酸而促进生长的通路的核心组成部分，并且在常见癌症中不受调节。桑卡克等人（2008）发现 Rag 蛋白是 4 个相关小鸟苷三磷酸酶（GTPase）家族（RAGA，612194；RAGB，300725；RAGC，608267；和 RAGD，608268），以氨基酸敏感的方式与 mTORC1 相互作用，并且是氨基酸激活 mTORC1 途径所必需的。与三磷酸鸟苷组成型结合的 Rag 突变体与 mTORC1 强烈相互作用，其在细胞内的表达使 mTORC1 途径对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，鸟苷二磷酸结合的 Rag 突变体的表达阻止了氨基酸对 mTORC1 的刺激。桑卡克等人。

道林等人（2010）在缺乏真核翻译起始因子 4E 结合蛋白 EIF4EBP1（602223）、EIF4EBP2（602224）和 EIF4EBP3（603483）的细胞中抑制 mTORC1 通路，并分析对细胞大小、细胞增殖和细胞周期进展的影响。尽管 EIF4EBP 对细胞大小没有影响，但它们通过选择性抑制编码促增殖蛋白和参与细胞周期进展的蛋白的 mRNA 的翻译来抑制细胞增殖。因此，道林等人（2010）得出结论，在哺乳动物细胞中，细胞大小和细胞周期进程的控制似乎是孤立的，而在低等真核生物中，EIF4E 结合蛋白影响细胞生长和增殖。

罗斯纳等人（2009）报道 mTORC1 介导的对细胞周期和细胞大小的影响是可分离的，并且不涉及对 mTORC2 活性的影响。然而，mTORC2 本身通过涉及 Akt（参见 164730）/TSC2（191092）/Rheb（601293）级联的机制，是哺乳动物细胞大小和细胞周期的有效调节剂。

休布林等人（2010）指出，path 是一种果蝇氨基酸转运蛋白，通过 MTORC1 在营养依赖性生长中发挥作用。他们表明，Path 的人类直系同源物 PAT1（SLC36A1；606561）和 PAT4（SLC36A4；613760）在果蝇中表达时具有相似的生长调节功能。通过小干扰RNA敲低人MCF-7乳腺癌细胞或HEK293细胞中的PAT1或PAT4可抑制细胞增殖而不影响细胞存活，类似于MTOR敲低的效果。敲除 PAT1、PAT4 或 MTOR 会降低 MTORC1 靶标 S6K1、S6 和 4EBP1 的磷酸化，但对通过 PI3K 和 AKT 的信号传导影响要小得多，并且对 MTORC2 没有影响。在血清和营养饥饿的细胞中敲低 PAT1、PAT4 或 MTOR 会减少重新喂养后氨基酸依赖性 MTORC1 信号传导。反过来，饥饿细胞中 PAT1 的过度表达增强了 MTORC1 在重新喂养过程中对氨基酸反应的敏感性。休布林等人（2010）假设 PAT1 和 PAT4 参与氨基酸感应并有助于 MTORC1 对氨基酸的反应。

森古普塔等人（2010）表明 mTORC1 控制小鼠响应禁食的生酮作用。作者发现，mTORC1 抑制剂 TSC1（605284）的肝脏特异性缺失会导致肝脏大小出现抗禁食性增加，并导致禁食时酮体产生和生酮基因表达的明显缺陷。mTORC1 的重要组成部分 raptor（607130）的丢失产生了相反的效果。此外，森古普塔等人（2010）发现，禁食诱导的 PPAR-α 激活需要抑制 mTORC1（170998），而抑制 PPAR-α 的辅阻遏物 NCoR1（600849）可通过高度活跃的 mTORC1 信号重新激活细胞和肝脏中的酮生成。与 mTORC1 激活的肝脏一样，老年小鼠的肝脏也存在生酮缺陷，这与 mTORC1 信号传导的增加相关。而且，森古普塔等人（2010）表明 mTORC1 激活和衰老对 PPAR-α 活性和酮生成的抑制作用不是相加的，并且 mTORC1 抑制足以预防衰老引起的生酮缺陷。因此，森古普塔等人（2010）得出的结论是，他们的研究结果表明，mTORC1 是 PPAR-α 功能和肝酮生成的关键调节因子，并表明 mTORC1 活性在促进肝脏衰老中发挥作用。

许等人（2011）通过定量质谱法定义了 mTOR 调节的磷酸化蛋白质组，并使用位置扫描肽库表征了 mTOR 的一级序列基序特异性。许等人（2011）发现对胰岛素的磷酸化反应很大程度上依赖于 mTOR，并且 mTOR 对 +1 位的脯氨酸、疏水性和芳香族残基表现出独特的偏好。接头蛋白生长因子受体结合蛋白 10（GRB10; 601523）被鉴定为 mTORC1 底物，可介导磷酸肌醇 3-激酶（PI3K; 参见 171834）的抑制作用，这种酶是缺乏结节性硬化症复合物 2（TSC2; 191092）的细胞的典型特征，结节性硬化复合物 2 是 mTORC1 的肿瘤抑制因子和负调节因子。

于等人（2011）使用大规模定量磷酸化蛋白质组学实验来定义 mTORC1 和 mTORC2 下游的信号网络。mTORC1 底物 Grb10 的表征表明，mTORC1 介导的磷酸化稳定了 Grb10，从而导致 PI3K 和细胞外信号调节/丝裂原激活蛋白激酶（ERK/MAPK；参见 176872）途径的反馈抑制。Grb10 表达在各种癌症中经常下调，Grb10 的缺失和成熟的肿瘤抑制磷酸酶 PTEN（601728）的缺失似乎是相互排斥的事件，表明 Grb10 可能是受 mTORC1 调节的肿瘤抑制因子。

氨基酸激活 Rag GTPases，促进 mTORC1 易位至溶酶体表面，即 mTORC1 激活位点。宗库等人（2011）发现液泡氢质子腺苷三磷酸酶 ATP 酶（v-ATP 酶；参见 607027）对于氨基酸激活 mTORC1 是必需的。v-ATP 酶与 Ragulator 进行广泛的氨基酸敏感相互作用，Ragulator 是一种将 Rag GTPases 锚定到溶酶体的支架复合物。在无细胞系统中，v-ATPase 水解 ATP 对于氨基酸调节 v-ATPase-Ragulator 相互作用和促进 mTORC1 易位是必需的。体外和人类细胞中获得的结果表明氨基酸信号传导始于溶酶体腔内。宗库等人。

伊尔马兹等人（2012）发现潘氏细胞是哺乳动物肠道干细胞（ISC）生态位的关键组成部分，可增强干细胞功能以应对热量限制。热量限制通过减少潘氏细胞中的 mTORC1 信号传导来发挥作用，并且热量限制的 ISC 增强作用可以通过雷帕霉素来模拟。热量摄入调节潘氏细胞中的 mTORC1，但不调节 ISC，并且在热量限制期间强制激活潘氏细胞中的 mTORC1 消除了生态位的 ISC 增强作用。最后，潘氏细胞中骨基质抗原 1（BST1；600387）（一种产生旁分泌因子环 ADP 核糖的胞外酶）表达的增加介导热量限制和雷帕霉素对 ISC 功能的影响。伊尔马兹等人。

索林等人（2012）使用高分辨率转录组规模核糖体分析来监测用 mTOR 抑制剂 Torin-1 急性处理的小鼠细胞的翻译，与雷帕霉素不同，Torin-1 完全抑制 mTORC1。他们的数据揭示了一个令人惊讶的简单模型，该模型涉及赋予 mTORC1 依赖性翻译控制的 mRNA 特征和机制。受 mTORC1 特异性调控的 mRNA 子集几乎完全由具有已确定的 5 引物末端寡嘧啶（TOP）基序的转录本组成，或者像 Hsp90ab1（140572）和 Ybx1（154030）一样，具有以前未识别的 TOP 或已识别的相关 TOP 样基序。索林等人（2012）没有发现任何证据支持 mTORC1 优先调节 5 素非翻译区长度或复杂性增加的 mRNA 的提议。mTORC1 磷酸化大量翻译调节因子，但它如何控制 TOP mRNA 翻译尚不清楚。值得注意的是，仅 E4-BP 翻译抑制因子家族（可以说是特征最明确的 mTORC1 底物）的缺失就足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 产生抗性。4E-BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1（600495）之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 具有抗性。4E-BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1（600495）之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。足以使 TOP 和 TOP 样 mRNA 翻译对 Torin-1 具有抗性。4E-BP 通过干扰帽结合蛋白 eIF4E（133440）和 eIF4G1（600495）之间的相互作用来抑制翻译起始。失去这种相互作用会比其他 mRNA 更严重地降低 eIF4E 结合 TOP 和 TOP 样 mRNA 的能力，这解释了为什么 mTOR 抑制选择性地抑制它们的翻译。

埃菲扬等人（2013）生成了从其内源启动子表达 RagA（612194）组成型活性形式 RagA（GTP）的敲入小鼠。RagA（GTP/GTP）纯合子小鼠发育正常，但未能在出生后第一天存活。剖腹产时，禁食的 RagA（GTP/GTP）新生儿的死亡速度几乎是野生型同窝小鼠的两倍。野生型新生儿在出生一小时内会强烈抑制 mTORC1，这与严重低血糖和血浆氨基酸浓度降低同时发生。相比之下，尽管血液营养量同样减少，但 RagA（GTP/GTP）新生儿中并未发生 mTORC1 抑制。通过长时间禁食，野生型新生儿恢复其血浆葡萄糖浓度，但 RagA（GTP/GTP）小鼠在死亡之前仍保持低血糖，尽管糖原的使用速度更快。葡萄糖稳态缺陷与禁食的 RagA（GTP/GTP）新生儿无法触发自噬并产生用于从头产生葡萄糖的氨基酸相关。由于严重低血糖不会抑制 RagA（GTP/GTP）新生儿的 mTORC1，Efeyan 等人（2013）考虑了 Rag 通路向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸充足性信号的可能性。事实上，mTORC1 在 RagA（GTP/GTP）成纤维细胞中能够抵抗葡萄糖剥夺，并且葡萄糖与氨基酸一样，控制其募集到溶酶体表面，即 mTORC1 激活的部位。因此，Rag GTPases 向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸浓度信号，并且在新生儿自噬诱导以及营养稳态和活力方面具有意想不到的关键作用。由于严重低血糖不会抑制 RagA（GTP/GTP）新生儿的 mTORC1，Efeyan 等人（2013）考虑了 Rag 通路向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸充足性信号的可能性。事实上，mTORC1 在 RagA（GTP/GTP）成纤维细胞中能够抵抗葡萄糖剥夺，并且葡萄糖与氨基酸一样，控制其募集到溶酶体表面，即 mTORC1 激活的部位。因此，Rag GTPases 向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸浓度信号，并且在新生儿自噬诱导以及营养稳态和活力方面具有意想不到的关键作用。由于严重低血糖不会抑制 RagA（GTP/GTP）新生儿的 mTORC1，Efeyan 等人（2013）考虑了 Rag 通路向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸充足性信号的可能性。事实上，mTORC1 在 RagA（GTP/GTP）成纤维细胞中能够抵抗葡萄糖剥夺，并且葡萄糖与氨基酸一样，控制其募集到溶酶体表面，即 mTORC1 激活的部位。因此，Rag GTPases 向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸浓度信号，并且在新生儿自噬诱导以及营养稳态和活力方面具有意想不到的关键作用。控制其向溶酶体表面（mTORC1 激活位点）的募集。因此，Rag GTPases 向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸浓度信号，并且在新生儿自噬诱导以及营养稳态和活力方面具有意想不到的关键作用。控制其向溶酶体表面（mTORC1 激活位点）的募集。因此，Rag GTPases 向 mTORC1 发出葡萄糖和氨基酸浓度信号，并且在新生儿自噬诱导以及营养稳态和活力方面具有意想不到的关键作用。

罗比塔耶等人（2013）使用定量磷酸蛋白质组学来鉴定 2 个 mTOR 复合物的底物或下游效应子。mTOR 控制 335 种蛋白质的磷酸化，包括 CAD（氨基甲酰磷酸合成酶-2/天冬氨酸转氨基甲酰酶/二氢乳清酶；114010）。三功能 CAD 蛋白催化嘧啶从头合成的前 3 个步骤。mTORC1 通过 S6 激酶（S6K；参见 RPSKB1, 608938）间接磷酸化 CAD-S1859。CAD-S1859 磷酸化促进 CAD 寡聚化，从而刺激哺乳动物细胞中嘧啶的从头合成和细胞周期 S 期的进展。本·萨赫拉等人（2013）孤立表明，mTORC1 的激活导致通过从头嘧啶合成途径的代谢流的急性刺激。mTORC1 信号转译后通过其下游靶标 S6K1 调节该代谢途径，该靶标直接磷酸化 CAD 上的 S1859。因此，通过 mTORC1 的生长信号刺激新核苷酸的产生，以适应核糖体生物发生和合成代谢生长所需的 RNA 和 DNA 合成的增加。

曾等人（2013）证明 mTORC1 信号传导是小鼠调节性 T 细胞（Treg）功能的关键正向决定因素。与初始 T 细胞相比，Treg 具有更高的稳态 mTORC1 活性。通过 T 细胞抗原受体（TCR；参见 186880）和白细胞介素 2（IL2；147680）的信号为 mTORC1 激活提供主要输入，进而对 Tregs 的抑制功能进行编程。通过 Treg 特异性删除重要成分 raptor（607130）来破坏 mTORC1，会导致体内 Treg 抑制活性的严重丧失，并导致致命的早发性炎症性疾病的发展。从机制上讲，Tregs 中的 raptor/mTORC1 信号传导促进胆固醇和脂质代谢，甲羟戊酸途径对于协调 Treg 增殖和上调抑制分子 CTLA4（123890）和 ICOS（604558）以建立 Treg 功能能力特别重要。相比之下，mTORC1 不会直接影响 Treg 细胞中 Foxp3（300292）或抗炎和促炎细胞因子的表达，表明 Treg 功能调节的非常规机制。最后，Zeng 等人（2013）提供的证据表明 mTORC1 部分通过抑制 mTORC2 通路来维持 Treg 功能。曾等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明，mTORC1 作为 Tregs 中的基本变阻器，将 TCR 和 IL2 的免疫信号与脂肪生成途径和功能适应性联系起来，并强调了 Treg 抑制活性的代谢编程在免疫稳态和耐受性中的核心作用。mTORC1 不直接影响 Treg 细胞中 Foxp3（300292）或抗炎和促炎细胞因子的表达，表明 Treg 功能调节的非常规机制。最后，Zeng 等人（2013）提供的证据表明 mTORC1 部分通过抑制 mTORC2 通路来维持 Treg 功能。曾等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明，mTORC1 作为 Tregs 中的基本变阻器，将 TCR 和 IL2 的免疫信号与脂肪生成途径和功能适应性联系起来，并强调了 Treg 抑制活性的代谢编程在免疫稳态和耐受性中的核心作用。mTORC1 不直接影响 Treg 细胞中 Foxp3（300292）或抗炎和促炎细胞因子的表达，表明 Treg 功能调节的非常规机制。最后，Zeng 等人（2013）提供的证据表明 mTORC1 部分通过抑制 mTORC2 通路来维持 Treg 功能。曾等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明，mTORC1 作为 Tregs 中的基本变阻器，将 TCR 和 IL2 的免疫信号与脂肪生成途径和功能适应性联系起来，并强调了 Treg 抑制活性的代谢编程在免疫稳态和耐受性中的核心作用（2013）提供的证据表明 mTORC1 部分通过抑制 mTORC2 通路来维持 Treg 功能。曾等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明，mTORC1 作为 Tregs 中的基本变阻器，将 TCR 和 IL2 的免疫信号与脂肪生成途径和功能适应性联系起来，并强调了 Treg 抑制活性的代谢编程在免疫稳态和耐受性中的核心作用（2013）提供的证据表明 mTORC1 部分通过抑制 mTORC2 通路来维持 Treg 功能。曾等人（2013）得出的结论是，他们的结果表明，mTORC1 作为 Tregs 中的基本变阻器，将 TCR 和 IL2 的免疫信号与脂肪生成途径和功能适应性联系起来，并强调了 Treg 抑制活性的代谢编程在免疫稳态和耐受性中的核心作用。

MTM1（300415）（一种可以使 PtdIns（3）P 去磷酸化的磷酸酶）的缺失会导致人类和 Mtm1 -/- 小鼠模型中的 X 连锁肌管肌病（310400）。费塔维罗等人（2013）发现 Mtm1 -/- 小鼠骨骼肌中 mTORC1 活性受到抑制，同时 PtdIns（3）P、泛素化蛋白和通常通过自噬降解的脂化蛋白含量增加。Mtm1 -/- 肌肉还显示出缺陷线粒体的积累，并且 COX 酶活性降低。在 Mtm1 -/- 小鼠的肝脏、心脏或大脑中未观察到 mTORC1、线粒体或未降解蛋白质含量的变化。隔夜禁食激活野生型骨骼肌中 mTORC1 依赖性自噬抑制，但不激活 Mtm1 -/- 骨骼肌。抑制过度激活的 mTORC1 可以使 Mtm1 -/- 小鼠的自噬正常化并挽救肌肉质量。费塔维罗等人。

泰迪克等人（2013）表明，在 HeLa 细胞暴露于亚砷酸盐、过氧化氢或过热等细胞应激后，astrin（SPAG5; 615562）可充当 MTORC1 的负调节因子。Astrin 定位于未应激细胞的中心体，但在细胞应激诱导应激颗粒后定位于应激颗粒。Astrin 与 MTOR 竞争结合 RAPTOR 并将 RAPTOR 隔离到应激颗粒上，从而抑制 MTORC1 对应激的凋亡反应。通过小干扰 RNA 敲低 astrin，导致 MTORC1 在应激和非应激细胞中组装和激活。泰迪克等人（2013）得出结论，astrin 介导的细胞凋亡抑制可能有益于防止健康细胞在短暂应激或代谢挑战时发生细胞凋亡。

巴-佩莱德等人（2013）确定八聚体 GATOR（针对 RAG 的 GTP 酶激活蛋白（GAP）活性）复合物是向 mTORC1 发出氨基酸充足信号的途径的关键调节因子。GATOR 由 2 个子复合体 GATOR1 和 GATOR2 组成。抑制 GATOR1 亚基 DEPDC5（614191）、NPRL2（607072）和 NPRL3（600928）使 mTORC1 信号传导对氨基酸剥夺具有抵抗力。相反，抑制 GATOR2 亚基 MIOS（615359）、WDR24、WDR59（617418）、SEH1L（609263）和 SEC13（600152）可抑制 mTORC1 信号传导，并且上位性分析表明 GATOR2 负向调节 DEPDC5。GATOR1 对 RAGA（612194）和 RAGB（300725）具有 GAP 活性，其成分在人类癌症中发生突变。在 GATOR1 失活突变的癌细胞中，mTORC1 过度活跃并且对氨基酸饥饿不敏感，这些细胞对雷帕霉素（一种 mTORC1 抑制剂）高度敏感。因此，Bar-Peled 等人（2013）得出的结论是，他们已经确定了 RAG GTPases 的一个关键负调节因子，并揭示了与其他 mTORC1 调节因子一样，RAG 功能在癌症中可能会失调。

罗杰斯等人（2014）表明干细胞静止状态由 2 个不同的功能阶段组成，即 G0 阶段和一个被他们称为 G-Alert 的“警报”阶段。干细胞响应损伤诱导的系统信号，在这些阶段之间主动、可逆地转变。Rodgers 等人使用肌肉干细胞特异性的遗传小鼠模型（2014）表明 mTORC1 活性对于卫星细胞从 G0 转变为 G-Alert 是必要且充分的，并且通过肝细胞生长因子（HGF; 142409）受体 c-Met（参见 164860）的信号传导也是必要的。罗杰斯等人（2014）还在几个静止干细胞群体中发现了 G0 到 G-Alert 的转变。转变为 G-Alert 的静止干细胞具有增强的组织再生功能。罗杰斯等人。

张等人（2014）表明，除了增加蛋白质合成外，小鼠和人类细胞中 mTORC1 的激活还会促进蛋白质降解能力的增加。具有激活的 mTORC1 的细胞通过编码蛋白酶体亚基的基因表达的整体增加而表现出完整和活性蛋白酶体水平的升高。蛋白酶体基因表达、细胞蛋白酶体含量和 mTORC1 下游蛋白质周转率的增加均依赖于转录因子 NRF1（NFE2L1; 163260）的诱导。通过失去结节性硬化症复合体肿瘤抑制因子 TSC1（605284）或 TSC2（191092）来基因激活 mTORC1，或者响应生长因子或进食而生理激活 mTORC1，导致细胞和组织中 NRF1 表达增加。张等人（2014）发现这种 NRF1 依赖性蛋白酶体水平升高有助于增加细胞内氨基酸池，从而影响新蛋白质合成的速率。因此，作者得出结论，mTORC1 信号传导提高了蛋白酶体介导的蛋白质降解的效率，既可用于质量控制，又可作为持续蛋白质合成的底物供应机制。

SMN（SMN1；600354）表达减少会导致脊髓性肌萎缩（SMA；参见 253300）。凯等人（2014）发现，在 Smn 敲低大鼠初级神经元中，microRNA-183（MIR183; 611608）的表达增加，但其初级转录物的表达不增加，同时轴突生长受损，神经突中 Mtor 的局部翻译受损，以及 Mtor 途径依赖性神经突蛋白合成减少。Mir183 在 SMA 模型小鼠和 SMA 患者来源的成纤维细胞中也升高。大鼠神经元中 Mir183 和 Smn 的共缺失可挽救轴突表型并增加神经突中 Mtor 的表达。凯等人（2014）在 Mtor 转录物的 3-prime UTR 中鉴定出 Mir183 结合位点，Mir183 直接结合到该位点并抑制 Mtor 翻译。体内抑制 Mir183 可部分缓解 SMA 模型小鼠的疾病表型。凯等人（2014）得出结论，轴突 MIR183 和 MTOR 通路有助于 SMA 病理。

梁等人（2014）建立了一个马赛克 Tsc1 敲除小鼠模型，其中突变小鼠出现肾间质病变，再现了 TSC 患者中发现的血管周围上皮样细胞瘤（PEComas）。作者发现 MTOR 在小鼠和人类 PEComas 中上调 YAP（YAP1；606608）。Yap 的遗传或药理学抑制可减弱培养物和嵌合 Tsc1 敲除小鼠中 Tsc1/Tsc2 缺陷型小鼠细胞的异常增殖并诱导细胞凋亡。由于以 Mtor 依赖性方式自噬导致 Yap 降解受损，Yap 在缺乏 Tsc1/Tsc2 的细胞中积累。梁等人（2014）提出 YAP 是 TSC 和其他 MTOR 活性失调疾病的潜在治疗靶点。

雷布萨门等人（2015）和王等人（2015）孤立鉴定 SLC38A9（616203）作为溶酶体 mTORC1 的氨基酸传感器。雷布萨门等人（2015）发现当 SLC38A9 重组为蛋白脂质体时，它转运放射性标记的谷氨酰胺、精氨酸和天冬酰胺，但不转运亮氨酸或组氨酸。

Jewell 等人使用敲低 HEK293 细胞和敲除小鼠胚胎成纤维细胞（2015）发现亮氨酸激活溶酶体 mTORC1 需要功能性 RAGA 和 RAGB。相比之下，谷氨酰胺激活溶酶体 mTORC1 需要 ARF1（103180）。

Schweitzer 等人通过对 HEK293T 细胞中 Ragulator 亚基免疫沉淀的蛋白质进行质谱分析（2015）鉴定了溶酶体膜蛋白 C17ORF59（BORCS6; 616599）。表位标记的 C17ORF59 免疫沉淀所有 Ragulator 亚基，但不沉淀 RAG GTPases。施韦策等人（2015）发现 C17ORF59 在体外和 HEK293 细胞中破坏 RAG-Ragulator 复合物，导致 RAG GTP 酶错误定位远离溶酶体，并抑制 mTORC1 招募到溶酶体并响应氨基酸刺激而激活。C17ORF59 的过度表达不会改变 Ragulator 在溶酶体中的定位。施韦策等人（2015）得出结论，C17ORF59 是 mTORC1 激活的负调节因子。

本·萨赫拉等人（2016）发现 mTORC1 刺激细胞生长的合成代谢过程，通过各种小鼠和人类细胞中的从头嘌呤合成途径增加代谢通量，从而影响可用于核酸合成的核苷酸库。mTORC1 对多种有助于嘌呤合成的酶具有转录作用，线粒体四氢叶酸循环酶 MTHFD2（604887）的表达与正常细胞和癌细胞中的 mTORC1 信号传导密切相关。MTHFD2 表达和嘌呤合成通过激活转录因子 4（ATF4; 604064）来刺激，转录因子 4（ATF4; 604064）是由 mTORC1 激活的，孤立于 EIF2A（609234）磷酸化下游的典型诱导。因此，mTORC1 刺激线粒体四氢叶酸循环，

通过数据库和共免疫沉淀分析，Chantranupong 等人（2016）发现 CASTOR1（GATSL3; 617034）和 CASTOR2（GATSL2; 617033）与 GATOR2 亚基相互作用。CASTOR1 和 CASTOR2 自身以及彼此之间强有力地相互作用，形成同源和异源低聚物。精氨酸结合 CASTOR1，但不结合 CASTOR2，并且 CASTOR1-CASTOR2 二聚体结合的精氨酸大约是 CASTOR1 同二聚体的一半。精氨酸破坏 GATOR2 复合物与 CASTOR1 同二聚体或 CASTOR1-CASTOR2 异二聚体之间的相互作用，但对 GATOR2 与 CASTOR2 同二聚体之间的相互作用没有影响。因此，CASTOR1 同二聚体以精氨酸依赖性方式抑制 mTORC1 活性，而 CASTOR2 同二聚体以不依赖精氨酸的方式抑制 mTORC1 活性。通过 Cas9 耗尽 CASTOR1 使得人类细胞系中的 mTORC1 通路对精氨酸的剥夺不敏感，但对亮氨酸或所有氨基酸的剥夺不敏感。CASTOR1 的过表达降低了精氨酸诱导的 mTORC1 通路的敏感性，但没有改变其最大活性，而 CASTOR2 的过表达降低了精氨酸诱导的 mTORC1 的最大活性。查特拉努蓬等人（2016）得出结论，CASTOR1 以精氨酸依赖性方式与 GATOR2 结合，在精氨酸不存在的情况下抑制 mTORC1 信号传导，并且 CASTOR2 与 GATOR2 组成性结合以抑制 mTORC1 信号传导。而 CASTOR2 的过度表达降低了精氨酸诱导的 mTORC1 最大活性。查特拉努蓬等人（2016）得出结论，CASTOR1 以精氨酸依赖性方式与 GATOR2 结合，在精氨酸不存在的情况下抑制 mTORC1 信号传导，并且 CASTOR2 与 GATOR2 组成性结合以抑制 mTORC1 信号传导。而 CASTOR2 的过度表达降低了精氨酸诱导的 mTORC1 最大活性。查特拉努蓬等人（2016）得出结论，CASTOR1 以精氨酸依赖性方式与 GATOR2 结合，在精氨酸不存在的情况下抑制 mTORC1 信号传导，并且 CASTOR2 与 GATOR2 组成性结合以抑制 mTORC1 信号传导。

卡斯特拉诺等人（2017）发现胆固醇是细胞生长的重要组成部分，是一种营养输入，可驱动 mTORC1 在溶酶体表面的募集和激活。胆固醇通过保守的胆固醇反应基序激活 mTORC1 需要溶酶体跨膜蛋白 SLC38A9（616203）。此外，SLC38A9 能够通过胆固醇激活 mTORC1，孤立于其精氨酸感应功能。相反，调节溶酶体胆固醇输出的 Niemann-Pick C1 蛋白（NPC1；607623）与 SLC38A9 结合，并通过其甾醇转运功能抑制 mTORC1 信号传导。卡斯特拉诺等人（2017）得出的结论是，溶酶体胆固醇通过 SLC38A9-NPC1 复合物驱动 mTORC1 激活和生长信号传导。

Gu 等人使用 HEK293 细胞（2017）发现 SAMTOR（BMT2; 617855）结合 GATOR1-KICSTOR（参见 617420）超复合物，并且 SAMTOR-GATOR1-KICSTOR 抑制溶酶体上的 MTORC1 信号传导。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）与 SAMTOR 的结合会干扰 SAMTOR 与 GATOR1-KICSTOR 的结合，并允许 MTORC1 信号传导。蛋氨酸饥饿降低了 SAM 水平，促进 SAMTOR 与 GATOR1-KICSTOR 的关联并抑制 MTORC1 溶酶体信号传导。作者得出结论，SAMTOR 通过 SAM 结合感知蛋氨酸的可用性，从而将蛋氨酸的可用性与 MTORC1 信号传导联系起来。

迪马耳他等人（2017）发现 MiT/TFE 转录因子（包括 MITF，156845；TFEB，600744；和 TFE3，314310）通过直接调节 RagD（608268）的表达来控制 mTORC1 溶酶体招募和活性。在小鼠中，这种机制介导了饥饿和体育锻炼后对食物可用性的适应，并在癌症生长中发挥了重要作用。肾细胞癌、胰腺导管腺癌和黑色素瘤患者和小鼠模型的细胞和组织中 MiT/TFE 基因的上调触发了 RagD 介导的 mTORC1 诱导，导致细胞过度增殖和癌症生长。因此，迪马耳他等人（2017）得出的结论是，这种转录调节机制使细胞能够适应营养的可用性，并支持癌细胞的能量需求代谢。

▼ 生化特征

晶体结构

杨等人（2013）报道了截短的 mTOR 和哺乳动物致死蛋白与 SEC13 蛋白-8（mLST8; 612190）、ATP 过渡态模拟物和 ATP 位点抑制剂的复合物的共晶结构。这些结构揭示了一种内在活性的激酶构象，具有与典型蛋白激酶非常相似的催化残基和催化机制。由于 FKBP12（186945）-雷帕霉素结合（FRB）结构域和从催化裂口突出的抑制螺旋，活性位点高度凹陷。mTOR 激活突变对应到将这些元件固定到位的结构框架，表明激酶受到限制访问的控制。体外生物化学表明 FRB 结构域充当守门人，其雷帕霉素结合位点与底物相互作用，使它们能够进入受限的活性位点。Rapamycin-FKBP12 通过直接阻断底物招募并进一步限制活性位点访问来抑制激酶。杨等人（2013）的结论是，这些结构还揭示了活性位点残基和构象变化，这些变化是抑制剂效力和特异性的基础。

冷冻电子显微镜

艾莱特等人（2016）通过将 5.9 埃分辨率的冷冻电子显微镜与 4.3 埃分辨率的嗜热毛壳菌 Raptor 的晶体学研究相结合，解析了人类 mTORC1 复合物的结构，该复合物包含具有亚基 Raptor（607130）和 mLST8 的 mTOR，与 FK506 结合蛋白（FKBP; 186945）-雷帕霉素结合。该结构解释了 FKBP-雷帕霉素和 mTORC1 的结构元素如何限制进入凹陷的活性位点。与底物识别和递送中的作用一致，Raptor 的保守氨基末端结构域与激酶活性位点并置。

普鲁托等人（2017）报道，在芽殖酵母中，葡萄糖撤除会导致 TORC1 激酶活性急剧丧失，从而引发类似的快速 Rag GTPase 依赖性 TORC1 重新分布，从液泡膜周围半均匀到超分辨率光学显微镜可见的单个液泡相关圆柱形结构。这些纯化圆柱体的冷冻电子显微图像的三维重建表明，TORC1 寡聚成更高水平的空心螺旋组件，Prouteau 等人（2017）将其命名为 TOROID（TORC1 组织在抑制域中）。将哺乳动物 TORC1 结构拟合到螺旋图中表明寡聚化导致活性位点的空间闭塞。在重建的影响的指导下，Prouteau 等人（2017）提出了一个 TOR1 等位基因，该等位基因可阻止 TOROID 形成和 TORC1 因葡萄糖戒断而失活，证明寡聚化对于 TORC1 失活是必要的。普鲁托等人（2017）得出的结论是，他们的结果揭示了 Rag GTPases 调节 TORC1 活性的新机制，并表明高级结构的可逆组装和/或分解可能是一种未被充分认识的蛋白激酶调节机制。

▼

胰腺神经内分泌肿瘤的发病机制

焦等人（2011）通过确定 10 个非家族性 PanNET 的外显子序列，探索了胰腺神经内分泌肿瘤（PanNET）的遗传基础，然后筛选了另外 58 个 PanNET 中最常见的突变基因。焦等人（2011）在 14% 的肿瘤中发现 mTOR 通路基因突变，这一发现可能用于对接受 mTOR 抑制剂治疗的患者进行分层。最常见的突变基因指定了与染色质重塑有关的蛋白质：44% 的肿瘤在 MEN1（613733）中存在体细胞失活突变，43% 的肿瘤在编码由 DAXX（603186）和 ATRX（300032）组成的转录/染色质重塑复合体的 2 个亚基中的任意一个的基因中存在突变。临床上，MEN1 和 DAXX/ATRX 基因的突变与更好的预后相关。

▼ 测绘

摩尔等人的地图（1996）通过荧光原位杂交（FISH）将 FRAP 基因分配到染色体 1p36。伦奇等人（1997）在放射杂交对应到该一般区域后，通过 FISH 将 FRAP 基因对应到 1p36.2。染色体 1p36.2 是神经母细胞瘤中缺失最一致的区域。鉴于 PIK 相关激酶蛋白在 DNA 修复、重组和细胞周期检查点中的作用，作者建议应该研究 FRAP 在 1p36 缺失的实体瘤中的可能作用。奥尼扬戈等人（1998）建立了 1p36 区域中的基因顺序，从端粒到着丝粒，为 CDC2L1（176873）--PTPRZ2（604008）--ENO1（172430）--PGD（172200）--XBX1--FRAP2（FRAP1）--CD30（153243）。

▼ 分子遗传学

史密斯-金斯莫尔综合征

Smith 等人在一名患有巨脑畸形、顽固性癫痫发作和面部畸形（Smith-Kingsmore 综合征，SKS；616638）的女孩中（2013）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合错义突变（C1483F; 601231.0001）。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。史密斯等人（2013）指出 Lee 等人（2012）在患有半侧巨脑畸形和癫痫发作的患者（HME-1563）的脑细胞中，在相同的 MTOR 残基（C1483Y）上发现了体细胞错义突变，并假设了功能获得效应。

Baynam 等人在 3 名患有大头畸形、智力障碍、面部畸形和胸廓较小的澳大利亚原住民同胞中（2015）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合错义突变（E1799K; 601231.0002）。其中 1 名患者的外周血细胞在受到刺激时表现出 mTOR 活性增加，并且与雷帕霉素共孵育可抑制增加的反应。研究结果与细胞水平的功能获得效应一致。由于这 3 名同胞有不同的父亲，并且在母亲的外周血中未检测到该突变，Baynam 等人（2015）认为母亲是性腺镶嵌突变的。

莫罗斯克等人（2015）在患有 SKS 的 2 名兄弟中发现了新的杂合 E1799K 突变。这种突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在父母双方的外周血中都没有发现，这表明它是性腺嵌合的结果。基于分子模型，Mroske 等人（2015）指出 E1799K 突变发生在 FAT 结构域中，该结构域夹住激酶结构域并负向调节 MTOR 活性。这种残留物的破坏可能会破坏蛋白质的稳定性，并将其转变为更活跃的状态，这可能会导致大脑发育过程中蛋白质合成增加，或者可能引发大脑内的炎症反应。

Moller 等人在 8 名患有 SKS 变异的患者中，包括一对母女和一对同卵双胞胎姐妹（2016）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合种系错义突变（参见例如 601231.0009 和 601231.0010）。这些突变是通过定制基因组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序确认。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

在 2 个兄弟姐妹中，出生于无血缘关系的德国父母，具有 SKS、Moosa 等人（2017）在 MTOR 基因中发现了一个从头杂合的 E1799K 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在父母的外周血中并未检测到。额外的测序表明该突变位于父本染色体上，Moosa 等人（2017）的建议与父本性腺嵌合体一致。尚未进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者认为其复发表明该基因内存在突变热点。

局灶性皮质发育不良，II 型，体细胞

Lim 等人在从 12 名因局灶性皮质发育不良 II 型（FCORD2; 607341）引起癫痫的儿童身上切除的脑组织中，（2015）鉴定了 MTOR 基因中的 9 种不同的从头体细胞错义突变（参见例如 601231.0003 和 601231.0004）。前4例患者的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过多种方法验证；在另外 73 名接受 MTOR 基因测序的 II 型 FCD 患者中发现了后续突变。在患者的血液样本中没有发现突变。突变的等位基因频率范围为约 1% 至 12%。总体而言，在接受研究的 77 名 FCD II 型患者中，15.6% 发现了 MTOR 突变。将其中 3 个突变转染至 HEK293 细胞表明，与对照相比，它们导致 MTOR 激酶活性持续增加。用雷帕霉素抑制 mTOR 可抑制突变小鼠的巨细胞神经元和癫痫发作。

Nakashima 等人在 6 名无关的 FCD II 型患者的脑组织中（2015）鉴定了 MTOR 基因中的 4 种不同的从头体细胞错义突变（参见例如 601231.0005 和 601231.0006）。前2名患者的突变是通过全外显子组测序发现的；通过直接筛查其他患者的 MTOR 基因，发现了随后的突变。总体而言，13 名 FDCT2b 患者中有 6 名（46%）发现了突变。脑组织中突变等位基因的频率非常低（范围约为 1% 至 9%）。将这些突变转染到 HEK293 细胞中表明，所有这些突变都会导致 mTOR 的组成型激活，同时 mTOR 激酶的直接靶标 4EBP 的磷酸化增加。与对照组相比，受影响个体的病变特异性脑组织显示 S6K（RPS6KB1；608938）磷酸化增加，与 mTOR 通路的功能获得一致。中岛等人（2015）得出结论，体细胞 MTOR 突变导致 mTOR 信号通路过度激活，该通路参与神经元和神经胶质细胞的生长、迁移和成熟。该通路的异常激活可能导致畸形神经元和气球细胞的形成，特别是在大脑发育过程中。

Moller 等人在 16 名 FCD II 型患者中的 6 名（37%）患者中切除了脑组织（2016）鉴定了 MTOR 基因中的体细胞错义突变（参见例如 601231.0005 和 601231.0008）。这些突变是通过对 MTOR 基因和 MTOR 通路中的其他基因进行靶向测序发现的。患者脑组织中突变等位基因频率较低，低于7%。在 FCD IIa 和 FDC IIb 患者的畸形神经元中观察到 S6 强烈磷酸化所示的 mTOR 通路过度激活，与明显正常的邻近神经元相反。这些发现与 mTOR 通路的过度激活一致。

▼ 动物模型

Murakami 等人（2004）通过破坏小鼠 mTor 的激酶结构域产生了 mTor 基因敲除小鼠，并发现 mTor +/- 小鼠正常且具有生育能力，但 mTor -/- 小鼠在植入后不久表现出胚胎致死性。尽管纯合囊胚看起来正常，但它们的内细胞团和滋养层在体外不增殖。突变分析表明，mTOR 的 6 个 C 端氨基酸对于激酶活性至关重要，对于胚胎干细胞的正常细胞大小和增殖也是必需的。村上等人（2004）得出结论，mTOR 控制早期小鼠胚胎和胚胎干细胞的细胞大小和增殖。Gangloff 等人孤立地（2004）在 mTor -/- 小鼠中观察到缺陷，但在 mTor +/- 小鼠中没有观察到缺陷，这证实了 Murakami 等人的发现（2004）。

Delgoffe 等人通过培育 T 淋巴细胞中 mTor 缺失的小鼠（2009）证明 mTor 激活对于正常激活和 IL2（147680）分泌不是必需的，但对于 Th1（参见 IFNG, 147570）、Th2（参见 IL4, 147780）和 Th17（参见 IL17, 603149）分化是必需的。在完全激活条件下，mTor 缺失 T 细胞分化为 Foxp3（300292）阳性调节 T 细胞。这种分化与在缺乏外源性 Tgfb（190180）的情况下过度活跃的 Smad3（603109）激活相关。缺乏Torc1蛋白复合物的T细胞不会转向调节途径，因此暗示Torc1和Torc2都阻止了调节性T细胞的产生。德尔戈夫等人（2009）表明 MTOR 激酶信号传导调节对效应或调节性 T 细胞谱系的承诺。

哈里森等人（2009）发现，即使在晚年开始喂养雷帕霉素，也能延长遗传异质小鼠的中位寿命和最大寿命。在雄性和雌性小鼠中都观察到了这种效果，并且在没有饮食限制或体重减轻的情况下发生。雷帕霉素没有改变推定死因的分布。

N-酰基乙醇胺（NAE）是脂质衍生的信号分子，其中包括哺乳动物内源性大麻素花生四烯酰乙醇酰胺。鉴于其参与调节营养摄入和能量平衡，内源性大麻素系统是代谢信号的绝佳候选者，可以协调机体对饮食限制的反应，并在营养有限时维持体内平衡。卢卡尼奇等人（2011）鉴定了秀丽隐杆线虫中的 NAE，并表明 NAE 丰度在饮食限制下减少，并且 NAE 缺乏足以通过需要 PHA4（FOXA1 同源物）的饮食限制机制来延长寿命（602294）。相反，膳食补充线虫 NAE 二十碳五烯酰乙醇酰胺不仅抑制野生型线虫因饮食限制而导致的寿命延长，而且还抑制了 TOR 通路突变体的寿命延长。卢卡尼奇等人（2011）得出的结论是，他们的研究证明了 NAE 信号在衰老中的作用，并表明 NAE 代表了一种协调营养状态与最终决定寿命的代谢变化的信号。

热量限制可以延长寿命和胰岛素敏感性，据认为是通过抑制 mTORC1 发挥作用，但矛盾的是，长期服用雷帕霉素会严重损害葡萄糖耐量和胰岛素作用。拉明等人（2012）证明雷帕霉素在体内破坏了第二个 mTOR 复合物 mTORC2，并且 mTORC2 是胰岛素介导的肝糖异生抑制所必需的。此外，mTORC1 信号传导的减少足以延长寿命，而不受葡萄糖稳态变化的影响，因为 mTOR 和 mLST8（612190）杂合的雌性小鼠表现出 mTORC1 活性降低和寿命延长，但糖耐量和胰岛素敏感性正常。拉明等人（2012）得出结论，mTORC2 破坏是雷帕霉素体内作用的重要介质。

西纳等人（2012）针对小鼠足细胞的 Mtor 破坏。突变小鼠在出生后 3 周出现蛋白尿，并在出生后 5 周出现终末期肾衰竭。来自突变小鼠的足细胞表现出自噬体、自噬溶酶体囊泡和受损线粒体的积累。类似地，用雷帕霉素处理的人足细胞积累了自噬体和自噬溶酶体。

林等人（2015）发现将 L2427P MTOR 突变（601231.0003）转染到胚胎发育的小鼠皮层会导致神经元迁移缺陷、巨细胞神经元和与异常增加的 mTOR 激酶活性相关的癫痫发作。雷帕霉素治疗挽救了巨细胞神经元和癫痫发作活动。

▼ 历史

Crino（2008）指出，雷帕霉素是 20 世纪 70 年代在拉帕努伊（又称复活节岛）的土壤样本中作为大环内酯类抗生素和抗真菌剂被发现的。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 SMITH-KINGSMORE 综合征
MTOR，CYS1483PHE
在一名患有巨脑畸形、顽固性癫痫发作、面部畸形和脐疝的女孩中（SKS；616638），Smith 等人（2013）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合 c.4448G-T 颠换，导致高度保守残基处的 cys1483-to-phe（C1483F）取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者在 19 个月岁时死于肺炎。

.0002 史密斯-金斯莫尔综合征
MTOR，GLU1799LYS
Baynam 等人对 3 名年龄分别为 2、3 和 7 岁的澳大利亚原住民同胞进行了研究，他们患有智力障碍、大头畸形、癫痫、面部畸形和胸廓小（SKS；616638）（2015）鉴定了 MTOR 基因外显子 39 中的从头 c.5395G-A 转变，导致保守残基处发生 glu1799 到 lys（E1799K）取代。其中 1 名患者的外周血细胞在受到刺激时表现出 mTOR 活性增加，并且与雷帕霉素共孵育可抑制增加的反应。研究结果与细胞水平的功能获得效应一致。由于这 3 名同胞有不同的父亲，并且在母亲的外周血中未检测到该突变，Baynam 等人（2015）认为母亲是性腺镶嵌突变的。

莫罗斯克等人（2015）在患有 SKS 的 2 名兄弟中发现了新的杂合 E1799K 突变。这种突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在父母双方的外周血中都没有发现，这表明它是性腺嵌合的结果。dbSNP、1000 基因组计划或 ExAC 数据库中不存在该突变。基于分子模型，Mroske 等人（2015）指出 E1799K 突变发生在 FAT 结构域中，该结构域夹住激酶结构域并负向调节 MTOR 活性。该残基的破坏可能会使蛋白质不稳定并将其转变为更活跃的状态。

米尔扎等人（2016）报道了 4 名儿童，包括同卵双胞胎，其唾液或白细胞中存在马赛克 MTOR 突变 E1799K，其替代等位基因比例约为 50%；没有神经组织可用于定量。所有 4 名儿童均患有对称性巨脑畸形和智力障碍，但多小脑回有限或无。这对双胞胎患有自闭症。

在 2 个兄弟姐妹中，出生于无血缘关系的德国父母，具有 SKS、Moosa 等人（2017）在 MTOR 基因中发现了一个从头杂合的 E1799K 突变。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在父母的外周血中并未检测到。额外的测序表明该突变位于父本染色体上，Moosa 等人（2017）的建议与父本性腺嵌合体一致。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
运动，LEU2427PRO
Lim 等人在从 2 名因局灶性皮质发育不良 II 型（FCORD2；607341）导致癫痫发作的无关儿童身上切除的脑组织中，（2015）鉴定了 MTOR 基因中的从头体细胞 c.7280T-C 转变，导致激酶结构域中高度保守的残基处由 leu2427 变为 pro（L2427P）。该突变是通过全外显子组测序发现并通过多种方法验证的，在患者的血液样本或千人基因组计划数据库中均未发现该突变（2013年5月2日）。将突变转染到 HEK293 细胞中表明，与对照相比，它导致激酶活性持续增加。受影响大脑中的等位基因频率约为 7% 至 12%，这些患者大脑中的巨细胞神经元显示出突变等位基因的富集。此外，与对照组相比，异常神经元的 S6K 磷酸化（RPS6KB1；608938）增加，这与 mTOR 通路功能的增强一致。将 L2427P 突变转染至胚胎发育中的小鼠皮层会导致神经元迁移缺陷、神经元细胞增多以及与 mTOR 激酶活性异常增加相关的癫痫发作。雷帕霉素治疗挽救了巨细胞神经元和癫痫发作活动。

.0004 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
运动，LEU2427GLN
在一名 10 岁女孩因 II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2；607341）导致癫痫发作的脑组织中切除，Lim 等人（2015）发现了 MTOR 基因中的从头体细胞 c.7280T-A 颠换，导致激酶结构域中高度保守的残基处由 leu2427 替换为 gln（L2427Q）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过多种方法验证，在患者的血液样本或千人基因组计划数据库中均未发现该突变（2013年5月2日）。将突变转染到 HEK293 细胞中表明，与对照相比，它导致激酶活性持续增加。受影响大脑中的等位基因频率约为 3% 至 5%。

.0005 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
运动，SER2215TYR
在 2 名不相关的患者中，由于 II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2；607341）而导致癫痫发作，Nakashima 等人（2015）鉴定出 MTOR 基因中的从头体细胞 c.6644C-A 颠换，导致激酶结构域中高度保守的残基处出现 ser2215 至 tyr（S2215Y）取代。将突变转染至 HEK293 细胞表明它引起 mTOR 通路的组成型激活。

莫勒等人（2016）在从 2 个不相关的法国 FCD II 型男孩身上切除的脑组织中发现了 MTOR 基因的体细胞 S2215Y 突变。这些突变是通过对目标基因组进行深度测序发现的，但在患者血液中并未发现。ExAC 数据库中未发现 S2215Y 变体。突变等位基因频率较低：一名患者约为 1%，另一名患者约为 3.6%。尽管患者的畸形神经元表现出强烈的 S6 磷酸化，与 mTOR 通路的过度激活一致，但尚未对该变体进行功能研究。

米尔扎等人（2016）报道了另一例患有局灶性皮质发育不良和癫痫发作的患者，其脑组织中的替代等位基因分数为 0.035 处存在 S2215Y 突变，但在唾液中不存在。

.0006 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
MTOR，LEU1460PRO
在 2 名因局灶性皮质发育不良 II 型（FCORD2；607341）引起癫痫发作的无关患者的切除脑组织中，Nakashima 等人（2015）鉴定了 MTOR 基因中的从头体细胞 c.4379T-C 转变，导致 FAT 结构域中高度保守的残基处由 leu1460 变为 pro（L1460P）。将突变转染至 HEK293 细胞表明它引起 mTOR 通路的组成型激活。

.0007 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
运动，TRP1456GLY
Leventer 等人在因 II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2; 607341）导致癫痫发作的婴儿的脑组织切除中进行了研究（2015）鉴定了 MTOR 基因中的从头体细胞 c.4487T-G 颠换，导致 FAT 结构域中高度保守的残基处发生 trp1456 至甘氨酸（W1456G）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。患者脑样本中突变等位基因的频率为8.3%；淋巴细胞来源的 DNA 中未发现突变。尚未对该变体进行功能研究，但患者大脑样本显示巨细胞神经元中的磷酸-S6 核糖体免疫染色与 mTOR 通路的组成型激活一致。据报道，附近残基的突变会导致 MTOR 活性增加。

.0008 局灶性皮质发育不良，II 型，躯体
MTOR，SER2215PHE
在 3 名无关法国患者因 II 型局灶性皮质发育不良（FCORD2；607341）引起癫痫发作的切除脑组织中，Moller 等人（2016）在 MTOR 基因中发现了体细胞 c.6644C-T 转变（c.6644C-T, NM_004958.3），导致激酶结构域中的 ser2215 到 phe（S2215F）替换。这些突变是通过对目标基因组进行深度测序发现的，但在患者血液中并未发现。ExAC 数据库中未找到 S2215F 变体。突变等位基因频率较低，约为1%至7%。尽管患者的畸形神经元表现出强烈的 S6 磷酸化，与 mTOR 通路的过度激活一致，但尚未对该变体进行功能研究。

米尔扎等人（2016）报道了另外 2 名患有局灶性皮质发育不良和癫痫发作的患者，其中唾液中不存在 S2215F 突变，但脑中存在 S2215F 突变，其中一名患者的替代等位基因分数为 0.055，另一名患者的替代等位基因分数为 0.012-0.086。

.0009 SMITH-KINGSMORE 综合征
MTOR，PHE1888CYS
在一对患有 Smith-Kingsmore 综合征（SKS; 616638）的 23 岁同卵双胞胎姐妹中，Moller 等人（2016）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合种系 c.5663A-C 颠换（c.5663A-C, NM_004958.3），导致 FAT 结构域中的保守残基处发生 phe1888 至 cys（F1888C）取代。该突变是通过定制基因组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序确认，但在 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0010 SMITH-Kingsmore 综合征
MTOR，MET2327ILE
对于一名患有 Smith-Kingsmore 综合征（SKS; 616638）的 2.5 岁女孩，Moller 等人（2016）鉴定了 MTOR 基因中的从头杂合种系 c.6981G-A 转变（c.6981G-A, NM_004958.3），导致激酶结构域中的保守残基发生 met2327 到 ile（M2327I）的取代。该突变是通过定制基因组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序确认，但在 ExAC 数据库中未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。