哈特菲尔德综合症； HRTFDS

• 前脑无裂畸形、趾外畸形和双侧唇/腭裂

▼ 描述

哈茨菲尔德综合征通常是指前脑无裂畸形、指外畸形和腭裂/唇腭裂三联征。还存在严重的精神发育迟滞。通常还会出现多种其他先天性异常（Vilain et al., 2009）。该疾病涉及中线和肢体区域缺陷（Zechi-Ceide 等，2009）。

另请参见外指畸形、外胚层发育不良和唇裂/腭裂综合征（EEC; 129900），它们显示出表型相似性。

▼ 临床特征

Hartsfield 等人（1984） 报道了一名出生时患有多种先天性异常的男婴，包括前脑叶无裂畸形、外指畸形和唇裂/腭裂，并在 7 天时死亡。他还患有距离过远、鼻子凹陷、耳朵位置低且向后旋转以及颅缝早闭等症状。放射线分析显示，他的手和脚都失去了手指，并且没有右桡骨。死后大脑分析显示，大脑半球仅部分分离，胼胝体后部发育不全，透明隔缺失，额叶融合，嗅球和嗅束缺失。

杨等人（1992） 报道了一个男性胎儿，其特征与 Hartsfield 等人报道的受影响婴儿的特征相似（1984）。18 周时常规超声检查显示前脑叶无裂畸形以及面部和四肢异常。尸检显示唇裂、腭裂、外眦赘皮、低位耳朵、外指畸形以及手足并指。颅骨额骨很小，前脑向前融合，嗅球缺失。

科尼格等人（2003） 描述了一名男性患者，由健康、无血缘关系的父母所生，患有前脑无裂畸形、外指畸形和唇裂/腭裂。此外，患者还出现高钠血症和严重的精神运动迟缓。科尼格等人（2003） 发现了 6 起先前报告的病例，均为散发病例。他们注意到与 EEC 综合征的表型重叠（参见 129900）。

维兰等人（2009） 报道了 5 名不相关的男性，其表型与哈茨菲尔德综合征的诊断最为一致。其中一名在胎儿时期就被终止，其他人则患有智力障碍。一名患者患有无脑畸形、轻度前脑无裂畸形和蚓部发育不全。另外 4 例患者患有半叶或叶前脑无裂畸形以及胼胝体发育不全或发育不全。其中四人患有唇裂和/或腭裂。所有患者都患有外指畸形，其情况各不相同，从手和脚上的 1 到 2 个手指到只有重复的拇指。两名患者患有中枢性尿崩症和低促性腺激素性性腺功能减退症。可变特征包括距离过高或过低、耳朵形态异常和隐睾。所有患者的核型均正常。Vilain 等人在对文献报道的 11 名患者进行回顾时。

泽奇-塞德等人（2009） 报道了一名受影响的 3 岁男孩。婴儿时期，他有宽鼻梁、巨角膜、唇/腭裂、耳朵突出、异位睾丸和小阴茎。多处手指异常：手部左侧第二、第三指以及右侧第三指发育不全；双脚有 3 个脚趾、大拇趾和完整的 4/5 皮肤并指。他在 3 岁时表现出生长迟缓和严重的精神运动迟缓，没有语言发育，头部控制能力差。骨骼研究显示手、腕和脚的骨骼存在多种异常，并且脊柱 T1-T3 后弓缺失。脑 MRI 显示半叶前脑无裂畸形伴额叶融合、侧脑室额角缺失、额叶回转异常、

▼ 遗传

Konig等人（2003） 指出，所有 7 名报告的前脑无裂畸形、双侧唇/腭裂和外指畸形患者均为男性，表明存在 X 连锁遗传。然而，西蒙尼斯等人证明了常染色体显性遗传（2013）（参见分子遗传学）。

▼ 分子遗传学

西蒙尼斯等人（2013） 对 Vilain 等人之前报道的 4 名无关的哈茨菲尔德综合征男性患者进行了外显子组测序（2009） 并在所有 4 名患者中鉴定出 FGFR1 基因的错义突变（参见例如 136350.0030 和 136350.0031）。对另一名患有 Hartsfield 综合征的男性患者和女性患者以及具有该疾病特征的女性胎儿的 FGFR1 基因进行测序，结果显示这 2 名患者中存在突变（参见例如 136350.0032），但女性胎儿中没有突变。西蒙尼斯等人（2013） 指出，胎儿表现出的特征与 FGFR1 突变阳性 Hartsfield 综合征患者的特征明显不同，可能代表另一种诊断实体。其中两名患者是纯合子；其中 1 名患者的父母被发现为突变杂合子（参见 136350. 0031），据报道无症状且能自然生育。另一个纯合子的父母无法进行检测。西蒙尼斯等人（2013） 得出的结论是，FGFR1 即使不是导致 Hartsfield 综合征的唯一基因，也是最普遍的基因。

排除研究

在他们报告的受影响男性中，Konig 等人（2003） 排除了 p63 基因（603273） 区域的突变，其中在 EEC3（604292） 中已鉴定出突变。

Zechi-Ceide 等人在患有这种疾病的患者中（2009） 排除了 SHH（600725）、TGIF（602630）、SIX3（603714）、GLI2（165230）、TP73L（603273） 和 DHCR7（602858） 基因的突变。