牛皮癣4，易感性； PSORS4

细胞遗传学定位：1q21 基因组坐标（GRCh38）：1:150,600,000-155,100,000

▼ 测绘

Capon 等人的地图（1999）研究了 22 个患有银屑病的意大利家庭，其中总共有 108 名受影响者和 116 名未受影响者。一组微卫星标记的连锁分析显示与染色体区域 6p 或 17q 没有连锁。对这组家族的一个大型 3 代谱系进行的全基因组扫描揭示了与染色体 1cen-q21 标记的假定连锁。对该样本其余家族中这些微卫星的分析显示出显着的联系。D1S305 获得了最高的 2 点 Lod 分数（重组分数为 0.05 时为 3.75）。

卡彭等人（2001）进行了连锁不平衡分析以实现 PSORS4 的更精细定位。他们从意大利大陆招募了 79 个三联体，并在跨越 1.6 Mb 区域的 5 个位点对它们进行分型，在之前的连锁研究中产生了最高的多点 lod 分数（Capon 等人，1999）。他们观察到与标记 D1S2346 相关的重要证据（p = 0.004）。与这些数据一致的结果是通过分型孤立样本获得的，该样本包括来自撒丁岛的 28 名患者和 56 名对照。他们观察到标记 D1S2346 和 D1S2715 的 p 值为 0.02。用 D1S2346 侧翼的 2 个新标记（140J1C 和 140J1D）对两个样本进行分型，在来自意大利大陆的样本中，标记 140J1D 的 p 值为 0.003，其中 D1S2346/140J1D 单倍型很常见。

由于牛皮癣被认为是一种多基因疾病，Capon 等人（1999）研究了 HLA-C（142840）和 1q21 位点对银屑病易感性的影响之间的关系。他们首先通过传递/不平衡测试证明了 1q 连锁谱系样本中 HLA-Cw6 的关联。在研究的第二阶段，Capon 等人（1999）对 15 个 1q 连锁家族进行了 HLA-C 和 D1S305 的非参数连锁评分之间的相关性分析。数据可以解释为 1q21 和 6p21（PSORS1）银屑病易感基因座之间上位相互作用的初步证据。在研究的第三个方面，他们发现“加权”lod 得分相对于基线 lod 显着增加。这为意大利人群与 HLA 区域的联系提供了第一个重要证据。只有相互作用的假设才允许作者复制与 HLA 区域的联系。这表明，在银屑病易感性基因组扫描中获得的结果的复制中的一些困难，更一般地说，复杂疾病的基因组扫描结果可能在未来通过允许识别潜在相互作用的分析来消除。

通过连锁不平衡，Giardina 等人（2004）将 PSORS4 基因座的关键区域细化为包含 loricrin（LOR; 152445）基因的大约 100 kb 基因组间隔。尽管他们发现从银屑病与 PSORS4 基因座分离的家族中选出的患者的银屑病皮肤中 LOR 表达较低，但他们没有发现这些患者中 LOR 基因的新多态性与银屑病之间存在关联的证据。

曾兹等人（2005）报道在银屑病病变中，表皮角质形成细胞 JunB（165161）的表达降低，JunB 是一种位于银屑病易感区 PSORS6（605364）的基因。同样，成年小鼠中 JunB 及其功能性伴侣 c-Jun（165160）的诱导性表皮缺失在两周内导致类似于银屑病组织学和分子特征的表型，包括关节炎病变。与皮肤表型相反，关节炎病变的发展需要 T 细胞和 B 细胞以及通过肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1；191190）的信号传导。在疾病发作之前，2种趋化蛋白（S100A8，123885和S100A9，123886）对应到银屑病易感区PSORS4，在体内和体外的突变角质形成细胞中被强烈诱导。曾兹等人（2005）提出，角质形成细胞中 JunB/激活蛋白 1（AP1）的消除会触发趋化因子/细胞因子的表达，从而将中性粒细胞和巨噬细胞募集到表皮，从而导致银屑病中观察到的表型变化。因此，他们的数据支持这样的假设：表皮改变足以引发牛皮癣的皮肤损伤和关节炎。

孙等人（2006）在 2 个孤立的患者队列中分析了染色体 1q21 上 PGLYRP3（608197）和 PGLYRP4（608198）基因内或附近的 13 个 SNP 与银屑病的关联：一个基于家庭的患者组，包括来自 101 个家庭的 375 名个体，以及一个由 282 名患者和 192 名对照组成的病例对照集合。结果是相互矛盾的：有证据表明在家族分析中与两个基因中的 SNP 以及传递不平衡相关，但在病例对照分析中没有与任何 SNP 相关。

在对 128 个银屑病三联征和 120 个特应性皮炎（见 605803）三联征的 2 个孤立队列进行基因型和单倍型分析时，Giardina 等人（2006）检测到由 MIDDLE 和 ENDAL16 标记定义的单倍型与牛皮癣（p = 0.0000036）和特应性皮炎（p = 0.0276）之间存在显着关联，共定位在包含单个基因 LOR 的染色体 1q21 的 42 kb 间隔内。对调控区和编码区的 LOR SNPS 进行的分析并未显示与这两种疾病相关的证据，但皮肤活检中 LOR 的表达谱显示银屑病中 LOR 水平降低，特应性皮炎中 LOR 水平升高，这表明 LOR mRNA 产生存在特定的错误调节。

在一项针对 1,139 名银屑病患者和 1,132 名中国汉族对照者的全基因组关联研究中，Zhang 等人（2009）发现银屑病与染色体 1q21 上的 LCE 基因簇内的 rs4085613 之间存在关联（参见例如 LCE1A；612603）。研究结果在 2 个孤立样本（分别为 5,182 名中国汉族血统病例和 6,516 名对照者，以及 539 名中国维吾尔族血统对照者）中得到重复，得出的组合 p 值为 6.69 x 10（-30）。

在使用样本池方法进行全基因组拷贝数变异（CNV）搜索中，de Cid 等人（2009）发现，在来自西班牙的总共 557 个样本中，染色体 1q21 上包含 LCE3B（612614）和 LCE3C（612615）基因的缺失与银屑病显着相关。研究结果在来自荷兰、意大利和美国的另外 4 个队列中得到了重复，总共涉及 2,831 例病例，综合 p 值为 1.38 x 10（-8）。这项研究结果也在一项针对 2,473 人的家庭研究中得到了重复（p = 5.4 x 10（-4））。该缺失被 rs4112788 标记，这也与银屑病密切相关（p 小于 6.6 x 10（-9））。LCE3C-LEC3B 缺失在荷兰样本中显示出 HLA-Cw6 等位基因对银屑病发展的上位效应，而在其他样本中则显示出倍增效应。

Chen 等人对 474 名新加坡华人银屑病患者的 1q21 PSORS4 位点内的 SNP 进行了密集基因分型（2009）发现外皮蛋白基因附近存在显着关联（IVL; 147360）。最强的关联出现在早发性银屑病患者中（p = 0.0014，rs6661932，IVL 基因下游 12.3 kb）。作者推测表皮屏障形成缺陷在银屑病发病机制中可能发挥作用。

Hu 等人在一名中国男性牛皮癣患者中，其姑姑和祖母被诊断患有寻常鱼鳞病（146700）（2012）分析了 FLG 基因的整个编码区（135940），并鉴定了无义突变的纯合性（K4022X；135940.0005）。在他患有寻常鱼鳞病的姨妈和祖母以及包括他的父亲和母亲在内的 4 名未受影响的家庭成员中发现了该变异的杂合性。胡等人（2012）指出 Nemoto-Hasebe 等人（2009）报道了日本特应性皮炎患者中相同变体的杂合性，他们将其命名为 K4021X（605803）。对 441 例无关的中国银屑病病例进行 K4022X 筛查，发现另外 2 例患者为纯合子；在 29 名患者（6.6%）和 500 名对照者中的 15 名（3%）患者中也发现了杂合性变异。主要模型的比值比为 2.552（p = 0.002），表明 K4022X 变异与中国人群中的银屑病/寻常鱼鳞病表型相关。对 441 例散发性银屑病病例队列中整个 FLG 编码序列的分析揭示了另外 5 种变异，其中 1 种是新的，4 种是之前在寻常鱼鳞病或特应性皮炎患者中发现的。尽管一起分析的 6 个变体并未显示与银屑病显着相关，但单独的 K4022X 变体却显着相关（p = 0.01）。胡等人（2012）得出结论，FLG 与中国人群的牛皮癣有关。对 441 例散发性银屑病病例队列中整个 FLG 编码序列的分析揭示了另外 5 种变异，其中 1 种是新的，4 种是之前在寻常鱼鳞病或特应性皮炎患者中发现的。尽管一起分析的 6 个变体并未显示与银屑病显着相关，但单独的 K4022X 变体却显着相关（p = 0.01）。胡等人（2012）得出结论，FLG 与中国人群的牛皮癣有关。对 441 例散发性银屑病病例队列中整个 FLG 编码序列的分析揭示了另外 5 种变异，其中 1 种是新的，4 种是之前在寻常鱼鳞病或特应性皮炎患者中发现的。尽管一起分析的 6 个变体并未显示与银屑病显着相关，但单独的 K4022X 变体却显着相关（p = 0.01）。胡等人（2012）得出结论，FLG 与中国人群的牛皮癣有关。