阿尔茨海默病1

Glenner and Wong（1984）纯化了一种蛋白质，该蛋白质衍生自存在于脑血管淀粉样蛋白和与阿尔茨海默病相关的淀粉样斑块中的扭曲的β折叠片状原纤维（AD；104300）。由于其部分β折叠的片状结构，因此4.2 kD多肽被称为“β淀粉样蛋白”。两种疾病的蛋白质均具有相同的28个氨基酸序列。

细胞遗传学位置：21q21.3
基因座标（GRCh38）：21：25,880,549-26,171,127

大师等（1985）纯化和鉴定了大脑淀粉样蛋白，该蛋白在阿尔茨海默病和唐氏综合症的老年人中形成淀粉样斑块核心（190685）。该蛋白质由40个残基的多肽的多聚体聚集体组成，分子量约为4 kD。发现该淀粉样蛋白的氨基酸组成，分子量和NH 2-末端序列与描述于沉积在阿尔茨海默氏病和唐氏综合症的亲血性血管病中的淀粉样蛋白几乎相同。

Robakis等（1987）从人脑cDNA文库分离出对应于APP基因的克隆。推导的412残基蛋白质包含位于C末端附近的β蛋白的28个氨基酸序列，表明该β蛋白在翻译后从较大的前体中切割下来。RNA印迹分析在正常个体，AD患者和唐氏综合症患者的大脑中检测到3.3 kb的mRNA转录。Tanzi等（1987）分离了与β-淀粉样蛋白相对应的cDNA，并得出结论，它源自在各种组织中表达的较大蛋白。

Kang等（1987）分离并测序了一个显然为APP A4多肽编码的全长cDNA克隆，这种命名被他们用于AD和唐氏综合症中缠结，斑块和血管沉积的淀粉样蛋白原纤维的主要蛋白质亚基。预测的695位残基前体包含糖基化整合膜细胞表面受体蛋白的特征。β-淀粉样蛋白是老年斑中细胞外沉积的主要成分，是较大前体的裂解产物，包含胞外域的28个氨基酸和跨膜域的11至14个氨基酸。Kang等（1987）指出，这种蛋白质与to病毒蛋白质（PRNP; 176640）在可遗传的海绵状脑病的淀粉样蛋白中发现（Oesch et al。，1985）。两种蛋白的跨膜结构域可能共享形成淀粉样蛋白或诱导淀粉样蛋白的潜力。

Goldgaber等（1987）发现在哺乳动物的大脑和人的胸腺中可检测到3.5kb的APP mRNA。发现该基因在进化中高度保守。

庞特等（1988），Tanzi等（1988）和Kitaguchi等（1988）显示淀粉样蛋白前体包含的域与丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kunitz家族非常相似。所有3个组均发现淀粉样蛋白前体蛋白的拟议胞外部分内插在残基289处的56个残基域的可变存在。新发现的淀粉样蛋白序列与牛胰胰蛋白酶抑制剂（也称为抑肽酶）和人血浆蛋白的第二个抑制域（α-胰蛋白酶抑制剂）具有50％的同一性。

Van Nostrand等（1989）提供了证据，即蛋白酶nexin-II（PN2）是一种由多种培养的血管外细胞合成和分泌的蛋白酶抑制剂，与APP相同。

来自单个APP基因的转录物的可变剪接导致基因产物的几种同工型，其中APP695优先在神经元组织中表达（Sandbrink等，1994）。

▼ 基因结构
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Yoshikai等（1990）确定APP基因包含19个外显子并且跨度超过170 kb。APP具有通过外显子1-13、13a和14-18的可变剪接产生的几种同工型。主要的转录本是APP695（外显子1-6、9-18，不是13a），APP751（外显子1-7、9-18，不是13a）和APP770（外显子1-18，不是13a）。所有这些都编码具有单个跨膜区域的多域蛋白。它们的区别在于APP751和APP770包含编码丝氨酸蛋白酶抑制剂域的外显子7。APP695是神经元组织中的主要形式，而APP751是其他地方的主要形式。β-淀粉样蛋白由外显子16和17编码。

▼ 测绘
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通过体细胞杂交，Kang等（1987）和Goldgaber等（1987）将A4肽基因定位于21号染色体。

通过原位杂交，Robakis等（1987），将APP基因定位于21q21染色体的近端。Tanzi等（1987）通过对体细胞杂种cDNA的分析将APP基因定位到21q11.2-q21。Zabel等（1987）通过原位杂交将APP基因定位于21q21。他们将其放置在21q21-q22.1段附近或附近，这比Robakis等人建议的位置稍远一些（1987）。Blanquet等（1987年）将APP的位置分配给21q21.3-q22.11。詹金斯（Jenkins）等人利用原位杂交和Southern印迹技术对携带涉及21号染色体的易位的皮肤成纤维细胞系进行了研究（1988） 发现APP基因位于21q11.2-q21.05区域内。

通过研究体细胞杂交作图小组，原位杂交和横向交替场电泳，Patterson等人（1988年）表明APP基因位于21q21 / 21q22边界附近，很可能在21号染色体的区域内，当三体性时，会导致唐氏综合症。然而，科伦伯格等（1989）得出结论，APP基因位于产生唐氏综合症经典表型特征的最小区域之外。

通过研究来自一组体细胞杂种的DNA，Lovett等人（1987）将小鼠App基因定位于16号染色体（1987年）还使用遗传连锁研究将小鼠App基因定位于16号染色体。

▼ 基因功能
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翻译后处理

APP通过α-，β-和γ-分泌酶进行翻译后蛋白水解处理。α-分泌酶产生可溶性淀粉样蛋白，而β-和γ-分泌酶产生具有淀粉样蛋白生成特征的APP成分。这两个处理途径是互斥的（Sennvik等，2000）。

Esch等（1990年）证明APP经过组成处理以产生分泌产物。α-分泌酶的这种组成性切割发生在淀粉样肽序列的内部，从而阻止了β-淀粉样蛋白的形成和沉积。Tagawa等（1991）证明该APP分泌​​酶与组织蛋白酶B相同（CTSB；116810）。

β-淀粉样蛋白的产生是由细胞外域中APP的β-分泌酶裂解引发的，从而导致APP C端片段C99的产生。Vassar等（1999）和Yan等（1999）确定并表征了APPβ-分泌酶（BACE1；604252），它是膜结合的。该片段在40-42位残基处被γ-分泌酶进一步切割，产生β-淀粉样蛋白-40和β-淀粉样蛋白-42。γ-分泌酶切割位点位于跨膜结构域的中心（Grimm等，2005）。切割也发生在称为ε位点的APP残基48-50处，其产生59个残基的胞浆残基，称为β-APP胞内结构域（AICD）。γ-分泌酶和ε-位蛋白水解活性通常统称为γ-分泌酶（Pardossi-Piquard等，2005）。

De Strooper等（1998）证明，早老素-1（PSEN1；104311）在γ-分泌酶介导的APP的C-末端跨膜片段的β-分泌酶生成后，参与了其的蛋白水解切割。对源自PSEN1缺陷小鼠的神经细胞的体外培养研究表明，通过APP的蛋白水解加工，淀粉样蛋白生成肽β-淀粉样蛋白42的生产选择性降低。

Gervais等（1999）发现APP被胱天蛋白酶，主要是胱天蛋白酶3（CASP3；600636）直接在胞质尾部切割。急性兴奋性中毒性或缺血性脑损伤后，凋亡的海马神经元在体内发生分裂，并导致β肽形成。因此，在阿尔茨海默氏病大脑垂死的神经元中发现了半胱天冬酶-3水平的增加。Gervais等（1999年）得出结论，胱天蛋白酶在APP的蛋白水解加工和淀粉样β肽形成的倾向以及在阿尔茨海默病中神经元的最终凋亡死亡中起双重作用。

Kojro等（2001）发现ADAM10（602192）具有α-分泌酶活性，其介导胆固醇对APP代谢的作用。用胆固醇提取剂或HMG-CoA还原酶（HMGCR; 142910）抑制剂处理各种外周和神经人细胞系，导致分泌的α-分泌酶切割的可溶性APP肽急剧增加。在过度表达ADAM10的细胞中，刺激作用进一步增强。在过表达APP的细胞中，α-分泌酶活性的增加导致淀粉样蛋白-β-分泌酶生成的APP肽的分泌减少。蛋白质印迹分析证实HMGCR抑制可增加ADAM10的表达。Kojro等（2001年）结论是胆固醇的降低促进了非淀粉样生成的α-分泌酶途径和神经保护性可溶性α-分泌酶APP肽的形成。

威尔逊等（2002年）分析了缺少PSEN1，PSEN2（600759）或两种蛋白质的小鼠细胞中几种形式的分泌型和细胞内淀粉样蛋白β的产生。尽管大多数淀粉样蛋白β种在PSEN1 / PSEN2-/-细胞中被废除，但内蛋白网/中间腔室中产生的胞内A-β-42的产生不受这些蛋白的单独或组合影响。威尔逊等（2002年）得出结论，该淀粉样蛋白β库的产生孤立于PSEN1 / PSEN2，因此，另一种γ-分泌酶活性必须负责早期分泌区室中APP的裂解。

弗朗西斯（Francis）等人（2002）观察后RNA介导的干扰测定法中的β-APP的γ-分泌酶切割的减少失活Aph1（见APH1A; 607629）的Pen2（607632），或呆蛋白（NCSTN; 605254）在培养的果蝇细胞。他们得出结论，α-APP的γ-分泌酶裂解，Notch通路信号传导和早老素蛋白蓄积需要APH1和PEN2。

γ-分泌酶活性需要形成稳定的，高分子量的蛋白质复合物，该复合物除了内蛋白水解的早老素片段化形式外，还包含必需的辅因子，包括NCSTN，APH1和PEN2。高杉等（2003年）表明，果蝇APH1增加了果蝇早老素全蛋白在复合物中的稳定性。RNA干扰对PEN2的消耗阻止了早老素的内蛋白水解，并促进了果蝇和哺乳动物细胞（包括初级神经元）中全蛋白的稳定。果蝇PEN2与APH1和NCSTN的共表达增加了早老素片段的形成以及γ-分泌酶的活性。高杉等（2003年）结论是APH1可以稳定复合物中的早老素整体蛋白，而PEN2是早老素的内蛋白水解过程和赋予该复合物γ-分泌酶活性所必需的。

Lee等人在过表达人β-分泌酶BACE1的转基因小鼠中（604252）（2005年）发现适度的BACE1过表达增强了淀粉样蛋白的沉积，但是高的BACE1过表达抑制了淀粉样蛋白的形成，尽管App的β裂解增加了。高BACE1表达将App裂解的亚细胞位置从轴突和轴突末端转移到神经元周围核膜，并减少了成熟的App磷酸化亚型的顺行轴突转移。Lee等（2005）得出结论，神经元周围核的近端产生的淀粉样蛋白β的命运与突触或突触附近产生的淀粉样蛋白β的命运不同。

在小鼠神经母细胞瘤细胞中，Cai等（2006）发现催化活性磷脂酶D1（PLD1; 602382）的过表达促进了反式高尔基网络中含β-淀粉样蛋白的囊泡的产生。尽管在患有家族性阿尔茨海默病3（AD3; 607822）PSEN1突变的神经元中PLD1的酶活性降低，但野生型PLD1的过表达而不是无催化活性的PLD1在这些细胞中的表达增加了轴突末端β-淀粉样蛋白的细胞表面传递，并得以挽救。轴突生长和神经突分支。研究结果表明，具有催化活性的PLD1调节细胞内β-淀粉样蛋白的转移。

Pastorino等（2006）证明PIN1（601052）对APP处理和淀粉样β的产生具有深远的影响。他们发现，PIN1与APP中的磷酸化thr668-pro蛋白基序结合，并使其异构化速度提高了1000倍以上，从而在2个构象之间调节APP细胞内结构域，如NMR所示。Pin1过表达减少了细胞培养物中淀粉样β的分泌，而敲除Pin1则增加了其分泌。单独使用Pin1敲除或与突变APP的过量表达组合使用可增加淀粉样蛋白生成APP的处理并以年龄依赖性方式选择性增强脑中不溶性淀粉样β-42（一种主要的有毒物质），淀粉样β-42显着地定位于多囊泡如斑块病理之前的阿尔茨海默氏病所示。因此，Pastorino等（2006年）结论认为，PIN1催化的脯氨酰异构化是调节APP加工和淀粉样β生成的一种新机制，其失活可能与缠结和斑块病理联系在一起。

Ni等人在体外HEK293细胞中（2006）发现激活β-2-肾上腺素能受体（ADRB2; 109690）刺激了γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的产生。刺激涉及ADRB2与PSEN1的缔合和需要激动剂诱导的ADRB2的内吞作用。阿片受体OPRD1激活后观察到类似效果（165195）。在AD的小鼠模型中，ADRB2激动剂的长期治疗会增加脑淀粉样斑块，ADRB2拮抗剂的治疗会减少脑淀粉样斑块。Ni等（2006）假定ADRB2受体的异常激活可能导致AD中的β-淀粉样蛋白积累。

Munter等（2007）显示APP的跨膜序列（TMS）中的氨基酸基序GxxxG对由γ-分泌酶产生的β-淀粉样物质的类型具有调节作用。通常，GxxxG基序构成跨膜蛋白二聚化中螺旋-螺旋相互作用的基础。APP TMS包含3个连续的GxxxG基序，其中包含APP695的621-633位残基或β-淀粉样蛋白的25-37位残基。对神经元细胞的体外研究表明，G29xxxG33区域内的突变降低了跨膜区域的二聚化强度，影响了γ-分泌酶的裂解。位，并导致β-42的水平降低和较短的β-淀粉样蛋白（例如β-37，β-35和β-34）水平升高。Munter等（2007年）提示稳定APP的二聚化的事件可能会促进β-淀粉样蛋白42的生成。通过转染人神经母细胞瘤细胞，Munter等人（2010）发现通过APP-FAD突变增加的A-β-42产生可以通过GxxxG突变在体外挽救。与野生型相比，APP G33A突变与APP-FAD突变的结合产生了60％的A-β-42水平降低和3倍的A-β-38水平升高。但是，在存在PSEN1-FAD突变的情况下，G33A突变的作用减弱了，这表明与APP-FAD突变相比，PSEN1-FAD突变的机制不同。结果进一步说明了如何通过γ-分泌酶处理APP，并强调了GxxxG基序在预防AD中的潜力。

Faghihi等（2008）确定了保守的非编码反义BACE1转录物（BACE1-AS），其以剂量依赖性方式一致地调节BACE1 mRNA和蛋白质水平。各种细胞应激物，包括β-淀粉样蛋白42，导致BACE1-AS的水平增加，BACE1 mRNA的稳定性增加，以及通过转录后前馈机制产生其他β-淀粉样蛋白。来自AD患者的死后脑组织中的BACE1-AS转录物浓度升高了6倍，在所有脑区域中平均升高了约2倍。在转基因AD小鼠中观察到类似的变化。在具有AD诱导APP突变的人细胞系中，BACE1-AS的敲低导致β-淀粉样蛋白40和-42的浓度降低。Faghihi等（2008年） 提示神经元使用BACE1-AS来维持BACE1表达的精确调节，并且这种调节的改变导致BACE1活性增加可能是通过β-淀粉样蛋白加工的变化促进了AD的发病。

Chu and Pratico（2011）显示5-脂氧合酶（5-LO）（ALOX5; 152390）通过直接激活CREB（123810）调节β-淀粉样蛋白的形成，反过来又增加了与γ-分泌酶有关的蛋白质的转录。复杂。在转染了APP基因中与阿尔茨海默氏病相关突变的人类神经母细胞瘤细胞中进行了研究（104760.0008）。药理抑制或ALOX5基因破坏导致β-淀粉样蛋白生成和γ-分泌酶水平显着降低。与对照组相比，具有APP突变的转基因小鼠的5-LO水平升高，而用5-LO抑制剂治疗可降低大脑中的β-淀粉样蛋白水平。Alox5-null小鼠的β-淀粉样蛋白40和-42种类的水平较低。Chu and Pratico（2011）提出了5-LO在调节中枢神经系统中内源性淀粉样蛋白形成中的新功能作用。

Ranganathan等（2011）中发现的内源性Ldlrad3的表达（617986）在小鼠海马细胞HT22与应用程序的部分重叠。从小鼠脑中提取的App与Lldrad3共免疫沉淀，LDLRAD3也与来自转染的COS-1细胞的APP共免疫沉淀。固相结合试验表明，LDLRAD3与APP的C末端特异性相互作用。Fe65（APBB1 ; 602709）不影响LDLRAD3与APP的相互作用），与LDLRAD3中发现的APP和多脯氨酸区域相互作用，而LDLRAD3不会与Fe65共免疫沉淀。用LDLRAD3转染COS-1或CHO-13-5-1细胞导致分泌的APP减少，A-β肽产量增加和APP营业额增加，但不影响细胞APP的水平，表明LDLRAD3在APP处理中起作用。

赵等（2012）发现，CUTA（616953）的全长同工型1 主要在高尔基体/ TGN中与BACE1相互作用。CUTA亚型1的过表达减少了高尔基体/ TGN中BACE1介导的APP加工，并减少了A-β分泌。击倒CUTA亚型1减少细胞表面BACE1，增加APP处理和A-β分泌。赵等（2012年）得出结论，CUTA亚型1是一种BACE1相互作用蛋白，可介导BACE1在细胞内的转移，并抑制APP对A-β的BACE1依赖性加工。

侯等人（2015）发现全长人CUTA同工型1的过表达以剂量依赖的方式增加了小鼠神经母细胞瘤N2a细胞中的铜含量。铜以剂量依赖的方式增加了Cuta mRNA和蛋白质，表明阳性反馈。在AD模型小鼠细胞中，铜和CUTA亚型1分别上调和下调APP处理。铜增加了App的表达和加工，而CUTA亚型1通过Bace1减少了App的加工，但对App的表达没有影响。与对照组相比，AD模型小鼠海马中的铜和Cuta均下调。

威廉等人（2015年）描述了一种生理APP处理途径，该途径产生能够抑制海马神经元活性的蛋白水解片段。作者确定了APP的更高分子量的羧基末端片段（CTF），称为CTF-eta，此外还包括由α和β分泌酶ADAM10（602192）产生的众所周知的CTF-α和CTF-β片段。分别是BACE1（604252）。CTF-eta生成部分由膜结合基质金属蛋白酶（例如MT5-MMP）介导（604871），称为eta分泌酶活性。分泌酶的切割主要发生在APP（695）的504-505位氨基酸处，释放出截短的胞外域。脱落此胞外域后，ADAM10和BACE1会进一步处理CTF-eta，以释放长和短的A-eta肽（称为A-eta-α和A-eta-β）。由η-分泌酶产生的CTF在AD小鼠模型和人AD脑中富含营养不良的神经突。BACE1活性的遗传和药理抑制导致CTF-eta和A-eta-α的大量积累。在用有效的BACE1抑制剂治疗的小鼠中，海马的长期增强作用降低。值得注意的是，当重组或合成的A-eta-α应用于离体海马切片时，长期增强作用会降低。此外，

细胞生长与凋亡

阿德勒等（1991）证明衰老培养的成纤维细胞中APP mRNA的合成产生了戏剧性的增加，而合成的APP蛋白则比早期传代的增殖成纤维细胞更为适度的增加。此外，血清剥夺引起的静止诱导可逆地引起淀粉样蛋白mRNA和蛋白质水平的增加。研究人员假设，在生理和病理条件下，淀粉样蛋白前体蛋白可能在细胞生长以及对血清和生长因子的代谢反应中起重要作用。

Kamenetz等（2003年）发现神经元活性调节过表达APP的大鼠海马切片神经元中β淀粉样肽的形成和分泌。β-淀粉样蛋白依次选择性抑制兴奋性突触传递到邻近神经元。Kamenetz等（2003年）提出内源性β淀粉样蛋白的活性依赖调节通常可以参与负反馈，可以抑制神经元活动亢进。

Nikolaev等（2009）报道APP和死亡受体6（DR6；605732）激活了广泛的依赖半胱天冬酶的自我破坏程序。DR6由发育中的神经元广泛表达，是体内和体外营养因子剥夺后正常细胞体死亡和轴突修剪所必需的。不同于需要半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）的神经细胞凋亡，Nikolaev等人（2009年）表明，轴突变性需要CASP6（601532），它会以类似于轴突断裂模式的点状模式被激活。DR6被无活性的表面配体局部激活，在营养因子剥夺后以活性形式释放，Nikolaev等（2009年）确定APP为DR6配体。营养因子剥夺以β-分泌酶（BACE1; 604252）依赖性方式触发表面APP脱落。功能丧失和功能获得的研究支持了一个模型，其中APP的氨基末端切割片段与DR6结合并引发变性。遗传支持由突变小鼠中常见的神经肌肉接头表型提供。Nikolaev等（2009年）得出的结论是，他们的结果表明APP和DR6是神经元自我毁灭途径的组成部分，并表明APP的经由DR6和CASP6作用的细胞外片段促成阿尔茨海默病（AD；104300）。

杜等（2018）发现AD 中PKC-δ（176977）和BACE1的表达升高。人神经母细胞瘤细胞系和PKC-δ基因敲除小鼠细胞系中的PKC-δ下调降低了BACE1表达，BACE1介导的APP加工和β-淀粉样蛋白的产生。小鼠神经母细胞瘤细胞系中的PKC-δ过表达上调了BACE1表达和β-淀粉样蛋白的产生。对人和小鼠细胞中PKC-δ表达水平的调节进一步表明，PKC-δ的下调降低了IKB-α（NFKBIA; 164008）和p65（RELA; 164014））磷酸化，而过表达增加磷酸化。IKB-α和p65的PKC-δ依赖性磷酸化上调BACE1表达，以增强β-淀粉样蛋白的产生。用PKC-δ抑制剂rottlerin对AD模型的双转基因APP / PS1（104311）小鼠进行治疗，可显着改善空间学习和记忆力，挽救认知缺陷，并减少脑内β淀粉样蛋白的产生和沉积。此外，在细胞系和双转基因小鼠中，PKC-δ表达的降低通过介导IKB-α/ p65磷酸化而降低了BACE1的表达，从而减弱了BACE1介导的APP加工和β-淀粉样蛋白的产生。

分泌型APP（sAPP）蛋白酶抑制剂活性

史密斯等（1990）表明，凝血因子XI的血小板抑制剂（264900）是APP的一种分泌形式。Schmaier等（1993）提供了生化证据，APP，也称为PN2，可以用作脑部抗凝剂。Schmaier等（1993）发现APP也是IXa因子的有效抑制剂（300746），并且通过凝胶过滤和ELISA检测到它与IXa形成复合物。他们认为，这一事实可以解释在患有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血患者中发现的自发性脑出血（605714），其中脑血管中β-淀粉样蛋白大量积聚。

布罗迪等（2008年）使用脑微透析获得了18例急性脑损伤后进行侵入性颅内监测的患者的脑间质液（ISF）系列。他们发现脑ISF淀粉样蛋白β浓度的变化与神经系统状态之间存在很强的正相关关系，随着神经系统状态的改善，淀粉样蛋白β的浓度增加，而神经系统状态下降则淀粉样β浓度下降。当其他大脑生理和代谢异常反映出神经元功能下降时，大脑ISF淀粉样蛋白β浓度也更低。布罗迪等（2008年）得出的结论是，这种动态与神经元活性调节细胞外淀粉样β浓度的假设非常吻合。

与细胞内衔接蛋白的相互作用以及对基因转录的影响

APP的γ-分泌酶裂解产生AD的细胞外淀粉样β肽并释放细胞内尾片段（AICD）。Cao和Sudhof（2001）证明APP的胞质尾与核衔接蛋白Fe65（APBB1 ; 602709）和组蛋白乙酰转移酶TIP60（601409）形成多聚体复合物。该复合物通过异源Gal4或LexA DNA结合域有效刺激转录，表明通过γ切割释放APP的细胞质尾可能在基因表达中起作用。

Baek等（2002年）证明白介素-1-β（IL1B; 147720）导致特定NCOR（600849）核心加压复合物的核输出，导致核因子-κB（NFKB ;见164011）调控的特定子集的阻遏作用。基因。NCOR / TAB2（605101）/ HDAC3（605166）的核出口IL1B复合物在时间上与TIP60共激活复合物的选择性募集有关。KAI1也被三元复合物直接激活，这取决于TIP60的乙酰转移酶活性，该复合物由依赖早老素的APP，FE65和TIP60的C末端裂解产物组成。这些发现确定了脑中APP依赖性转录复合物的特定体内基因靶标。

Taru等（2002）报道APP的胞质结构域内的GYENPTY基序与JIP1的C端磷酸酪氨酸相互作用结构域相互作用（MAPK8IP1；604641）。他们发现，在小鼠神经母细胞瘤细胞中共表达后，JIP1的一个特定剪接变体（称为JIP1B）以交互依赖的方式调节了APP的加工过程。JIP1B表达稳定未成熟的APP，并抑制APP的大细胞外N末端结构域的分泌，释放细胞内C末端片段以及β-淀粉样蛋白40和-42的分泌。这些作用需要JIP1B的磷酸酪氨酸相互作用域，但不需要JNK结合域，这表明APP代谢的调节孤立于JNK信号级联。

产生β-淀粉样蛋白的蛋白水解过程也将称为C-γ的APP的C-末端片段释放到细胞质中。Muresan和Muresan（2004）使用小鼠儿茶酚胺能（CAD）细胞系和在thr668磷酸化的APP695抗体（pAPP），显示C-γ定位于带有RNU2B和富含丝氨酸/精氨酸的蛋白质的核内斑点（参见SFRS1；600812），但不包括盘绕的物体和宝石。亚核的定位与CAD细胞的分化状态无关，并且也存在于其他哺乳动物的神经，上皮和成纤维细胞中。外源表达的C-γ磷酸化并分布在整个细胞中，该C-γ的一部分转移到细胞核中，与内源性pAPP表位共定位。Fe65（APBB1; 602709）与pAPP表位共定位，并在核内斑点处表达C-γ。Muresan和Muresan（2004）提出磷酸化的C-γ可能在剪接因子区室中积聚，APP可能在受Fe65和APP磷酸化调节的mRNA剪接前发挥作用。

在动物细胞培养研究中，Pardossi-Piquard等人（2005年）发现来自APP样蛋白（包括APP，APLP1（104775）和APLP2（104776））的内源性γ-分泌酶依赖性AICD片段诱导了脑啡肽酶（MME; 120520）的转录激活。）与其启动子结合。相应地，脑啡肽酶部分负责β-淀粉样蛋白-40的降解。Psen1 / Psen2缺陷的小鼠成纤维细胞或胚泡由于中性溶酶活性和蛋白质表达的降低而无法有效降解β-淀粉样蛋白40。单个Psen1缺陷或Psen2缺陷细胞具有正常水平的neprilysin蛋白和活性，这表明两个Psen基因的耗尽对于影响neprilysin的转录是必需的。这些发现为调节机制提供了证据，其中不同水平的γ-分泌酶活性通过AICD片段调节β-淀粉样蛋白的降解。Chen和Selkoe（2007）质疑Pardossi-Piquard等的发现（2005年）并提供了自己的实验证据，表明脑啡肽酶水平和/或活性不受APP，Psen1 / Psen2基因型的缺乏或对γ-分泌酶的抑制作用的影响。作为回应，Pardossi-Piquard等人（2007年）捍卫了他们的原始发现，并提供了进一步的证据表明Psen复合物和AICD调节了某些细胞中的neprilysin表达。

线粒体

Kaneko等（1995）证明了各种合成的β-淀粉样蛋白的纳摩尔浓度会特别损害线粒体琥珀酸脱氢酶（SDH；参见例如185470），并推测β-淀粉样蛋白的主要靶标之一是线粒体电子传输链。

脂质稳态

西蒙斯等（1998年）发现，培养的大鼠海马神经元细胞胆固醇的药理学降低可显着抑制β淀粉样蛋白的合成，而分泌的APP则不受干扰。这种作用似乎是通过抑制β-分泌酶的切割来介导的。在小鼠胚胎成纤维细胞中，Grimm等（2005）发现β-淀粉样蛋白42直接激活中性鞘磷脂酶（SMPD2; 603498）并下调鞘磷脂酶水平，而β-淀粉样蛋白-40通过抑制HMG-CoA还原酶（HMGCR; 142910）降低了从头胆固醇的合成。这些过程取决于γ-分泌酶的活性，表明蛋白水解的APP片段参与脂质稳态。

使用敲除小鼠，报告基因测定和染色质免疫沉淀分析，Liu等（2007）发现AICD与Fe65（APBB1; 602709）和Tip60（KAT5; 601409）一起通过抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1 ; 107770）的表达来调节脑Apoe和胆固醇代谢。

APP传输

Tang等（1996年）提出的证据表明，绝经后雌激素替代治疗可能会预防或延迟AD的发作。徐等（1998）证明生理水平的17-β-雌二醇减少了神经母细胞瘤细胞以及大鼠，小鼠和人类胚胎脑皮质神经元的原代培养物的β-淀粉样蛋白的生成。这些结果表明，雌激素替代疗法可以延迟或预防AD的机制。通过分析17-β-雌二醇对小鼠和大鼠原代神经元培养物和神经母细胞瘤细胞系的作用，Greenfield等人（2002年）研究人员确定雌激素的有益作用是通过反式高尔基体网络（TGN）加速βAPP的转移而介导的，这阻止了最大的β淀粉样蛋白的产生。17-β-雌二醇刺激了含有APP的囊泡的形成，调节了TGN磷脂的水平，尤其是磷脂酰肌醇的水平，并向TGN募集了可溶性转移因子。格林菲尔德等（2002年）得出结论，改变APP转移的动力学可以影响其代谢命运。

Kang等（2000）指出，α-2巨球蛋白（A2M; 103950），已被证明通过其受体，低密度脂蛋白受体相关蛋白-1介导的β-淀粉样蛋白的清除和降解（LRP1; 107770）（Kounnas等人，1995；成田等人，1997）。Kang等（2000）在体外显示，LRP1是A2M介导的β-淀粉样蛋白40和-42通过受体介导的细胞摄取清除所必需的。死后人脑组织的分析表明，LRP表达通常随年龄下降，并且AD大脑中的LRP表达明显低于对照组。在AD组内，较高的LRP水平与AD发病年龄和死亡相关。Kang等（2000年）得出结论，降低LRP的表达是AD的危险因素，可能是因为它阻碍了可溶性β淀粉样蛋白的清除。

卡马尔（Kamal）等人。Kalal 等人（2000）证明APP在神经元中的轴突转移是由APP直接结合到驱动蛋白I 的驱动蛋白轻链（KNS2；600025）亚基上介导的（2001）确定了轴突膜隔室包含APP，β-分泌酶和早老素-1。该隔室的快速顺行轴突转移是由APP和驱动蛋白I介导的。他们发现APP的蛋白水解过程发生在体外和体内轴突的隔室中，产生淀粉样蛋白β和APP的羧基末端片段并释放驱动蛋白。我从膜。卡马尔（Kamal）等人（2001年）结论认为APP充当驱动蛋白I的膜受体，介导β-分泌酶和早老素1的轴突转移，并且APP由分泌酶加工成淀粉样β的过程可能发生在驱动蛋白I的轴突膜区室中。

APP mRNA的5个主要未翻译区含有功能性铁反应元件茎环，因此APP响应细胞质游离铁水平而增加。Duce等（2010）发现神经元APP主要通过E2结构域中的REXXE基序具有铁氧化酶活性，并且该活性可以被锌抑制。HEK293T细胞中使用siRNA抑制APP导致铁积聚。而且，由于铁外排量的减少，来自App-null小鼠的初级皮质神经元也积聚了铁，与对照组相比，App-null小鼠更容易受到饮食中铁的暴露。人和小鼠皮质组织中的APP与铁转运蛋白相互作用（SLC40A1; 604653），以方便铁转移。与对照组相比，阿尔茨海默氏病患者的死后皮层组织中铁含量增加，并且表明增加是由于内源性锌抑制了APP铁氧化酶活性，内源性锌源于富含锌的淀粉样蛋白聚集体，并与β-淀粉样蛋白负荷有关。该研究确定APP是皮质神经元中类似于铜蓝蛋白（CP; 117700）的功能性铁氧化酶，显然在预防铁介导的氧化应激中发挥了作用。这些发现表明，皮层锌的异常交换可能将淀粉样蛋白的病理学与阿尔茨海默病中神经元铁的积累联系起来。

使用蛋白质印迹分析，Stieren等（2011）发现UBQLN1（605046）除最早的临床前阶段外，在AD发展的所有阶段，死后AD脑中的表达均降低。在临床前样品中，UBQLN1下调先于明显的神经元细胞丢失。对大鼠大脑cDNA文库的酵母2杂交分析表明，人UBQLN1与APP细胞内结构域相互作用。UBQLN1也可以在共转染的HeLa细胞中与APP免疫沉淀。交联后，与APP共沉淀的UBQLN1的量增加，表明该复合物是瞬时的。UBQLN1与APP的共表达减少了APP过表达的大鼠PC12细胞中淀粉样沉积物的含量，并减少了APP表达的HeLa细胞产生的致病性淀粉样β肽的产生。在体外，UBQLN1显着保护了测试蛋白质免受热变性。Stieren等（2011年）得出结论，UBQLN1充当APP的分子伴侣，AD中UBQLN1的水平降低可能与发病机理有关。

体细胞基因重组

Lee等（2018）描述了APP基因在正常和阿尔茨海默氏病神经元中的重组以成千上万个变异的'基因组cDNA'（gencDNA）发生。GencDNA缺乏内含子，范围从表达的脑特异性RNA剪接变体的全长cDNA拷贝到包含外显子内连接，插入，缺失和/或单核苷酸变异的无数较小形式。DNA原位杂交在单个神经元中鉴定出与野生型基因座不同，非神经元细胞中不存在的gencDNA。机理研究支持RNA的神经元“反插入”以产生gencDNA。这个过程涉及转录，DNA断裂，逆转录酶活性和年龄。Lee等（2018） 提示神经元基因重组可能允许“记录”神经活性，以便选择性表达其表达绕过剪接的优选基因变异，从而影响细胞多样性，学习和记忆，可塑性和人脑疾病。

突触传递的调制

赖斯等（2019）发现分泌的APP扩展域直接绑定到GABBR1特有的sushi-1域（603540）。通过抑制突触小泡释放，分泌的APP-GABBR1结合抑制了突触传递并增强了小鼠海马突触的短期促进作用。对应于APP中GABBR1结合区的17个氨基酸的肽抑制了在Thy1启动子下表达遗传编码钙指示剂GCaMP6s的麻醉过的转基因小鼠（Thy1-GCaMP6s小鼠）海马体内的自发神经元活性。赖斯等（2019） 结论认为，分泌的APP可作为GABBR1特异性配体来抑制突触小泡的释放，从而在体内调节海马突触的可塑性和神经传递。

▼ 发病机理
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严等（1996年）报道说，AGER蛋白（600214）被他们称为RAGE（晚期糖基化终产物的受体），是淀粉样β肽的重要受体，在阿尔茨海默氏病中该受体的表达增加。他们指出，RAGE的表达在淀粉样β肽沉积物附近和神经原纤维缠结附近的神经元中特别增加。

Multhaup等（1996）证明淀粉样前体蛋白参与铜还原。他们推测，铜介导的毒性可能通过增加羟基自由基的产生而导致阿尔茨海默氏病的神经退行性变。西蒙斯等（2002年）讨论的研究表明，铜与位于N端富含半胱氨酸的APP的铜结合域（CuBD）的结合将淀粉样β的产生减少到无法检测的水平，并刺激了APP代谢的非淀粉样生成途径。他们将哺乳动物APP的CuBDs与X.laevis，秀丽隐杆线虫和果蝇的同源蛋白的CuBDs进行了比较。所有有和没有保守组氨酸的APP同系物都结合了Cu（2+）。Cu（2+）绑定和减少活动的检查表明系统发生分歧。来自祖先的类APP蛋白的CuBDs与Cu（2+）紧密结合，而来自更高物种的APP的CuBDs显示出Cu（2+）还原和Cu（+）释放的活性增加。

Di Luca等（1998年）发现，与对照组相比，在阿尔茨海默氏病患者的血小板膜中APP的130 kD亚型与分子量较低的106 kD至110 kD亚型的比率显着改变。在对应于三种主要转录物APP770，APP751和APP695的mRNA相对水平中未观察到差异。作者认为，阿尔茨海默病是一种系统性疾病，APP751和APP770分泌过多，并且血小板和神经元中成熟APP的加工方式发生改变。

Van Leeuwen等（1998年）确定了AD和唐氏综合症患者的大脑皮层神经原纤维缠结，神经斑块和神经纤维中的APP和泛素-B（UBB; 191339）异常形式。两种异常蛋白在C末端都有缺失。异常的APP蛋白是348个残基的截短蛋白，其野生型N端和异常C端翻译成+1阅读框；因此将其命名为“ APP + 1”。UBB + 1和APP + 1都显示出细胞共定位，表明该缺陷的共同起源。进一步的分析表明在两个+1蛋白中均存在转录二核苷酸缺失。Van Leeuwen等（1998）注意到APP基因的外显子9中的GAGAGAGA基序是血管加压素基因中GAGAG的扩展形式（AVP；192340），其中已经在缺乏血管加压素的大鼠中鉴定出不稳定的二核苷酸GA缺失。Van Leeuwen等（1998）指出，尽管这种转录二核苷酸的缺失可能不限于有丝分裂后的细胞，有丝分裂后的衰老神经元补偿转录修饰活性的能力较弱，因此可能对移码蛋白的积累特别敏感。Hol等（2003年）证明APP + 1蛋白是人神经元分泌的。与50个非痴呆对照组的皮质相比，来自122位AD患者的尸体皮质样品的APP + 1水平升高。与对照组的CSF相比，AD患者的死后CSF的APP + 1水平显着降低。此外，CSF APP + 1的水平与神经病理学的严重程度呈负相关。Hol等（2003年）得出结论，APP + 1通常由神经元分泌，因此可以防止神经元内神经元内APP + 1在无神经原纤维病理的无痴呆对照的大脑中积累。Van Leeuwen等（2006年）他发现，唐氏综合症的年轻个体在没有任何病理学特征的情况下，异常的APP + 1蛋白存在于带有串珠纤维的神经元中。APP + 1和UBB + 1均存在于老年DS患者和各种形式的常染色体显性AD患者的脑神经原纤维缠结和神经斑中。此外，在其他tau（MAPT; 157140）相关痴呆的神经病理学特征中检测到APP + 1和UBB + 1 ，包括Pick病（172700），进行性核上性麻痹（PSP; 601104）和较不常见的额颞叶痴呆（FTD） ; 600274）。Van Leeuwen等（2006年）假设APP + 1和UBB + 1的积累会导致多种形式的痴呆。

使用免疫沉淀研究，高桥等（2000）显示APP和淀粉样前体样蛋白（APLP1; 104775）与内质网中的HMOX1（141250）和HMOX2（141251）结合，并在体外抑制血红素加氧酶活性25％至35％。与FAD相关的APP突变显示出对血红素加氧酶的抑制作用更大（45％至50％）。由于血红素加氧酶具有抗氧化作用，因此作者推测APP介导的血红素加氧酶抑制作用可能导致AD的氧化神经毒性增加。

Lorenzo等（2000年）证明淀粉样β体外转化为原纤维形式显着增加了对特定神经元膜蛋白（包括APP本身）的结合。大鼠皮质神经元中纤维状淀粉样β结合细胞表面全息APP的纳摩尔浓度。应用无效的神经元显示出降低的对β淀粉样蛋白神经毒性的脆弱性，表明β淀粉样蛋白神经毒性涉及APP。研究结果表明APP可能是淀粉样β毒性的主要细胞表面介质之一，但某些毒性作用是由于其他机制引起的（Senior，2000年）。

使用蛋白质印迹，免疫沉淀测定和表面等离振子共振分析，郭等（2006）表明，β-淀粉样蛋白40和-42与可溶性tau形成稳定的复合物（MAPT；157140），并且先前tau的磷酸化抑制了复合物的形成。对患有AD和对照的患者的脑提取物进行免疫染色显示，磷酸化的tau和β-淀粉样蛋白存在于同一神经元中。郭等（2006）假定AD发病机理的第一步可能是可溶性β-淀粉样蛋白与可溶性非磷酸化tau的细胞内结合。

在小鼠中使用体内微透析，Kang等（2009年）发现大脑间质液（ISF）淀粉样β的量与觉醒有关。ISF淀粉样蛋白β的量在急性睡眠剥夺和食欲素（602358）输注期间也显着增加，但随着双重食欲素受体拮抗剂的输注而减少。在淀粉样前体蛋白转基因小鼠中，慢性睡眠限制显着增加，而双重orexin受体拮抗剂减少，淀粉样β斑块形成。因此，康等（2009年）得出结论，觉醒周期和食欲素在阿尔茨海默氏病的发病机理中起作用。

淀粉样蛋白β的氨基末端截短，焦谷氨酰化（pE）形式与阿尔茨海默病密切相关，比淀粉样蛋白β（1-42）和淀粉样蛋白β（1-40）毒性更大，并已​​被提议作为其的引发剂阿尔茨海默氏病的发病机理。Nussbaum等（2012年）报道了pE淀粉样β可能触发阿尔茨海默氏病的机制。淀粉样蛋白-β-3（pE）-42与过量的淀粉样蛋白-β（1-42）共聚形成亚稳态的低n低聚物（LNOs），与由淀粉样蛋白制成的可比的LNOs相比，其结构独特，对培养的神经元具有更大的细胞毒性-β（1-42）单独。Tau是细胞毒性所必需的，并且包含5％淀粉样β-3（pE）-42和95％淀粉样β（1-42）（5％pE淀粉样β）的LNO通过多次连续稀释稀释成新的细胞毒性LNO。淀粉样蛋白-β（1-42）单体在没有其他淀粉样蛋白-β-3（pE）-42的情况下。从人类阿尔茨海默氏病大脑中分离出的LNOs含有淀粉样β-3（pE）-42，增强的淀粉样β3（pE）-42形成会在3个月时引发神经元丢失和神经胶质增生，但不是在tau空背景。Nussbaum等（2012年）结论认为，淀粉样蛋白β-3（pE）-42赋予tau依赖性神经元死亡，并导致模板诱导的淀粉样蛋白β（1-42）错折叠为结构上不同的LNO，它们通过pr病毒样机制遗传。Nussbaum等（2012年）得出的结论是，他们的研究结果增加了淀粉样β-3（pE）-42在阿尔茨海默氏病发病机理的第一步中起类似作用的可能性。

阿尔茨海默病的淀粉样β毒性被认为是由磷酸化的tau蛋白介导的。相反，Ittner等人（2016）发现，至少在早期疾病中，tau的位点特异性磷酸化抑制了淀粉样β毒性。这种特定的tau磷酸化是由神经元p38丝裂原激活的蛋白激酶p38-γ（602399），并干扰由淀粉样蛋白-β引起的突触后兴奋毒性信号复合物。因此，在Alzheimer病小鼠模型中，p38-γ的消耗加剧了神经元回路畸变，认知缺陷和致死率，而增加p38-γ的活性则消除了这些缺陷。此外，模仿特定位置的tau磷酸化可减轻淀粉样β诱导的神经元死亡，并提供免受兴奋性毒性的保护。Ittner等（2016）得出的结论是，他们的工作为阿尔茨海默病发病机理中的突触后过程提供了见识，并挑战了tau磷酸化在神经元毒性中的纯致病作用。

▼ 分子遗传学
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脑淀粉样血管病

Levy等 在2名患有荷兰型淀粉样变性病的遗传性脑出血患者中（HCHWAD; 605714）（1990）鉴定了APP基因中的突变（E693Q；104760.0001）。该变化在经过加工的β-淀粉样肽中称为E22Q。

Grabowski等（2001）指出，与严重脑淀粉样血管病（CAA）相关的APP突变都发生在编码β-淀粉样蛋白的区域内，尤其是21-23残基。

在爱荷华州的2个患有常染色体显性遗传性脑淀粉样血管病的兄弟中（605714），Grabowski等人（2001）确定了APP基因中的突变（D694N；104760.0016）。这对应于β-淀粉样肽的残基D23N。两个兄弟都没有症状性出血性中风。先证者的神经病理学检查显示严重的脑淀粉样血管病，广泛的神经原纤维缠结和斑块中β-淀粉样蛋白40的异常分布。

家族性早发性阿尔茨海默病1

Goate等人 在2个早发性阿尔茨海默氏病1（104300）家庭的受灾成员中（1991）鉴定出APP基因中的杂合突变（V717I；104760.0002）。

在一项多中心，多方面的家族性和散发性阿尔茨海默氏病研究中，Tanzi等人（1992年）得出结论，APP基因突变仅占家族性阿尔茨海默病（FAD）的很小一部分。在类似的大型研究中，Kamino等人（1992）还得出结论，APP突变仅占FAD亲属的一小部分。

Raux等人在31位早发AD的家庭中有5位受到影响（2005年）确定了APP基因的突变。其中四个家庭发生了V717I突变。APP突变携带者发病的平均年龄为51.2岁。结合早期的研究，Raux等（2005）估计早发性AD的16％可归因于APP基因的突变。

迟发性阿尔茨海默病

改变基因表达的启动子序列的遗传变异在增加对复杂疾病的敏感性中起重要作用。同样，APP的表达水平基本上受其核心启动子和5个主要上游调节区域的调节，并且与Alzheimer疾病大脑中的淀粉样蛋白β水平相关。Theuns等（2006年）在2个孤立的AD系列中对APP的近端启动子（-760 / + 204）和2个功能性远端区域进行了系统测序，发病年龄在70岁或以上，并鉴定了8个新的序列变体。仅在AD患者中鉴定出的三个突变在体外显示APP转录活性增加了近2倍的神经元特异性增加，类似于唐氏综合症中APP一式三份的预期。这些突变被废除或创建了涉及神经系统发育和分化的转录因子结合位点。其中两个聚集在APP启动子的200 bp区域，显示出最高程度的物种保护。这项研究提供了证据，表明APP启动子突变显着增加APP水平与AD相关。

Guyant-Marechal等（2007）在427名法国晚期AD患者中发现APP基因5′端区域的-3102G / C SNP（rs463946）与AD之间存在显着关联。该关联在502个AD病例的第二个样本中被复制。C等位基因是保护性的（比值为0.42； p = 5 x 10（-4））。

Lee等（2018）描述了APP基因在正常和阿尔茨海默氏病神经元中的重组以成千上万个变异的'基因组cDNA'（gencDNA）发生。来自散发性阿尔茨海默氏病的个体的神经元显示出增加的gencDNA多样性，包括健康神经元所不存在的与家族性阿尔茨海默氏病相关的11个突变。

突变APP蛋白的研究

铃木等（1994）发现在APP基因家族性阿尔茨海默病中，在残基717处发现3个突变，V717I，V717F（104760.0003）和V717G（104760.0004），与较长β的百分数增加了1.5到1.9倍相关-淀粉样蛋白片段的产生，并且较长的片段比较短的片段更快地形成不溶性淀粉样蛋白原纤维。

Yamatsuji等（1996）证明了涉及残基717的3个APP突变的任何表达（V717I，V717F和V717G）在培养的神经元细胞中诱导了核小体DNA片段化。DNA片段化的诱导需要突变体的胞质结构域，并似乎由异三聚体鸟苷三磷酸结合蛋白（G蛋白）介导。

在原代小鼠神经元文化中，De Jonghe等人（2001年）比较了一系列APP突变对APP处理的影响，这些突变导致AD位置非常靠近γ-分泌酶裂解位点。测试的所有突变均影响γ-分泌酶的裂解，从而导致淀粉样β-42与淀粉样β-40的相对比例增加。作者证明了这些比率与不同家庭疾病发病年龄之间呈负相关。

可以从与这些疾病无关的蛋白质在体外形成与临床淀粉样蛋白密切相关的纤维状聚集体，包括牛磷脂酰肌醇-3-prime激酶的SH3结构域和大肠杆菌的N端结构域。 HypF蛋白。Bucciantini等（2002年）表明，在这些非疾病相关蛋白的聚集早期形成的物种固有地具有高度的细胞毒性，这提供了进一步的证据，表明避免蛋白质聚集对于保持生物学功能至关重要。

Lashuel等（2002）证明与家族性阿尔茨海默氏病和帕金森氏病相关的突变淀粉样蛋白（168600）形成了形态上无法区分的环状原纤维，类似于一类成孔的细菌毒素，表明膜通透性不当可能是细胞功能障碍甚至细胞死亡的原因。在淀粉样疾病中。相对于野生型α-突触核蛋白，与帕金森氏病相关的A30P（163890.0002）和A53T（163890.0001）α-突触核蛋白突变均促进体外原纤维形成。Lashuel等（2002）检查了A30P，A53T和β淀粉样蛋白“北极”的结构特性（104760.0013）原纤维具有共同的结构特征，可能与其毒性有关。原纤维含有富含β-折叠的低聚物，其包含20至25个α-突触核蛋白分子，其形成了具有孔状形态的淀粉样原纤维。

Kayed等（2003）产生了一种抗体，该抗体能特异性识别胶束淀粉样β，但不溶于低分子量淀粉样β或淀粉样β原纤维。该抗体还特异地识别了所有其他类型的淀粉样蛋白和检查的肽中的可溶性寡聚物，表明它们具有共同的结构，并且可能具有共同的致病机制。Kayed等（2003年）表明，所有测试的可溶性低聚物都显示出一个共同的构象依赖性结构，该结构是可溶性低聚物所独有的，与序列无关。寡聚物特异性抗体抑制了可溶性寡聚物的体外毒性。可溶性低聚物在人阿尔茨海默氏病脑中具有独特的分布，与纤维状淀粉样蛋白的分布不同。Kayed等（2003年）得出结论，不同类型的可溶性淀粉样蛋白低聚物具有共同的结构，并建议它们具有共同的毒性机制。

Morelli等（2003）发现重组大鼠胰岛素降解酶（IDE; 146680）易于降解单体野生型β-淀粉样蛋白，以及突变蛋白A21G（104760.0005），E22K（104760.0014）和D23N（104760.0016）。相反，E22Q（104760.0001）和E22G（104760.0013）突变蛋白的蛋白水解效率不高，可能与更高的β结构有关。除13-15和18-21位外，所有β-淀粉样蛋白变体均在残基glu3 / phe4和phe4 / arg5处被切割。

Lustbader等（2004）证明淀粉样β结合酒精脱氢酶（ABAD; 300256）是从淀粉样β到线粒体毒性的直接分子联系。他们证明淀粉样蛋白β与阿尔茨海默氏病患者和转基因小鼠的线粒体中的ABAD相互作用。淀粉样蛋白β结合ABAD的晶体结构显示了活性位点的实质性变形，阻止了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的结合。ABAD肽可特异性抑制ABAD-淀粉样β相互作用，并抑制淀粉样β诱导的神经元凋亡和自由基生成。在富含β淀粉样蛋白的环境中过表达ABAD的转基因小鼠表现出夸张的神经元氧化应激和受损的记忆。

通过使用电子显微镜和固态核磁共振测量，对由Alzheimer病的40个残基的β-淀粉样肽形成的原纤维进行研究，Petkova等人（2005年）表明，不同的原纤维形态具有不同的潜在分子结构，主要结构可以通过原纤维生长条件的细微变化来控制，并且当从预形成的种子中生长出原纤维时，形态和分子结构都是自蔓延的。不同的淀粉样β（1-40）纤维形态在神经元细胞培养物中也具有明显不同的毒性。

Kanekiyo等（2007）在患有晚期AD的人类患者的大脑和AD的小鼠模型的淀粉样蛋白斑块中检测到PTGDS（176803）。体外研究表明，人PTGDS以剂量依赖性方式抑制β-淀粉样蛋白原纤维的聚集。与野生型相比，Ptgds基因敲除小鼠显示出大脑β淀粉样蛋白沉积的加速，而过表达人PTGDS的转基因小鼠显示出淀粉样蛋白沉积的减少。由于PTGDS存在于人脑脊液中，因此Kanekiyo等人（2007年）结论认为，PTGDS通过与APP的特定区域结合并阻止构象形状从可溶到不可溶的肽变化而充当内源性β-淀粉样蛋白伴侣。这些发现表明，PTGDS的定量或定性变化可能与阿尔茨海默氏病的发病机理有关。

预防老年痴呆症

Jonsson等（2012年）通过研究来自1795名冰岛人的全基因组序列数据中APP中的编码变体，搜索了淀粉样β前体蛋白基因中的低频变体，该变体对阿尔茨海默氏病的风险具有重大影响。Jonsson等（2012）发现一个编码突变（A673T; 104760.0023）中的APP基因可预防老年痴呆症和无老年痴呆症的老年人的认知能力下降。该取代与APP中的天冬氨酰蛋白酶β位点相邻，导致体外产生淀粉样蛋白的肽的形成减少了约40％。A673T替代品对阿尔茨海默氏病的强大保护作用为以下假设提供了原理证明：减少APP的β裂解可预防该疾病。此外，由于A673T等位基因还可以防止无阿尔茨海默氏病的老年人认知能力下降，Jonsson等人（2012）假设这两个可能是通过相同或相似的机制介导的。

▼ 基因型/表型的相关性
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在对脑淀粉样血管病遗传学的综述中，Revesz等人（2009）指出APP突变位于β-淀粉样蛋白序列侧翼的氨基酸置换附近的β-分泌酶或γ-分泌酶裂解位点附近，导致早发性阿尔茨海默氏病伴实质性淀粉样斑块的临床病理表型。相反，导致β-淀粉样肽的残基21至34内的氨基酸取代的APP突变与突出的脑淀粉样动脉病相关。引起CAA的APP突变的示例包括荷兰语（E693Q; 104760.0001），佛兰德语（A692G; 104760.0005），北极（E693G; 104760.0013），意大利语（E693K; 104760.0014），爱荷华州（D694N;104760.0016）和皮埃蒙特（L705V; 104760.0019）变体。这些突变分别对应于β-淀粉样肽的残基22、21、22、22、23和34的变化。与β-淀粉样蛋白42相比，β-淀粉样蛋白40更可能沉积在血管壁中，β-淀粉样蛋白42更可能以淀粉样蛋白斑的形式沉积在脑实质中。这两种形式的β-淀粉样蛋白的比例在确定CAA中观察到的血管沉积与经典AD中观察到的实质沉积方面很重要。

▼ 历史
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Delabar等人使用cDNA探针寻找编码Alzheimer病的β-淀粉样蛋白的基因（1987）发现3例散发性阿尔茨海默病患者和2例核型正常唐氏综合症患者的白细胞DNA含有3个该基因拷贝。由于AD患者以及核型正常唐氏综合症患者均复制了包含ETS2基因的164号染色体的一小部分（164740），因此他们建议在唐氏综合症中复制重复的21号染色体关键区段可能会重复是AD的遗传缺陷。但是，St。George-Hyslop等（1987），Tanzi等（1987），Podlisny等（1987），Warren等（1987）和默多克等（1988）不能证明有家族性或偶发性阿尔茨海默氏病患者中APP基因重复的证据。

琼斯等（1992）确定了精神分裂症患者的APP基因中的单个错义突变。但是，Mant等（1992），Carter等人（1993）和Coon等（1993）提出了反驳该协会的证据。

▼ 生化特征
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晶体结构

巴雷特等（2012年）研究表明淀粉样蛋白前体蛋白具有柔性的跨膜结构域并结合胆固醇。C99是淀粉样蛋白前体蛋白的跨膜羧基末端结构域，可被γ-分泌酶切割以释放淀粉样蛋白β多肽，这与阿尔茨海默氏病有关。核磁共振和电子顺磁共振波谱表明，C99的细胞外氨基末端包括一个表面嵌入的“ N-螺旋”，然后是一个短的“ N-环”，连接到跨膜结构域。跨膜结构域是柔性弯曲的α-螺旋，使其非常适合γ-分泌酶进行的过程性切割。C99的滴定揭示了胆固醇的结合位点，从而提供了有关胆固醇如何促进淀粉样蛋白形成的机制的见解。膜埋藏的GXXXG图案（G，Gly； X，

低温电子显微镜

周等（2019）报告了人γ-分泌酶的原子结构与2.6埃分辨率的跨膜APP片段复合。APP的跨膜螺旋结构与PS1的5个周围跨膜结构域紧密相互作用（104311），后者是γ-分泌酶的催化亚基。由来自APP的β链和来自PS1的2个β链形成的杂化β片层将伽马分泌酶引导至APP的跨膜和β链之间的易裂肽键。PS1和APP之间界面的残基被阿尔茨海默氏病患者的反复突变严重靶向。

▼ 动物模型
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阿尔茨海默氏病动物模型

Selkoe等（1987年）在其他5种年龄较大的哺乳动物中使用了一组针对淀粉样蛋白原纤维及其构成的血管淀粉样蛋白的抗体，包括猴子，猩猩，北极熊和狗。针对28个氨基酸的肽段的抗体识别了所有受检查的老年哺乳动物的皮质和微血管淀粉样蛋白。

游戏等（1995）产生了表达高水平的人突变体APP（V717F；104760.0003）的转基因小鼠。小鼠表现出许多AD病理特征的进行性发展，包括β淀粉样蛋白沉积，神经斑，突触丧失，星形胶质细胞增多和小胶质细胞增生。

为了测试阿尔茨海默氏病中的淀粉样β肽是否具有神经毒性，LaFerla等人（2006年）（1995）将转基因，其中包括来自小鼠神经丝轻（NF-L）基因的1.8 kb 5-prime侧翼DNA引入小鼠，以限制APP基因的肽编码区向神经元细胞的表达。β-淀粉样蛋白抗体原位杂交和免疫染色检测到大脑皮层和海马体中广泛的转基因表达和肽，两者在AD中均受到严重影响。转基因小鼠大脑其他区域的表达有限。该研究表明，β-淀粉样蛋白的表达足以诱导转基因小鼠大脑内一系列渐进的变化，首先是神经退行性变和凋亡，然后是继发性事件（如星形胶质变）的激活，最终以海绵体病结束。

柚子等（1997）发现野生型早老素基因PSEN1（104311）和PSEN2（600759）在转染的细胞系和转基因小鼠模型中的表达不会改变APP水平，α和β分泌酶活性或β淀粉样蛋白的产生。但是，在所有转基因细胞系中，PSEN1和PSEN2基因中引起阿尔茨海默病的突变导致β-淀粉样蛋白42的分泌高度显着增加。特别是PSEN2'Volga'突变（N141I; 600759.0001）导致总淀粉样β-42的产量增加了6至8倍；没有一个PSEN1突变具有如此显着的效果，表明PSEN1和PSEN2突变对APP处理的影响存在内在差异。具有Psen1突变的转基因小鼠在大脑中过量产生β-淀粉样蛋白42，在2至4个月大时可检测到。柚子等（1997）得出结论，FAD连锁的早老素突变直接或间接改变了γ-分泌酶的水平，导致淀粉样蛋白β-42位点APP的蛋白水解增加，淀粉样蛋白β-42的产量增加。

Gotz等（2001年）证明将β-淀粉样蛋白42原纤维注入具有MAPT基因突变的转基因小鼠的大脑中（P301L; 157140.0001）导致杏仁核内细胞体中神经原纤维缠结的数量增加了5倍从那里神经元投射到注射部位。Gallyas的银浸渗法鉴定出含有高磷酸化tau蛋白的神经原纤维缠结。神经原纤维缠结由扭曲的细丝组成，最早于A-β-42注射后18天出现在6个月大的小鼠中。Gotz等（2001年）得出结论，他们的数据支持A-β-42原纤维可以加速体内神经原纤维缠结形成的假说。

Lewis等（2001）使表达突变tau蛋白的JNPL3转基因小鼠与表达突变APP（K670N / M671L; 104760.0008）的Tg2576转基因小鼠杂交，该tau蛋白产生了神经原纤维缠结和进行性运动障碍。产生的双突变体（tau / APP）后代和Tg2576亲本菌株在同一年龄发育了淀粉样蛋白β沉积物。然而，相对于JNPL3小鼠，双重突变体表现出神经原纤维缠结病理，在边缘系统和嗅觉皮层中显着增强。Lewis等（2001年）得出结论，APP或淀粉样蛋白β均会影响神经原纤维缠结的形成。在这些小鼠中，A-β和tau病理之间的相互作用支持了在阿尔茨海默氏病中发生类似相互作用的假说。

岩田等（2001）发现破坏neprilysin基因（MME; 120520）（一种候选淀粉样蛋白降解肽酶）的小鼠在外源性淀粉样蛋白β降解和内源性淀粉样蛋白β水平的代谢抑制方面存在缺陷。以基因剂量依赖性的方式观察到了这种作用。在脑啡肽酶缺陷型小鼠脑中，淀粉样蛋白β的最高区域水平以降序排列在海马，皮层，丘脑/纹状体和小脑中，这与阿尔茨海默氏病患者大脑中淀粉样β沉积的脆弱性有关。岩田等（2001年） 得出的结论是，甚至由衰老引起的中性溶酶活性的部分下调也可能通过促进淀粉样β的积累而导致阿尔茨海默氏病。

使用三组携带早老素A246E突变（104311.0003），淀粉样蛋白前体蛋白K670N / M671L突变或两种突变的转基因小鼠，Dineley等（2002年）结果表明，与单独的APP或PSEN1转基因相比，两种突变体转基因的共表达可导致加速的β-淀粉样蛋白积累，最早在7个月时在皮质和海马中检测到。既有突变又有APP突变，但没有单独的PSEN1突变的小鼠，上下文恐惧学习却没有暗示的恐惧学习受到损害。作者认为，情境恐惧学习是海马依赖的联想学习任务，而不是暗示的恐惧学习，后者涉及皮层，杏仁核和感觉处理。该损害表现在5个月大之前，可检测到斑块沉积，并且随着年龄的增长而恶化。Dineley等（2002年）还发现了α-7烟碱型乙酰胆碱受体的水平升高（118511他们假设海马中的蛋白通过ERK / MAPK级联的慢性激活而促进疾病进展。

Farris等人在有针对性地删除胰岛素降解酶（IDE; 146680）基因的小鼠中（2003年）发现在膜级分和原代神经元培养物中，淀粉样β的降解降低了50％以上，并且肝脏中的胰岛素降解也出现了类似的缺陷。Ide-null小鼠显示出内源性淀粉样蛋白β的大脑积聚增加，并具有高胰岛素血症和葡萄糖耐量异常（参见176730），这是II型糖尿病的标志（125853）。此外，小鼠的β-淀粉样蛋白前体蛋白的细胞内信号传导结构域水平升高，最近发现其在体外可被IDE降解。Farris等（2003年）结论是，连同新兴的遗传证据一起，他们的体内发现表明IDE功能低下可能是某些形式的AD和II型糖尿病的基础或促成其发生，并为高胰岛素血症，糖尿病和AD之间的公认关联提供了一种机制。

雷曼等人（2003）将突变的人APP YAC转基因转移至3个近交小鼠品系。尽管在同类菌株中完整的APP的水平表达，幼小动物的APP C末端片段以及脑和血浆β-淀粉样蛋白的水平因遗传背景而异。APP YAC转基因模型中依赖年龄的β-淀粉样蛋白沉积发生了显着变化，具体取决于所检查的同系菌株。雷曼等人（2003年）得出结论，APP加工，β-淀粉样蛋白代谢和β-淀粉样蛋白沉积受遗传背景调控。

在果蝇中，饭岛等（2004年）发现人A-β-42的过度表达导致弥漫性淀粉样蛋白沉积，年龄依赖性学习缺陷和广泛的神经变性的形成。相反，人A-β-40的过度表达仅引起年龄依赖性的学习缺陷，但并未导致淀粉样蛋白沉积或神经变性的形成。这些结果强烈表明，大脑中A-β-42的积累足以引起行为缺陷和神经退行性变。

通过表达人APP转基因产生的表型随小鼠的遗传背景而异。为了鉴定确定对APP敏感或抗性的基因，Krezowski等（2004年）分析了涉及过度表达“瑞典”突变体K670N / M671L的FVB / NCr和129S6-Tg2576小鼠的杂交。APP转基因阳性的F1小鼠对APP过表达的致死作用具有抗性，因此产生了FVBxF1回交和F2杂交后代。作为定量特征的死亡年龄分析显示与近端第14号染色体和第9号染色体上的基因座显着相关；129S6等位基因免受APP的致死作用。在14号染色体区间内是与人类10号染色体上的区域同源的区段，这些区段已与晚期阿尔茨海默氏病或​​血浆中的A-β肽水平相关。但是，对回交后代中第6周血浆A-β肽浓度的分析未发现明显的连锁。同样，Krezowski等（2004年）表明，早期死亡可能反映了APP或A-β以外的片段的作用。

岳等（2005）生成了APP23小鼠，这是AD的小鼠模型，由于芳香酶基因（CYP19A1; 107910）的杂合性破坏，它们也雌激素缺乏。与具有正常芳香化酶活性的对照APP23小鼠相比，雌激素缺乏的小鼠表现出脑雌激素减少，斑块发作更早以及脑β-淀粉样蛋白沉积增加。这些小鼠的小胶质细胞培养物显示受损的β-淀粉样蛋白清除率。相比之下，去卵巢的APP23小鼠的脑雌激素水平正常，并显示出类似于对照组APP23小鼠的斑块病理。此外，岳等（2005年）研究发现，与10位女性对照组相比，来自10位女性AD患者的死后脑组织分别显示总雌激素和游离雌激素水平分别降低了60％和85％，以及芳香化酶mRNA水平降低。但是，两组之间的血清雌激素水平没有差异。岳等（2005）得出结论，减少脑雌激素的产生可能是发展AD神经病理学的危险因素。

通过胱天蛋白酶在asp664在胞质内切割APP，从而释放细胞毒性的C末端肽APP-C31。Galvan等人在携带V717F和K670N / M671L突变的小鼠中（2006）引入了asp664-to-ala（D664A）突变，该突变消除了胱天蛋白酶的切割位点。与没有D664A改变的双突变小鼠相比，这些小鼠出现了β-淀粉样蛋白斑块，但没有发生随后的突触丧失，星形胶质增生，齿状回肌萎缩或行为异常。这些发现提示asp664在AD样病理生理变化的产生中起作用。

Lesne等（2006）使用Tg2576小鼠（Hsiao等，1996）表达与阿尔茨海默氏病相关的人类淀粉样β前体蛋白变异体，研究了在没有神经变性或淀粉样β蛋白淀粉样变性的情况下记忆力下降的原因。年轻的Tg2576小鼠（小于6个月大）记忆正常，缺乏神经病理学。中年小鼠（6至14个月大）出现记忆障碍，无神经元丢失；老老鼠（大于14个月大）形成了大量含有淀粉样蛋白β的神经斑。Lesne等（2006年）发现中年Tg2576小鼠的记忆缺陷是由56 kD可溶性淀粉样β装配的细胞外积累引起的，他们将其称为A-β- * 56。从Tg2576受损小鼠的大脑中纯化得到的A-β- * 56在对幼鼠给药时会破坏记忆。Lesne等（2006年）提出，A-β-* 56会孤立于斑块或神经元丢失而损害记忆，并可能导致与阿尔茨海默氏病相关的认知缺陷。

雷迪等（2004）研究了APP Tg2576转基因小鼠模型在疾病发展的三个阶段的基因表达谱。作者在三个时间点分别测量了Tg2576小鼠和年龄匹配的野生型小鼠大脑皮层的11,283个cDNA克隆中的mRNA水平。在所有三个时间点，与线粒体能量代谢和凋亡相关的基因均被上调。ATPase-6原位杂交的结果（516060），热休克蛋白86和程序性细胞死亡基因8（PDCD8; 300169）提示，与野生型相比，Tg2576小鼠的海马齿状回颗粒细胞以及海马和大脑皮层锥体神经元上调老鼠。双标记原位杂交的结果表明，在Tg2576小鼠中，只有具有线粒体基因ATPase-6的选择性，过度表达的神经元发生了氧化损伤。作者认为，突变体APP和/或A-β的表达可能会破坏线粒体能量代谢，而线粒体基因的上调可能是一种补偿性反应。

McGowan等（2005）证明β淀粉样蛋白42是在没有βAPP-过表达的情况下表达β-A-40和β-A-42的AD小鼠模型中沉积实质和血管淀粉样斑块所必需的。表达高水平的β-A-40的小鼠不会出现明显的淀粉样蛋白病理，而表达水平较低的β-A-42的小鼠会特异性地积累不溶性β-A-42，淀粉样蛋白血管病和其他淀粉样蛋白沉积物。

Colton等（2006）发现在Nos2（163730）-零背景下的Tg2576小鼠发展了tau的病理性超磷酸化，并在脑中形成聚集体。缺乏Nos2增加了不溶APP的水平，神经元变性，半胱天冬酶-3（CASP3 ; 600636）活化和tau裂解，表明一氧化氮可能在表征AD的两种主要病理学之间的结合点起作用。

El Khoury等（2007）发现与对照Tg2576小鼠相比，缺乏Ccr2（601627）的Tg2576小鼠在8周龄时显示出增加的死亡率。与对照Tg2576小鼠的大脑相比，Ccr2-/-Tg2576小鼠的大脑β-淀粉样蛋白水平显着增加，小胶质细胞水平显着降低。Ccr2-/-单核吞噬细胞表现出正常的活动和增殖，但响应β淀粉样蛋白沉积而迁移受到损害。研究结果表明，依赖Ccr2的小胶质细胞积聚通过介导β-淀粉样蛋白清除在阿尔茨海默病中起保护作用。

Meyer-Luehmann等（2006）报道脑内注射来自患有阿尔茨海默氏病或​​APP转基因小鼠的人的稀释的含β淀粉样蛋白的脑提取物以时间和浓度依赖性的方式在APP转基因小鼠中诱导了脑β淀粉样变性和相关的病理学。淀粉样蛋白β免疫耗竭，蛋白质变性或宿主的淀粉样蛋白β免疫降低或消除了脑提取物的播种活性。Meyer-Luehmann等（2006）发现外源性淀粉样变性病的表型既依赖于宿主，又依赖于病原体，表明存在具有多种生物活性的多态淀粉样β菌株，让人联想到病毒菌株。

在大鼠神经母细胞瘤细胞和大脑中，Fombonne等人（2009年）证明APP与神经生长因子受体（NGFR；162010）直接相互作用，可以介导神经元细胞死亡。相互作用可以被配体NGF和β-淀粉样蛋白修饰。此外，APP和NGFR可能相互影响，并且二者的共表达可能触发细胞死亡。该结果提供了在阿尔茨海默氏病中基底前脑胆碱能神经元选择性死亡的机制，因为这些神经元表达NGFR。

哈桑等（2009）使用转基因秀丽隐杆线虫阿尔茨海默氏病模型来鉴定细胞对人β-淀粉样蛋白肽表达产生的蛋白毒性的反应。秀丽隐杆线虫砷诱导蛋白1（Aip1）在表达A-β的动物中上调。Aip1的过度表达可防止Aip1的RNAi加重，而Ai1的RNAi抑制则加剧。在此模型中，Aip1过表达还减少了A-β的积累，这与Aip1增强蛋白质降解是一致的。人Aip1同源基因的转基因表达是AIRAPL（ZFAND2B），而不是AIRAP（ZFAND2A; 610699））抑制秀丽隐杆线虫的A-β毒性。Aip1法尼基化位点（AIRAP缺少）对于Aip1延长功能至关重要，而缺少预测法尼基化位点的Aip1突变体则无法防止A-β毒性。哈桑等（2009）提出Aip1可能在调节蛋白质更新和防止A-β毒性中起作用，并建议AIRAPL可能是秀丽隐杆线虫Aip1的功能性哺乳动物同源物。

Tong等（2010）产生过表达人类COL25A1（转基因小鼠610004），并在与增加的BACE1（相关的脑β-淀粉样蛋白的积累观察604252）水平和升高的CDK5R1水平（603460），其激活的Cdk5（123831）。这些变化与突触素（SYP; 313475）丢失，星形胶质细胞活化和行为异常有关。这些发现提示COL25A1可能在阿尔茨海默氏病的发病机理中起作用。

伯恩斯等（2009年）测试了Parkin的泛素连接酶活性（PARK2; 602544）可能会导致细胞内人类A-β-42片段减少。编码人帕金或人A-β-42的慢病毒构建体被用于感染人神经母细胞瘤M17细胞。帕金菌的表达导致细胞内人类A-β-42水平的降低，并防止其在M17细胞中的毒性。将慢病毒构建体共注射到对照大鼠原代运动皮层中表明，帕金斯共表达可降低人A-β-42水平和A-β-42诱导的体内神经元变性。Parkin增加了蛋白酶体的活性，蛋白酶体的抑制作用阻止了Parkin对降低A-β-42水平的作用。在存在Parkin的情况下，将A-β-42细胞裂解物与泛素一起孵育，证明了A-β/泛素复合物的产生。伯恩斯等（2009年） 结论是，帕金促进了细胞内A-β-42的泛素化和蛋白酶体降解，并在具有A-β沉积物的神经退行性疾病中显示出保护作用。

脑内注射含β-淀粉样蛋白的脑提取物可在易感宿主中诱发脑β-淀粉样蛋白变性和相关的病理。Eisele等（2010）发现腹膜内接种富含β-淀粉样蛋白的提取物在延长孵育时间后会诱发β-淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠的大脑中的β-淀粉样变性。Eisele等（2010年）估计，腹膜内接种1000倍淀粉样β素引起脑淀粉样变性的时间比脑内接种要长2至5倍。

Iijima等人使用表达人A-β-42和tau的转基因果蝇（MAPT；157140）（2010年）表明，ser262处的tau磷酸化在A-β-42诱导的tau毒性中起关键作用。A-β-42的共表达增加了AD相关位点（包括ser262）的tau磷酸化，增强了tau诱导的神经变性。相反，A-β-42不会诱导形成沙克糖基不溶性tau或成对的螺旋丝。带有不可磷酸化的ser262ala突变的A-β-42和tau的共表达不会引起神经退行性变，这表明A262和tau之间的致病性相互作用需要ser262磷酸化位点。DNA损伤激活的检查点激酶2（CHK2; 604373）在Ser262处磷酸化tau并增强tau在转基因果蝇模型中的毒性（Iijima-Ando等人，2010）。通过阻断肿瘤抑制因子p53（加重的A-β-42诱导的神经元功能障碍191170），用于DNA修复基因的诱导的关键转录因子，在神经元中建议的DNA修复反应的诱导是保护对抗的A-β-42毒性。作者得出的结论是，ser262处的tau磷酸化对于A-β-42诱导的tau体内毒性至关重要，他们提出了一种AD进展模型，其中DNA修复途径的激活可以防御A-β-42毒性，但可能触发在AD发病机制中tau的磷酸化和毒性。

阿尔茨海默氏病的治疗策略

Meziane等（1998）报道了在正常和失忆（健忘）小鼠中，APP分泌​​形式的记忆增强作用。当将脑室内给药于执行各种涉及短期或长期记忆的学习任务的小鼠时，APP751和APP695分泌形式的APP具有有效的记忆增强作用，并阻止了东pol碱引起的学习缺陷。在很宽的极低剂量范围内观察到了被分泌的APP的记忆增强作用，被抗APP抗血清阻断，并且在第一次视觉辨认训练或杠杆学习任务后的第一次给予分泌的APP时被观察到或在对象识别任务中的获取试验之前。对运动表现或探索活动没有影响。Sisodia和Gallagher（1998）回顾了从体外研究和基因敲除小鼠研究中学到的APP功能。几条证据表明，APP可能在突触形成和维持中起作用。他们评论说，Meziane等人的研究（1998）提出分泌性APP改变胆碱能神经元或其靶标的功能，因为同时给予肽治疗减轻了由东pol碱给药引起的损伤。

Schenk等（1999）发现转基因小鼠过表达AD相关的V717F突变（104760.0003），并在6周龄时用β-淀粉样蛋白42进行免疫接种，未出现β-淀粉样蛋白斑块，神经营养不良或星状胶质增生。在11个月大时对较大的转基因动物进行免疫也显着降低了这些AD样神经病理的程度和进展。与未治疗的同窝仔相比，在11个月大时开始治疗的动物在18个月大时显示淀粉样β-42负担降低了99％以上。另外，神经和神经胶质细胞改变和星形胶质细胞变性的缺乏表明，免疫的小鼠从不发展出代表AD样病理进展的神经退行性病变。随后的研究表明，免疫接种不会影响β-淀粉样蛋白的产生，这表明免疫接种可以阻止淀粉样蛋白β的沉积和/或提高其从大脑中的清除率。

Janus等（2000年）表明，对TgCRND8转基因小鼠（具有K670N / M671L；104760.0008和V717F突变）的淀粉样蛋白β免疫减少了脑纤维淀粉样蛋白β的沉积和认知功能障碍，而没有改变大脑中淀粉样蛋白β的总水平。作者得出的结论是，致密的淀粉样β斑块减少约50％足以影响认知，疫苗接种可能会调节一小部分亚群（尤其是毒性淀粉样β物种）的活性/丰度。

Morgan在AD的几种转基因小鼠模型中，包括PSEN1突变体（Duff等，1996），APP突变体（Hsiao等，1996）和包含两个突变的双转基因，Morgan等（2000年）表明，使用淀粉样β疫苗接种可以保护这些小鼠模型中正常发生的与学习和年龄相关的记忆缺陷。在测试疫苗的潜在有害作用期间，所有小鼠在工作记忆的radial臂水迷宫测试中均表现出色。后来，在未治疗的转基因小鼠出现记忆缺陷的年龄，接种了β淀粉样蛋白的转基因小鼠表现出优于对照转基因小鼠的认知能力。

韦根等（2001）报道非甾体抗炎药布洛芬，消炎痛和舒林酸优先降低由多种培养细胞产生的高淀粉样淀粉样β-42肽，降低了80％。在所有非甾体抗炎药中均未观察到这种作用，并且似乎不受环氧化酶活性（非甾体抗炎药的主要药理靶标）的抑制作用介导。韦根等（2001年）还证明了向生产APP的小鼠短期施用布洛芬可降低其大脑淀粉样β-42的水平。在培养的细胞中，淀粉样蛋白β-42分泌的减少伴随着淀粉样蛋白β（1-38）同工型的增加，表明NSAIDs巧妙地改变了γ-分泌酶的活性，而没有显着干扰其他APP加工途径或Notch裂解。韦根等（2001年）得出的结论是，NSAIDs通过降低淀粉样β-42肽水平而孤立于COX活性，直接影响大脑中的淀粉样病理。Lleo等（2004年）使用了基于荧光共振能量转移的分析（荧光寿命成像； FLIM）来分析NSAID如何影响APP-presenilin-1的相互作用。在体外和体内，布洛芬，吲哚美辛或氟比洛芬，但阿司匹林或萘普生没有，对PSEN1的构象具有变构作用，从而改变了APP上的γ-分泌酶活性，从而增加了较短的β-38裂解产物的产量。

DeMattos等（2002年）证明，与人类一样，血浆血浆淀粉样蛋白β水平与AD小鼠模型的脑淀粉样蛋白负荷不相关。但是，在外围给予抗淀粉样蛋白β（m266）单克隆抗体后，他们发现血浆淀粉样蛋白β迅速增加，并且这种增加的幅度与海马和皮质中的淀粉样蛋白负荷高度相关。DeMattos等（2002年）建议这种方法可能对量化有风险或已诊断出阿尔茨海默氏病的患者的脑淀粉样蛋白负荷有用。Dodart等（2002年）发现使用相同的抗A-β单克隆抗体进行被动免疫可以非常迅速地逆转AD小鼠模型中某些学习和记忆任务中的记忆障碍，这可能是由于增强了外周清除和/或螯合了可溶性脑A-β所致种类。

Pfeifer等（2002年）研究了APP23转基因小鼠的被动免疫，该模型显示出与年龄相关的淀粉样斑块和神经变性以及与人类AD脑中观察到的脑淀粉样血管病有关的发育。与早期报道一致，Pfeifer等（2002年）发现被动淀粉样蛋白β免疫导致主要弥散性淀粉样蛋白显着减少。然而，它也引起与载有淀粉样蛋白的血管相关的脑微出血的增加，表明可能与在人体试验中看到的淀粉样蛋白β免疫的神经炎症并发症有关（Schenk，2002）。

Cherny等人在带有App基因突变的阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型中（2001年）发现用铜和锌螯合剂Clioquinol进行治疗可减少脑β-淀粉样蛋白沉积，增加可溶脑β-淀粉样蛋白，并稳定总体健康和体重参数。人体AD大脑的体外研究表明，氯喹醇引起从β淀粉样沉积物中释放的可溶性β淀粉样增加。

Walsh等（2002）报道人淀粉样β蛋白的天然寡聚体在特定的细胞内囊泡中生成肽后不久形成，随后从细胞中分泌出来。脑微注射含有这些寡聚体和丰富的淀粉样β单体，但没有淀粉样原纤维的细胞培养基可明显抑制体内大鼠海马长时程增强。来自所有淀粉样β物质的介质的免疫缺陷完全消除了这种作用。用胰岛素降解酶预处理培养基可降解淀粉样蛋白β单体，但不降解寡聚体，不能阻止对长期增强的抑制。Walsh等（2002年）得出的结论是，在没有单体和淀粉样蛋白原纤维的情况下，淀粉样蛋白β低聚物在人脑和脑脊髓液中发现的浓度下会破坏体内的突触可塑性。最后，用γ-分泌酶抑制剂处理细胞可防止产生单体的剂量下的寡聚体形成，并且这种培养基不再破坏长期的增强作用，表明突触毒性淀粉样β寡聚体可以作为治疗靶点。

Wyss-Coray等（1997）发现，具有增加的转化生长因子β-1（TGFB1; 190180）星形细胞表达的衰老转基因小鼠在脑血管和脑膜中的β-淀粉样蛋白沉积增加。在过表达人APP的转基因小鼠中，脑血管淀粉样蛋白的沉积进一步增加（Games等，1995），类似于阿尔茨海默氏病和脑淀粉样蛋白血管病患者的血管变化。对15个AD大脑进行的事后分析显示，与没有脑淀粉样血管病或正常对照组的AD患者相比，患有AD和脑淀粉样血管病的AD患者的受损脑血管中TGFB1免疫反应性增加和TGFB1 mRNA升高。Wyss-Coray等（1997）得出结论，胶质细胞TGFB1的过度表达可能促进AD相关淀粉样变性病中脑血管β-淀粉样蛋白的沉积。

Wyss-Coray等（2001）证明，在表达人APP基因的衰老转基因小鼠中星形胶质TGFB1产量的适度增加导致实质性淀粉样斑块数量减少了3倍，海马体中总淀粉样β负载减少了50％。新皮层，并减少营养不良性神经突的数量。在表达人APP和TGFB1的小鼠中，淀粉样蛋白β基本上在脑血管中积累，但在实质性斑块中不积累。在人类AD病例中，与实质斑块相关的淀粉样β免疫反应性与血管和皮质TGFB1 mRNA水平的淀粉样β呈负相关。APP / TGFB1小鼠中实质斑块的减少与小胶质细胞的强烈活化和炎性介质的增加有关。Wyss-Coray等（2001年）得出结论，TGFB1是体内淀粉样蛋白沉积的重要修饰剂，并暗示TGFB1可能促进小胶质细胞生成过程，从而抑制淀粉样蛋白在脑实质中的积累。

Tesseur等（2006年）发现与对照组相比，人AD脑中TGFBR2（190182）的水平明显降低；减少与该疾病的病理特征相关。在患有其他形式痴呆症的患者的脑提取物中未观察到类似的下降。在AD的小鼠模型中，减少的神经元TGFBR2信号传导导致加速的年龄依赖性神经变性，并促进β-淀粉样蛋白的积累和树突丢失。神经母细胞瘤细胞培养物中TGFBR2信号转导减少导致分泌的β-淀粉样蛋白和可溶性APP水平升高。这些发现暗示了TGFB1信号传导在AD的发病机制中的作用。

Puglielli等（2001）发现β-淀粉样蛋白的产生受细胞内胆固醇区隔的调节。具体而言，由酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（SOAT1; 102642）形成的胞质胆固醇酯与β-淀粉样蛋白的产生相关。体外研究表明，抑制SOAT1会减少β-淀粉样蛋白的生成，作者得出的结论是，SOAT1通过控制游离胆固醇和细胞质胆固醇酯之间的平衡间接调节β-淀粉样蛋白的生成。Hutter-Paier等（2004年）研究人员发现，在APP基因突变产生的AD转基因小鼠模型中，对SOAT1的抑制作用可显着降低脑淀粉样斑块，不溶性淀粉样蛋白水平和脑胆固醇酯。转基因小鼠的空间学习略有改善，并与降低的β-淀粉样蛋白水平相关。

Netzer等（2003）发现甲磺酸伊马替尼（Gleevec）是一种Abl激酶（189980）抑制剂，可有效降低培养的小鼠神经母细胞瘤细胞和豚鼠脑中β淀粉样蛋白的产生，而不会影响γ-分泌酶介导的Notch1的裂解（190198）。在来自Abl无效小鼠的细胞中也观察到格列卫的作用，表明该作用不涉及Abl激酶。

周等（2003）发现的Rho（见165390）和其效应ROCK1（601702）优先调节A-β（42）的量在体外产生，只有那些有效作为的Rho抑制剂的NSAID降低A-β（42）。在阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型中，选择性Rock抑制剂的使用还优先降低了A-β（42）的大脑水平。周等（2003年）得出结论，Rho-Rock途径可能调节淀粉样前体蛋白的加工，并且一部分NSAIDs可以通过抑制Rho活性来降低A-β（42）。

Phiel等（2003）显示，糖原合酶激酶-3-α（GSK3A; 606784）是由早老素依赖性γ-分泌酶裂解从APP产生的β-淀粉样蛋白-40和-42肽最大产生所必需的。在体外，GSK3A抑制剂锂通过干扰γ-分泌酶步骤阻止了β-淀粉样肽的产生。在APP和PSEN1中表达家族性AD相关突变的小鼠中，锂降低了β-淀粉样肽的水平。Phiel等（2003）指出GSK3A还使tau蛋白（MAPT; 157140）磷酸化，tau蛋白是AD中神经原纤维缠结的主要成分，并提示抑制GSK3A可能为AD提供新的治疗方法。

Roberds等（2001年）发现，来自Bace-null小鼠的原代皮质培养物从APP产生的淀粉样蛋白含量要低得多，这表明BACE基因可能是AD治疗的特定治疗靶标。大野等（2004年）产生了过表达突变APP蛋白（Tg2576）的双基因BACE基因敲除小鼠。与Tg2576小鼠相比，双基因BACE-/-* Tg2576 +小鼠在海马依赖性学习和识别方面表现明显更好，并被恢复为野生型表现。与Tg2576小鼠相比，双基因小鼠的海马神经元胆碱能刺激增加。在双基因小鼠中缺陷的行为和电生理挽救与脑淀粉样蛋白β-40和淀粉样蛋白β-42水平的显着降低有关，并且发生在Tg2576小鼠的淀粉样蛋白沉积之前。大野等（2004）得出结论，较低的β-淀粉样蛋白水平对AD相关的记忆障碍有益，并建议BACE作为治疗靶标。

Leissring等（2003）发现小鼠中胰岛素降解酶或β淀粉样蛋白降解内肽酶中性溶酶（MME；120520）发育迟缓，神经元特异性过度表达可显着降低脑β淀粉样蛋白水平，延缓或防止淀粉样斑块形成及其相关现象。细胞病理学，并挽救了APP转基因小鼠的过早死亡。他们得出结论，β-淀粉样蛋白降解蛋白酶的慢性上调可能会对抗体内的阿尔茨海默氏病。

Postina等（2004）发现携带人V717突变（104760.0002）的小鼠中人ADAM10（602192）的神经元过度表达增加了神经营养性可溶性α-分泌酶释放的N端APP结构域的分泌，减少了淀粉样β肽的形成，并阻止了它们沉积在斑块中。在功能上，长期增强能力受损和认知缺陷得以缓解。在携带人APP突变的小鼠中突变型催化失活的ADAM10的表达导致此类小鼠大脑中淀粉样斑块的数量和大小增加。

Lazarov等（2005年）研究发现，与动物相比，将共同表达FAD连锁的APP和PSEN1变体的转基因小鼠暴露于由大笼子，跑轮，彩色隧道，玩具和可咀嚼材料组成的丰富环境中，导致脑β-淀粉样蛋白水平和淀粉样蛋白沉积物明显减少在标准住房条件下募集。在富含小鼠的脑中，中性溶酶的酶活性升高，并且与淀粉样蛋白负荷负相关。此外，DNA微阵列分析显示，与学习和记忆，血管生成，神经发生，细胞存活途径，β-淀粉样蛋白螯合和前列腺素合成相关的基因编码的转录物水平选择性上调。

Saito等（2005）发现生长抑素（SST; 182450）调节了脑啡肽酶在体外和体内催化的β-淀粉样蛋白的蛋白水解降解。生长抑素治疗的原代皮层神经元显示中性溶酶活性上调，A-β-42降低。无Sst的小鼠显示海马A-β-42增加1.5倍，但A-β-40没有。Saito等（2005）指出，正常年龄的人大脑中生长抑素的表达会下降，并推测中枢溶酶活性的下降与有毒β-淀粉样蛋白的逐渐积累可能是迟发性AD的基础。

Dodart等（2005）生成了携带APP V717F突变的小鼠（104760.0003），发现与缺少人ApoE E3的类似小鼠相比，在缺乏小鼠Apoe的V717F突变小鼠中，人海马中人ApoE E4基因的脑内海马递送导致β-淀粉样蛋白沉积增加。或E4。在表达小鼠Apoe的V717F突变小鼠中，施用人ApoE E4不会导致增加的β-淀粉样蛋白负担，而施用人ApoE E2导致减少的β-淀粉样蛋白负担，这反映了人E2亚型的主要作用。Dodart等（2005年）指出，这些发现与依赖ApoE亚型的人类神经病理学发现一致。然而，用于递送ApoE同工型的慢病毒载体似乎导致海马颗粒神经元的丧失，表明具有神经毒性作用。

崔等（2006年）发现与仅表达V717F突变的小鼠相比，表达V717F突变和过表达PRKCE（176975）的双转基因小鼠淀粉样斑块减少，斑块相关性神经营养不良和反应性星形细胞增多。没有证据表明在双转基因小鼠中APP的切割发生了改变。相反，PRKCE的过度表达增加了内皮素转化酶（ECE1; 600423）的活性，该酶降解了β-淀粉样蛋白。

在AD的转基因小鼠模型中，Mueller-Steiner等人（2006年）发现组织蛋白酶B（CTSB; 116810）的慢病毒转染海马区通过C末端的蛋白水解作用降低了β-淀粉样蛋白42的相对丰度。组织蛋白酶B的基因失活导致增加的β-淀粉样蛋白42和恶化淀粉样斑块沉积。免疫组织化学研究表明，Ctsb优先在小鼠脑中成熟的淀粉样斑块中积累，并与神经元，星形胶质细胞和小胶质细胞相关。Ctsb的蛋白水解活性是由β-淀粉样蛋白42在年轻和中年小鼠中诱导的，而不是在老年小鼠中诱导的。研究结果表明Ctsb可能具有抗淀粉样蛋白生成和神经保护的功能。

Khan等（2007年）报道，与AD相比，表达AD相关APP突变且过表达小鼠神经球蛋白（NGB; 605304）的双转基因小鼠显示出β-淀粉样蛋白沉积减少，β-淀粉样蛋白40和-42含量降低以及行为表现得到改善没有过表达Ngb的小鼠。突变的APP和NMDA诱导的神经元死亡与膜极化和线粒体聚集有关，这些被Ngb过表达抑制。Khan等（2007年）得出结论，NGB的神经保护作用超出了缺氧缺血性保护作用，并且NGB还可以通过抑制死亡信号膜复合物的形成来保护神经元免受β-淀粉样蛋白毒性和NMDA毒性。

Town等（2008）发现具有针对性地破坏TGFB1基因的Tg2576转基因小鼠显示出与Tg2576相关的过度活跃症的缓解和部分的空间工作记忆缺陷的缓解。与Tg2576小鼠相比，双转基因小鼠的脑实质和脑血管β-淀粉样蛋白沉积也减少了。这些发现与含有β-淀粉样蛋白的外周巨噬细胞浸润增加有关。在体外，来自双转基因小鼠的培养巨噬细胞显示出对TGFB1-SMAD2（601366）/ SMAD3（603109）信号的抑制作用，这表明作者提出了一种抗炎表型，支持β-淀粉样细胞吞噬作用。

亲环蛋白D（请参见604486）是线粒体通透性过渡孔的组成部分，其开放导致细胞死亡。杜等（2008年）结果表明亲环蛋白D与线粒体淀粉样蛋白β的相互作用增强了线粒体，神经元和突触应激。Ppif无效小鼠的亲环蛋白D缺陷皮质线粒体对淀粉样β和钙诱导的线粒体肿胀和通透性转换具有抗性。此外，它们具有增强的钙缓冲能力，并产生较少的线粒体活性氧。此外，缺乏亲环蛋白D保护神经元免受淀粉样β和氧化应激诱导的细胞死亡。值得注意的是，亲环蛋白D缺乏症在阿尔茨海默病小鼠模型中显着改善了学习和记忆能力以及突触功能，并减轻了淀粉样β介导的长期增强作用。因此，杜等人（2008年）结论认为，亲环素D介导的线粒体通透性过渡孔直接与阿尔茨海默病发病机理中观察到的细胞和突触扰动有关。他们认为，阻断亲环蛋白D可能是治疗阿尔茨海默氏病的一种治疗策略。

席林等（2008）发现淀粉样β的N末端焦谷氨酸（pE）形成在体内被谷氨酰胺环化酶（607065）催化。在患有阿尔茨海默氏病的个体的皮质中，谷氨酰胺基环化酶的表达上调，并且与pE修饰的淀粉样蛋白β的出现有关。口服应用谷氨酰胺酰环化酶抑制剂可减少2种不同的阿尔茨海默氏病转基因小鼠模型和新果蝇模型中淀粉样蛋白β（3（pE）-42）的负担。小鼠的治疗伴随着淀粉样蛋白β（X-40 / 42）的减少，斑块形成和神经胶质细胞减少以及在情境记忆和空间学习测试中的表现得到改善。席林等（2008年）提示他们的观察与以下假设相符：淀粉样蛋白β（3（pE）-42）通过自我聚集和与淀粉样蛋白β（1-40 / 42）共聚集而充当淀粉样蛋白β聚集的种子。因此，淀粉样蛋白β（3（pE）-40/42）肽似乎代表了淀粉样蛋白β形式，具有异常的神经元功能。作者认为，通过抑制谷氨酰胺酰环化酶来减少大脑pE修饰的淀粉样蛋白β为阿尔茨海默氏病的治疗提供了新的治疗选择，并为其他淀粉样蛋白带来了影响。

X11-β（APBA2; 602712）是一种神经元衔接蛋白，与淀粉样蛋白前体蛋白的胞内域结合。X11-β的过表达抑制了许多实验系统中A-β的产生。Mitchell等（2009年）报道，X11-β介导的大脑A-β减少与建模老年痴呆症淀粉样蛋白病理的APPswe Tg2576转基因小鼠的认知和体内长期增强作用正常化有关。X11-β本身的过表达对小鼠行为没有可检测到的不利影响。Mitchell等（2009）提出，调节X11-β功能可能代表阿尔茨海默病中A-β介导的神经元功能障碍的治疗靶标。

劳伦等（2009）通过表达克隆鉴定了细胞病毒蛋白（PrP-C，176640）为淀粉样β寡聚体受体。淀粉样蛋白-β低聚物以纳摩尔亲和力与PrP-C结合，但相互作用不需要感染性PrP-Sc构象。年轻的成年PrP-null小鼠海马切片的突触反应正常，但长期增强的淀粉样β低聚物阻滞没有。抗PrP抗体可防止淀粉样蛋白-β-寡聚体与PrP-C结合，并从海马切片中的寡聚淀粉样蛋白-β拯救突触可塑性。劳伦等（2009年） 结论认为，PrP-C是淀粉样β-低聚物诱导的突触功能障碍的介质，并且PrP-C特异性药物可能具有治疗阿尔茨海默氏病的潜力。

Cisse等（2011）显示淀粉样蛋白-β寡聚体结合到EphB2的纤连蛋白重复域（600997）并触发蛋白酶体中EphB2降解。为了确定EphB2耗竭在阿尔茨海默病和相关模型中的致病重要性，他们使用慢病毒构建体来减少或增加EphB2在小鼠大脑记忆中心的神经元表达。在非转基因小鼠中，由短发夹RNA介导的EphB2的敲低减少了NMDA受体电流并损害了长期的增强作用，这对齿状回中的记忆形成很重要。人淀粉样蛋白前体蛋白转基因小鼠的齿状回中EphB2表达的增加逆转了NMDA受体依赖性长期增强和记忆障碍的缺陷。从而，Cisse等（2011年）得出结论，EphB2的耗竭在淀粉样β诱导的神经元功能异常中至关重要，并表明增加EphB2的水平或功能可能对阿尔茨海默病有益。

安（Ahn）等人（2014）指出，纤维蛋白原（见134820）是AD中特异性结合β-淀粉样蛋白的脑血管危险因素，从而改变了纤维蛋白的血凝块结构并延迟了血凝块降解。通过高通量筛选，他们确定RU-505是β-淀粉样蛋白与纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂。RU-505在AD转基因小鼠中恢复了β-淀粉样蛋白诱导的纤维蛋白凝块形成和降解的改变，并抑制了血管闭塞。RU-505的长期治疗可显着降低皮质的血管淀粉样蛋白沉积和小胶质细胞增生，并改善AD小鼠模型的认知障碍。安（Ahn）等人（2014）提出β-淀粉样蛋白和纤维蛋白原之间相互作用的抑制剂可能在AD治疗中有用。

其他疾病模型

包涵体肌炎（IBM; 147421）中受影响的肌肉纤维表现出传统上与神经退行性脑部疾病（例如阿尔茨海默氏病）相关的病理生化改变。β-APP肽的积累是阿尔茨海默病和IBM的早期病理事件。然而，在后者中，它主要发生在受影响的肌纤维内的细胞内。Sugarman等（2002）发现在骨骼肌中APP有针对性地过度表达的小鼠发展出IBM的组织病理学和临床特征，包括中心核，炎症和运动功能不足。这些结果被认为与人类IBM中β-APP代谢不良的致病作用一致。

Meyer-Luehmann等（2008年）调查了斑块形成和局部神经结构改变之间的时间关系，使用纵向体内多光子显微镜依次成像年轻的APPswe / PS1d9xYFP（B6C3-YFP）转基因小鼠，由Jankowsky等建立（2001）。Meyer-Luehmann等（2008年）显示，斑块在24小时内迅速形成。在新斑块出现后的1至2天内，小胶质细胞被激活并募集到该部位。随后发生渐进性神经变化，在接下来的几天至几周内导致越来越多的畸形神经突。Meyer-Luehmann等（2008年）得出的结论是，他们的数据将斑块确定为神经病病理学的关键介质。

Loane等（2009年）发现通过可控的皮层撞击暴露于创伤性脑损伤（TBI）的小鼠在1天之内就积累了内源性β-淀粉样蛋白40。到第3天，β-淀粉样蛋白水平几乎增加了120％，小鼠出现了功能缺陷。Bace1（604252）无效的小鼠在TBI后显示出比野生型小鼠更好的结果。另外，用γ-分泌酶抑制剂口服治疗野生型小鼠还导致淀粉样蛋白沉积减少，TBI后效果更好。研究结果表明，APP分泌​​酶在脑外伤后继发性损伤的发生中具有有害作用。

Heneka等（2013）发现携带与家族性阿尔茨海默氏病相关的突变的Nlrp3-null（606416）或Casp1-null（147678）小鼠在很大程度上避免了空间记忆丧失和其他与阿尔茨海默氏病相关的后遗症，并证明脑半胱天冬酶-1和白介素-1-β（147720）活化以及增强的淀粉样β清除率。此外，NLRP3炎性体缺乏症使小胶质细胞偏向M2表型，并导致Alzheimer病APP / PS1（104311）模型中淀粉样β的沉积减少。Heneka等（2013年） 结论表明，他们的结果显示了NLRP3 / 半胱天冬酶-1轴在阿尔茨海默病发病机理中的重要作用。

▼ 等位基因变异体（23个示例）：
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.0001脑淀粉样血管病，与应用相关，荷兰变异
APP，GLU693GLN
Levy等在2例患有荷兰型淀粉样变性的遗传性脑出血患者中（HCHWAD; 605714）（1990）在APP基因中鉴定出1852G-C颠换，导致glu693-to-gln（E693Q）取代。该变化在经过加工的淀粉样β肽中称为E22Q。由于严重的脑动脉淀粉样变性，受影响的患者通常在50岁之前出现脑叶出血。然而，在这些患者中，实质性淀粉样蛋白沉积很少，并且始终不存在神经原纤维缠结，这些特征清楚地将荷兰表型与与“佛兰德人”（A692G; 104760.0005）和“北极”（E693G; 104760.0013）相关的那些区别开来。Miravalle等，2000）。

Bakker等（1991）描述了E693Q突变特异性寡核苷酸在诊断淀粉样变性荷兰遗传性脑出血中的用途。

De Jonghe等（1998年）表明，E693Q突变并未导致原纤维形成的β-淀粉样蛋白40或β-淀粉样蛋白-42分泌增加，这与该突变患者缺乏AD病理学一致。相反，A692G突变（104760.0005）上调了β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白-42的分泌，这与该突变患者的AD病理学发现一致。这些数据证实了先前的发现，即β-淀粉样蛋白分泌增加，特别是β-淀粉样蛋白-42，是AD病理学特有的。

Miravalle等（2000）在体外证明E693Q突变导致高含量的β-折叠淀粉样蛋白构象和快速的聚集/原纤维化特性。E693Q突变体诱导脑内皮细胞凋亡，而E693K突变体（104760.0014）没有。数据表明，第693位密码子上的不同氨基酸赋予了该肽独特的结构特性，这些肽似乎影响该疾病的发作年龄和侵袭性，而不是影响表型。

.0002老年痴呆症，家族，1
APP，VAL717ILE
Goate等人在2个早发性阿尔茨海默氏病1（104300）家庭的受灾成员中（1991）在APP基因的外显子17中鉴定出杂合的2149C-T过渡，导致val717-to-ile（V717I）取代。该突变可能涉及CpG二核苷酸。取代产生BclI限制位点，该位点允许检测PCR产物内的相应变化。

Naruse等（1991年）在两名家族性早发阿尔茨海默氏病的日本无关患者中发现了V717I突变，Yoshioka等人（1991年）确定了这种突变（1991）在日本的第三个家庭中发现了它。

van Duijn等人未能在100例早发AD患者中发现V717I突变（1991年）得出的结论是，它仅占所有早发性AD病例的3.6％。Schellenberg等（1991年）未在76个家族性阿尔茨海默氏病家族，127个散发性阿尔茨海默氏病患者，16个唐氏综合症患者或256个正常对照中鉴定V717I突变。

Karlinsky等（1992）报道了多伦多的一个AD家族，带有V717I突变。一家人在18世纪从不列颠群岛移民到加拿大。与Goate等人报道的一个或两个系谱的关系（1991）不能被排除。在Karlinsky等人报道的该家庭的后续报告中（1992），St.George-Hyslop等（1994）指出，有1个V717I突变的家庭成员在临床上仍然健康，在神经或神经心理学测试或脑成像方面均无疾病迹象。作者建议，这可能是由于该人在APOE位点缺少E4等位基因（107741），他的基因型为E2 / E3。具有V717I突变的所有3位经临床感染的活着的家庭成员都相当年轻，并且具有E3 / E4基因型。St.George-Hyslop等（1994）提出由于APP基因突变和E4等位基因在阿尔茨海默氏病的发展之间存在相互作用。相反，他们发现，在家族性AD与第14号染色体相关的大家族谱系的受影响成员中，APOE基因型与发病年龄或其他临床特征之间没有关系（AD3；607822）。

丸山等（1996年）探讨了在家族性阿尔茨海默病患者中发现APP的val717残基中的3个突变（V717I； V717F；104760.0003和V717G；104760.0004）的重要性，这些突变导致A-的分泌增加β-42（43）。功能表达研究表明，残基717处的FAD连锁突变增加了A-β-42（43）的水平或比率，而A-β-40的分泌却减少了。除V717K外，与FAD不相关的残基717突变对β-42（43）的比率影响很小。V717K减少了β-42的分泌。总体而言，结果表明val717残基在APP加工和伽马裂解中具有特定作用。

.0003老年痴呆症，家族，1
APP，VAL717PHE
Murrell等人在一个大型印第安纳州受影响的成员中，尸体经验尸证实是阿尔茨海默氏病（104300）（1991）在APP基因中鉴定出G到T的转化，导致val717到phe（V717F）取代。该取代是从淀粉样蛋白原纤维分离的β-淀粉样蛋白肽亚基的羧基末端之外的2个残基。另请参见V717I（104760.0002）和V717G（104760.0004）。Zeldenrust等（1993年）在Murrell等人报道的原始印第安纳州34个高危成员中的9个中鉴定出V717F替代（1991）。

游戏等（1995）发现过表达V717F突变蛋白的转基因小鼠的大脑表现出典型的AD病理学发现，包括大量细胞外硫黄素S阳性A-β沉积物，神经斑，突触丧失，星形胶质细胞增多和小胶质细胞增生。

Bales等（1999）量化了一大批过量表达V717F人APP突变的转基因小鼠的淀粉样蛋白β肽免疫反应性以及淀粉样蛋白沉积的数量，其中零，1，或2个小鼠ApoE（107741）各个年龄段的等位基因。值得注意的是，在ApoE-/-至22个月大的V717F杂合小鼠的任何大脑区域均未发现淀粉样蛋白沉积，而年龄相匹配的ApoE +/-或ApoE + / +的V717F杂合动物表现出丰富的淀粉样淀粉样蛋白沉积。海马中的A-β免疫反应性也以ApoE基因剂量依赖性的方式显着降低，并且在任何时候都为ApoE-/-的V717F杂合小鼠的大脑皮质中未检测到A-β免疫反应性检查点。由于ApoE的缺失既不改变APP（V717F）转基因的转录也不翻译，也不改变其对A-β肽的加工，Bales等人（1999年）假定ApoE促进A-β的沉积和原纤维化，最终影响耐蛋白酶的A-β/ ApoE聚集体的清除。ApoE似乎在大脑淀粉样蛋白沉积中起着至关重要的作用，这是阿尔茨海默氏病的神经病理学特征之一。

DeMattos等（2004）产生了带有V717F突变的转基因小鼠，它们对ApoE，ApoJ也无效（185430），或两个Apo基因均为空。与其他小鼠相比，双重Apo基因敲除小鼠从6个月大开始表现出早发性β-淀粉样蛋白沉积，淀粉样蛋白沉积显着增加。淀粉样斑块紧凑而弥漫，硫黄素S阳性，表明是真正的原纤维淀粉样，分布在整个海马和部分皮质，形成神经斑。研究结果表明淀粉样蛋白原纤维形成不需要ApoE和ApoJ。与其他小鼠相比，双Apo基因敲除小鼠的细胞内可溶性β-淀粉样蛋白水平也有所提高。不溶性β-42与ApoE-null小鼠相似，表明ApoE对β-42具有选择性作用。由于APP由中枢神经系统中的神经元产生和分泌，DeMattos等（2004）发现，ApoE-null和ApoE / ApoJ-null小鼠的CSF和间质间隙中的β-淀粉样蛋白水平升高，这表明ApoE，也许还有ApoJ，在孤立于细胞外CNSβ-淀粉样蛋白清除方面起着调节作用。 β-淀粉样蛋白合成。数据表明，在小鼠中，ApoE和ApoJ协同抑制β-淀粉样蛋白沉积。

.0004 ALZHEIMER疾病，家族，1
APP，VAL717GLY
Chartier-Harlin等人在患有早发型阿尔茨海默氏病的家庭的受影响成员中（104300）（1991）在APP基因的第17外显子中鉴定到2150T-G颠倒，导致val717-to-glu（V717G）取代。发病的平均年龄为59岁。这是在患有阿尔茨海默氏病的家族中APP基因的密码子717中鉴定的第三个突变（参见V717I，104760.0002和V717F，104760.0003）。

.0005与应用相关的脑淀粉样血管病，短暂的变异
老年痴呆症，家族，1，包括
APP，ALA692GLY
Hendriks等人在患有早发性阿尔茨海默病（104300）和遗传性淀粉样变性的4代荷兰家庭的受灾成员中（1992）在APP基因中鉴定出C到G的转化，导致ala692到gly（A692G）取代，这对应于β-淀粉样蛋白中的A21G。

Cras等（1998年）描述了2名患有A692G突变的痴呆患者的事后检查。尸检结果支持了这两名患者的阿尔茨海默氏病诊断。对于较大的淀粉样蛋白核心老年斑，神经原纤维缠结和广泛的淀粉样蛋白血管病，神经病理学异常显着。薄壁脑膜和实质血管显示出大量的A-β-淀粉样蛋白沉积。老年斑的形态与散发性AD，在14号染色体连锁的AD患者（AD3; 607822），具有APP V717I突变（104760.0002）的AD患者以及具有APP E693Q突变（104760.0001）引起荷兰形式的脑动脉淀粉样变性病（605714）。

De Jonghe等（1998年）提供的证据表明，A692G突变导致原纤维生成的β-淀粉样蛋白40和β-淀粉样蛋白-42分泌增加，与该突变患者的AD病理学发现相符。这些数据证实了先前的发现，即β-淀粉样蛋白分泌增加，特别是β-淀粉样蛋白-42，是AD病理学特有的。

通过体外功能研究，Walsh等（2001年）发现，A692G取代被他们称为“佛兰德变种”，增加了加工过的β-淀粉样肽的溶解度，并增加了肽寡聚物的稳定性。他们得出的结论是，由这种突变诱导的肽的构象变化将促进肽与血管内皮的粘附，从而产生淀粉样蛋白的淀粉样蛋白生长。肽溶解度和组装稳定性的增加将有利于形成更大的淀粉样沉积物并抑制其消除。

从数据库中删除了.0006

.0007应用程序多态性
APP，2124C-T
Balbin等人在12名AD患者中有2名，在60名非AD患者中有1名，在30名健康人中有1名（1992年）在APP基因的第17外显子中鉴定到2124C-T过渡，导致蛋白质水平的沉默取代。作者建议该变体可以用作涉及APP基因的连锁研究的标记。

.0008 ALZHEIMER疾病，家族，1
APP，LYS670ASN和MET671LEU
Mullan等人在瑞典的两个大型家族中，有早发的家族性阿尔茨海默病（104300）（1992年）确定了APP基因第16外显子的双重突变：G到T转化，导致lys670到asn（K670N）取代，A到C转化，导致met671到-leu（M671L）取代。Mullan等（1992）提出，这种突变发生在β-淀粉样蛋白的氨基末端，可能是致病的，因为它发生在分子的内体/溶酶体切割位点或附近。发病的平均年龄为55岁。发现这两个家族之间有家谱联系。柚子等（1992）据报道，表达带有这种双重突变的APP cDNA的培养细胞产生的淀粉样β蛋白比表达正常APP基因的细胞多6至8倍。他们表明，从met596到leu的突变是增加的主要原因（APP695转录本中的MET596LEU等同于APP770转录本中的MET671LEU，这是Mullan等人（1992）使用的编号系统的基础。）这些发现建立了基因型和表型之间的直接联系。

Felsenstein等（1994）发现表达瑞典FAD双重突变的神经胶质瘤细胞系在11-kD可能产生淀粉样蛋白的C端片段的水平上增加了5至7倍。这种增加似乎是由于分泌途径中裂解特异性的改变，从lys16的非淀粉样生成的α-分泌酶位点到β蛋白N末端或附近的另一个位点。

柚子等（1994）发现从瑞典家庭分离的具有双APP突变的成纤维细胞连续分泌从asp-1（β-APP的D672）开始的均匀的β-淀粉样分子群体。从所有带有FAD突变的活检皮肤成纤维细胞中，β-淀粉样蛋白释放持续稳定且显着升高约3倍。在患有临床阿尔茨海默病的患者和有症状的受试者中的细胞中均发现了升高的β-淀粉样蛋白水平，这表明这不是继发性事件，可能在疾病发展中起因果作用。Haass等（1995）结果表明，与“瑞典突变”相关的淀粉样β肽产量增加，是由于细胞机制与导致野生型基因产生淀粉样β肽的机制明显不同。在后一种情况下，A-β的产生需要重新内在化并回收前体蛋白。在瑞典突变中，A-β的N端β-分泌酶裂解发生在高尔基体来源的囊泡中，最有可能在分泌性囊泡中发生。因此，这种切割与α-分泌酶切割发生在相同的区室中，这通常阻止A-β的产生，这解释了α-和β-分泌酶之间的竞争增加了A-β的产生。

Sturchler-Pierrat等（1997）观察到的病理特征让人联想到表达人APP突变的2条转基因小鼠的AD。在670至671位有瑞典双突变的人APP的2倍过表达，并伴有V717I突变（104760.0002）在18个月大的转基因小鼠的新皮层和海马中引起淀粉样β沉积。沉积物大部分是分散型的。但是，可以检测到一些嗜噬菌斑。在仅携带瑞典突变的人类APP高表达7倍的小鼠中，典型的噬菌斑在6个月出现，并随年龄增长而增加，并且在首次检测时呈刚果红阳性。这些嗜血斑块伴有神经变化和营养不良的胆碱能纤维。此外，明显的神经胶质反应表明炎症过程。最值得注意的是，该斑块对高磷酸化的tau蛋白（MAPT; 157140）具有免疫反应性，使人联想到tau 蛋白的早期病理。这些发现支持了β-淀粉样蛋白在AD发病机理中的核心作用。

Calhoun等（1998）研究了表达带有“瑞典突变”突变人APP的转基因小鼠中神经元丢失的模式。这些小鼠随着年龄的增长，主要在新皮层和海马中形成APP免疫反应性斑块（Sturchler-Pierrat等，1997）。Calhoun等（1998）表明淀粉样斑块的形成导致转基因小鼠中神经元的区域特异性损失。主要在斑块附近观察到神经元丢失，但不能排除神经内淀粉样变性APP处理作为其他原因。观察到的丢失程度小于在AD末期报道的丢失程度，这可能是因为在转基因小鼠中APP的过表达具有神经保护作用。

肖等（1996）发现，过表达瑞典双突变的转基因小鼠在3个月大时在空间参照和轮换任务中具有正常的学习和记忆能力，但在9到10个月大时表现出损伤。老年小鼠的大脑显示，β-淀粉样蛋白衍生物和具有致密淀粉样蛋白核心的经典老年斑的浓度增加了5倍。

.0009 ALZHEIMER疾病，家族，1
APP，ALA713THR
来自法国各地医院的130例早发AD 患者（104300）中，有1例是Carter等人（1992）在APP基因中鉴定出2个突变：从G到A的转换，导致ala713到thr（A713T）替换；从G到A的转换，导致第715位密码子发生沉默。713突变改变β-淀粉样蛋白的残基42（被认为是该分子的倒数第二个或末端氨基酸），因此可能潜在地改变内体/溶酶体切割和所得β-肽的C-末端序列。双重突变也出现在4位健康的同胞和一位88岁时也健康的父亲姑姑中。其他环境因素可能是表达该疾病所必需的，或者受影响的同胞中缺乏孤立的遗传因素，可以抑制亲属中未受影响成员的淀粉样蛋白形成。

罗西等（2004）报道了一个家庭，其中至少6个成员跨越3个世代患有阿尔茨海默氏病和与杂合性A713T突变相关的中风。神经病理学检查显示神经原纤维缠结以及A-β-40和42免疫反应性沉积物。血管壁仅显示A-β-40沉积物，与淀粉样血管病一致。沿穿透性长动脉还存在多个白质梗死。罗西等（2004年）指出，A713T突变位于β-淀粉样蛋白序列内，并与γ-分泌酶切割位点相邻。

.0010老年痴呆症，家族，1
APP，GLU665ASP
孔雀等（1994年）使用逆转录聚合酶链反应，变性梯度凝胶电泳和直接DNA测序来分析组织学上已确认的阿尔茨海默病患者的APP外显子16和17（104300）。发现一位在92岁时死亡的患者，其2119C-G突变，从而导致了从glu665到asp（E665D）的替代。一名姐姐死于80至85岁的痴呆症。在65岁以上的非痴呆亲戚中也存在相同的突变。因此，尽管在40名对照受试者和127名痴呆患者中未发现该突变，但其与阿尔茨海默氏病的关系尚不确定。迄今为止，尚无证据表明APP突变与迟发性或偶发性阿尔茨海默病有关。

.0011老年痴呆症，家族，1
APP，ILE716VAL
Eckman等人在患有早发性AD的家庭的受影响成员中（104300）（1997年）确定了APP基因的突变，导致ile716到val（I716V）取代。发病的平均年龄约为53岁。转染了带有I716V突变的cDNA的细胞比转染野生型APP的细胞产生的A-β-42（43）蛋白更多。

.0012老年痴呆症，家族，1
APP，VAL715MET
在患有早发性AD的家庭的受影响成员中（104300），Ancolio等人（1999年）在APP基因中鉴定出一个突变，导致val715-to-met（V715M）取代。V715M在人HEK293细胞和鼠神经元中的过表达减少了总A-β的产生，并增加了生理分泌产物APP-α的回收率。V715M突变可显着减少A-β-40分泌，而不会影响HEK293细胞中A-β-42的产生。但是，观察到在位置42处N末端截短的A-β明显增加，而在位置40处对应的N-末端截短的A-β没有受到影响。这些结果表明，在某些情况下，家族性AD可能与A-β的总体产生减少有关，但可能是由于终止于第42位的截短形式的A-β的产生增加所致。还报告了突变Campion等（1999年），通过对早发的阿尔茨海默氏病进行基于人群的调查确定了同一家庭。

.0013阿尔齐迈尔氏病，家族，1
脑淀粉样血管病，与应用相关，北极变异，包括
APP，GLU693GLY
Kamino等人在患有早发性家族性阿尔茨海默病的患者中（104300）（1992）在APP基因中鉴定出A到G的过渡，导致了glu693到gly（E693G）的取代。该突变在加工过的β-淀粉样蛋白中称为E22G。该先证者来自一个家族，患有早发性家族性阿尔茨海默氏病，分布了三代人。他在56岁时发病，死后检查发现神经淀粉样斑块和tau阳性神经原纤维缠结。中度至重度淀粉样蛋白沉积在皮质和软脑膜动脉中。在其他126个FAD家庭中未发现该突变。密码子693的其他突变引起的遗传性脑出血淀粉样变（见609095荷兰式（E693Q的）;104760.0001）和意大利语类型（E693K; 104760.0014）。

Miravalle等（2000年）将E693G突变称为“北极突变”。

Nilsberth等（2001年）在一个患有AD的瑞典大家庭的受影响成员中发现了E693G突变。突变携带者的血浆β-淀粉样蛋白40和-42含量降低。用突变转染的细胞显示出原纤维形成的速率和数量增加。Nilsberth等（2001）推测E693G突变患者AD的致病机制可能涉及快速的β-淀粉样蛋白原纤维形成，导致不溶性β-淀粉样蛋白在细胞内和/或细胞外加速积累。

在体外，与野生型A-β相比，A-β的北极突变体形成原纤维和原纤维的速率更高，数量更大。在表达神经元中北极突变体的转基因小鼠中，Cheng等人（2004）发现淀粉样斑块形成更快，比对照小鼠更广泛。程等（2004年）得出的结论是，北极突变在体内具有高度淀粉样变性。

Basun等（2008年）重新研究了Kamino等人报道的E693G突变的美国和瑞典家庭的临床特征（1992）和Nilsberth等（2001年）， 分别。他们指出，美国家庭是瑞典移民的后裔。受影响的个体通常出现在52至65岁之间，AD的典型认知功能缓慢恶化，以及一些其他症状，如神志不清，吞咽困难和发育不良。没有患者有脑血管事件史。2例患者的神经病理学检查显示多血管严重嗜血性血管病，无核的环状淀粉样斑块，神经原纤维缠结和神经元丢失。淀粉样斑块对β-淀粉样蛋白-40和-42呈强免疫阳性，显示神经功能，对刚果红呈阴性。

.0014与应用相关的意大利淀粉样变的脑淀粉样血管病
APP，GLU693LYS
Miravalle等（2000）报道了在3个意大利人脑动脉淀粉样变性病的患病家庭中发现了一个glu693-to-lys（E693K）突变（605714）。该突变在加工过的β-淀粉样肽中称为E22K。患者的年龄介于60至70岁之间，明显晚于在相同密码子中发生突变的荷兰型脑淀粉样变性和出血患者（E693Q; 104760.0001）。对1名在45岁发病的意大利患者进行的神经病理学检查发现，在软脑膜和皮质血管中广泛存在β-淀粉样蛋白沉积，在较小程度上，大脑皮层的神经纤维中也存在淀粉样蛋白斑块。血管沉积物主要由抗A40抗体标记，而实质沉积物主要由抗A42抗体显示，如AD中所示。但是，神经原纤维的变化非常轻微，并局限于前房。

Miravalle等（2000）在体外证明E693Q突变导致高含量的β-折叠淀粉样蛋白构象和快速的聚集/原纤维化特性。E693Q突变体诱导了脑内皮细胞凋亡，而E693K突变体却没有。数据表明，密码子693处的不同氨基酸赋予这些肽不同的结构特性，这些肽似乎影响该疾病的发作年龄和侵略性，而不是影响表型。

Bugiani等（2010年）报道了4个无关的意大利家庭，这些家庭由常染色体显性遗传性脑出血并伴有淀粉样变性，是由杂合E693K突变引起的。受影响的个体在44至63岁之间出现头痛反复发作和多发性出血性中风，大多数患者随后出现癫痫和认知能力下降。一些受影响的人昏迷或卧床不起，有些人因脑溢血而死亡。神经影像学表现为小到大的血肿，蛛网膜下腔出血，带有铁血黄素沉积物的疤痕，多发性梗塞性脑病和白斑病。涉及多个大脑区域，包括灰色和白色物质。一名患者的事后检查显示，由于透明的嗜糖性材料对β-淀粉样蛋白40具有免疫反应性，因此许多小血管壁增厚和/或裂开。大多数异常血管位于软脑膜，大脑和小脑皮质以及靠近皮质的白质中。β-淀粉样蛋白40在皮层毛细血管中也可检测到，β-淀粉样蛋白42在灰色结构的神经纤维中被发现。不存在神经原纤维缠结和神经斑。临床表型的进展与该病理学发现相关。

.0015老年痴呆症，家族，1
APP，THR714ILE
Kumar-Singh等（2000）描述了由APP基因的外显子17中的2208C-T转变引起的侵袭性形式的阿尔茨海默氏病（104300），导致thr714-至-ile（T714I）取代。该突变直接涉及APP的γ-分泌酶裂解，导致A-β-42/A-β-40比率在体外发生11倍的变化。这些发现与大量的，主要是由N-截短的A-β-42组成的大量非原纤维状淀粉样斑块在没有A-β-40的情况下的脑沉积相吻合。作者假设，N截短的A-β-42弥漫性非原纤维斑在AD病理学中具有重要作用。

Edwards-Lee等（2005年）报道了一个非裔美国人家庭，其中跨越3代的多个成员患有早发性AD。测试的两个同胞对T714I突变是杂合的（104760.0015）。该家族独特的临床特征是从第四个十年开始迅速进展的痴呆，癫痫发作，肌阵挛，帕金森病和痉挛。可变的特征包括攻击性，视觉障碍和病理性笑声。

.0016与应用相关的IOWA变异型脑淀粉样血管病
应用程式，ASP694ASN
在爱荷华州的2个常染色体显性脑动脉淀粉样变性病兄弟中（605714），Grabowski等人（2001）鉴定了APP基因的一个突变，导致asp694对asn（D694N）替换。这对应于β-淀粉样肽的残基N23D。两个兄弟都没有症状性出血性中风。先证者的神经病理学检查显示严重的脑淀粉样血管病，广泛的神经原纤维缠结和斑块中β-淀粉样蛋白40的异常分布。

格林伯格等（2003年）在一个常染色体显性痴呆，枕骨钙化，白质脑病和出血性中风的西班牙家庭的2个患病家庭中鉴定出D694N突变（见605714）。

.0017家庭疾病，1岁
APP，THR714ALA
Pasalar等（2002年）报道了一个伊朗家庭，在3代人中有9个人受到阿尔茨海默氏病的影响（104300），平均发病年龄为55岁。基因分型的两名患者在APP基因的第17外显子处发生2207A-G突变，导致thr714-to-ala（T714A）取代。Pasalar等（2002）指出，此突变是在β-淀粉样蛋白序列的C末端外的714和717密码子簇（1个螺旋转角）中的几个突变之一，并且可能破坏APP的加工过程，从而使更多的β-淀粉样蛋白-42将被产生。

.0018 移至104760.0008

.0019与应用程序相关的大脑淀粉样血管病，皮埃蒙特变异
APP，LEU705VAL
在一个常染色体显性遗传性脑淀粉样血管病的意大利家庭的4个患病家庭中（Obici等）（605714）（2005年）确定了APP基因的G到C转换，导致leu705到val（L705V）取代，对应于β-淀粉样蛋白的残基34。在100个对照中未发现该突变。临床上，患者有多发性脑出血，但只有1名受影响的家庭成员患有认知障碍。2例患者的神经病理学分析显示，在轻薄脑膜和皮质血管壁上出现严重的选择性脑动脉淀粉样变性，没有实质性淀粉样斑块或神经原纤维缠结。Revesz等（2009年）将L705V的更改称为“皮埃蒙特”变体。

.0020早期阿尔茨海默氏病，患有脑淀粉样血管病
APP，DUP
在一个具有常染色体显性遗传的早发性早老性阿尔茨海默病（ADEOAD）的65个队列中，有5个伴有严重的相关性脑淀粉样血管病（请参阅104300和605714）。Rovelet-Lecrux等（2006年）发现这5个索引病例中APP位点重复。在相应的家庭中，仅在受影响的成员中发现了重复，而在60岁以上的健康受试者中未发现重复。

Guyant-Marechal等（2008年）报道了一个家庭，其中3个APP位点重复0.55-Mb的个体表现出高度可变的表型。该先证者在44岁时出现运动迟缓，记忆障碍和失用症。她后来因妄想症与双眼震颤和僵硬相关，出现幻觉，并在55岁时死亡。神经病理学检查显示脑淀粉样血管病，淀粉样斑块，神经原纤维缠结和许多路易体。第二个突变携带者在52岁时出现部分视觉性癫痫发作，伴有白质变化和MRI上的多个微出血。一年后认知评估正常。第三突变携带者在52岁时出现记忆障碍，并在5年后显示出轻微的认知能力下降。MRI显示左额颅内出血。

.0021老年痴呆症，家族，1
APP，VAL717LEU
Murrell等人在2位同胞中出现了AD早期发作（104300）（2000）确定APP基因的外显子17杂合G到C的转换，导致val717到leu（V717L）取代。发病年龄在三十年代末。残基717上的其他突变包括V717I（104760.0002），V717F（104760.0003）和V717G（104760.0004）。

Godbolt等（2006年）在患有AD的第二个家庭的受影响成员中确定了V717L替代。两名患者出现幻觉。发病年龄在48-57岁之间，比Murrell等人报道的家庭中的年龄晚（2000）。

.0022老年痴呆症，家族，1，常染色体显着性
APP，ALA673VAL
Di Fede等人在患有早发型进行性阿尔茨海默病的患者中（104300）（2009年）确定了APP基因第16外显子的纯合C到T过渡，导致ala673到val取代（A673V），对应于淀粉样蛋白β的2位。该突变也发​​生在先证者妹妹的纯合子中，后者具有多域轻度认知障碍（MCI），被认为是临床上可能患阿尔茨海默病的高风险条件（Petersen等，2001）。）。该先证者在36岁时发展为进行性痴呆，无法沟通，在44岁时无法行走。MRI表现为进行性皮质下皮质萎缩。脑脊液分析显示，与对照组和患有阿尔茨海默病的受试者相比，A-β-1-42降低，总tau和181T磷酸化的tau升高。在患者及其纯合姐妹的血浆中，淀粉样蛋白-β-1-40和淀粉样蛋白-β-1-42高于未痴呆的对照组，而来自该家族的A673V杂合子携带者的量中等。在21至88岁的年龄范围内进行测试时，该家庭的6个杂合子个体均没有痴呆症的证据。A673V突变影响APP的加工，导致体外增强的β-淀粉样蛋白生成和淀粉样蛋白原纤维形成。Di Fede等（2009）得出结论，突变体和野生型淀粉样蛋白β之间的相互作用受到位置2的A至V取代的影响，干扰了成核或成核依赖性聚合反应或两者，从而阻碍了淀粉样蛋白生成和神经毒性，从而保护了杂合子载体。

.0023阿尔茨海默氏病，防护
APP，ALA673THR（rs63750847）
Jonsson等人使用来自1,795名冰岛人的全基因组序列数据（2012年）确定了APP基因rs63750847（A673T）中的编码SNP 。在没有诊断出阿尔茨海默氏病的85岁以上对照组中，这种SNP的发生率明显高于一组阿尔茨海默病患者（104300）（分别为0.62％和0.13％； OR = 5.29； p = 4.78 x 10（-7））。SNP丰富了一组在85岁时认知完整的对照（0.79％； OR = 7.52； p = 6.92 x 10（-6））。Jonsson等人在3673个非携带者和41个A673T变异携带者中，都没有诊断出阿尔茨海默氏病（2012年）在对认知能力的测试中（平均每个人分别进行平均6.49和6.39的测定），在80至100个年龄段中平均发现1.03个单位的差异，并且携带者的得分表示更好的保守认知。通过对细胞上清液的蛋白质印迹分析，Jonsson等（2012年）发现，A673T变体导致通过在β位点加工而产生的细胞外APP片段产量降低，而使用α位点产生的片段则略有增加。免疫测定法证实了这一观察结果。Jonsson等（2012年）还发现A673T变体的淀粉样蛋白生成肽A-β-40和A-β-42的产量比野生型APP少约40％。与A673T相比，A673V替代（104760.0022）导致β位置的APP处理显着增加，α位置的处理减少，并大大提高了A-β-40和A-β-42的产量。这些结果与A673T变体的保护作用是一致的，并且清楚地说明了APP的位置673能够通过BACE1调节蛋白水解过程（604252）。