低铜血纤维蛋白血症

铜蓝蛋白（又称铁氧化酶；铁（II）：氧氧化还原酶，EC 1.16.3.1）是一种蓝色α-2-糖蛋白，可结合90％至95％的血浆铜，每个分子具有6或7个铜离子。它参与Fe（II）转铁蛋白的过氧化反应，形成Fe（III）转铁蛋白。像转铁蛋白（TF; 190000）一样，铜蓝蛋白是血浆金属蛋白。

细胞遗传学位置：3q24-q25
基因座标（GRCh38）：3：149,162,409-149,222,007

▼ 克隆和表达
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人铜蓝蛋白由1,046个氨基酸的单条多肽链组成，分子量为132 kD（Takahashi et al。，1984）。Koschinsky等（1986）报道了人类血浆纤溶酶原cDNA的核苷酸序列。发现来自人肝的mRNA大小为3,700个核苷酸。证明了与因子VIII的序列同源性。该蛋白质在肝细胞中合成，并在生物合成过程中与铜一起分泌到血清中。在合成过程中未能掺入铜会导致缺乏铜的载脂蛋白的分泌，被称为载脂蛋白原（Culotta和Gitlin，2001）。

杨等（1990）证明了CP的2种形式，其区别在于在分子的C端区域中是否存在编码gly-glu-tyr-pro的推导序列的12个核苷酸碱基。选择性剪接是显而易见的解释，并且证明了两个转录物在不同组织中的差异表达以及单个基因产生的同工型。

Klomp和Gitlin（1996）分析了大脑中铜蓝蛋白基因的表达。利用铜蓝蛋白原cDNA的原位杂交显示在大脑微脉管系统内，黑质周围多巴胺能黑色素化神经元周围以及视网膜内核层内特定神经胶质细胞群体中大量表达。

▼ 基因结构
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Daimon等（1995年）确定铜蓝蛋白基因包含19个外显子，跨度约为50 kb。

▼ 基因功能
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Klomp和Gitlin（1996）得出结论，神经胶质细胞特有的铜蓝蛋白基因表达对于人类中枢神经系统的铁稳态和神经元存活至关重要。

具有遗传性铜蓝蛋白缺乏症的个体在大多数组织中都有大量的铁蓄积，这表明铜蓝蛋白对细胞铁的正常释放很重要（Mukhopadhyay等，1998）。

▼ 测绘
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Weitkamp（1983）发现，在CP到TF的连锁处，在3q21处，lod的最高lod得分在θ约为0.15处。同源性证明了这种联系。牛的TF和CP的回合得分为11.3，重组频率为20％（Larsen，1977）。通过对人-小鼠体细胞杂种的Southern印迹分析，Naylor等人（1985）将CP基因定位于3号染色体。Royle等（1987）通过体细胞杂交DNA的分析和原位杂交将CP基因定位于3q21-q24。

Riddell等（1987）鉴定了在8号染色体上的铜蓝蛋白假基因（1987）分离出人类铜蓝蛋白的加工基因，并通过体细胞杂交将其定位于8号染色体。Wang等（1988）通过原位杂交进一步将加工的假基因定位于8q21.13-q23.1。他们指出，与迄今为止描述的所有其他加工过的假基因一样，该基因位于与亲本基因不同的染色体上。

▼ 分子遗传学
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Shreffler等人，1967年通过淀粉凝胶电泳鉴定了至少3个由优势等位基因决定的变体。Mohrenweiser和Decker（1982）鉴定了铜蓝蛋白的几种电泳变体。

在宫岛等人报道的日本患者中（1987年）作为家族性阿奇霉素血浆缺乏症的案例，Harris等（1995）确定了CP基因的突变。患者DNA的Southern印迹分析是正常的，但PCR扩增了构成CP基因的19个外显子中的18个，显示外显子7的大小存在差异。对该外显子进行测序发现在氨基酸410（117700.0002）处有5 bp的插入。在445个氨基酸后出现了移码突变和截短的开放解读码组。患者的女儿在插入5 bp时是杂合的。

在森田等人报道的日本家庭中（1992），吉田等（1995年）证明了在4例伴有胞浆虫病血症的同胞中，ceruloplasmin基因的纯合突变（117700.0001），其中3例患锥体外系疾病，小脑共济失调，进行性痴呆和糖尿病。

冈本等人以遗传性铜蓝蛋白缺乏症为特征的患者，其特征是全身性铁血黄素沉着症，糖尿病，视网膜色素变性和神经系统异常（1996）报道了一种新的纯合突变，在位置184的腺嘌呤的碱基插入，其产生过早的终止密码子（117700.0005）。

在高桥等人报道的同类中（1996），在CP基因的外显子15中鉴定出G-to-A取代，导致在氨基酸858处的无义突变（trp858至ter；1177000.0003）。在45岁的有症状先证者以及她的无症状小弟弟中发现了纯合突变。因此，作者发现铜蓝蛋白血症似乎是糖尿病和神经系统疾病的遗传原因。

在Logan等人报告的2个兄弟中（1994），Harris等（1996）发现CP基因的外显子13（117700.0004）中单个碱基对缺失的纯合性（2389G）。围绕该缺失位点的核苷酸序列（TGGAGA）对应于核苷酸缺失的共有序列“热点”（Krawczak和Cooper，1991）。核苷酸缺失导致移码，具有11个氨基酸的变化，密码子789处的终止密码子过早。

等位基因变体的基因频率数据由Roychoudhury和Nei（1988）制成表格。

▼ 演变
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内部复制是铜蓝蛋白阐明的基因组进化方法（Dwulet and Putnam，1981）。从氨基酸结构的内部同源性，高桥等人（1983）得出结论，铜蓝蛋白分子是通过祖先基因的串联三联体进化而来的。Church等人通过计算机搜索国家生物医学研究基金会的蛋白质和核酸序列数据库（1984）发现证据，因子V（612309），因子VIII（300841）和铜蓝蛋白可能具有共同的进化起源。

▼ 动物模型
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为了阐明铜蓝蛋白在铁稳态中的作用，Harris等（1999年）通过破坏鼠科动物Cp基因建立了铜蓝蛋白血症动物模型。尽管Cp-/-小鼠在出生时是正常的，但它们显示出铁的进行性积累，因此到1岁时，所有动物的血清角蛋白均显着升高，肝脏和脾脏的铁含量增加了3至6倍。对这些小鼠的受影响组织的组织学分析表明，网状内皮细胞和肝细胞内有大量铁存储。在Cp + / +和Cp-/-小鼠中进行的铁动力学研究表明，铁的吸收率和血浆铁的转化率相当，这表明铁积累是由于铁循环中的区室化改变所致。与这个概念一致，Cp-/-小鼠在细胞铁摄取方面没有显示异常，但是铁从网状内皮细胞和肝细胞中的运动明显受损。

大脑和视网膜铁稳态机制铁水平升高的患者与阿尔茨海默病（大脑后发现成为日益关注的课题104300）和患者的年龄相关性黄斑变性（视网膜603075）。为了确定Cp及其同系hephestin（HEPH; 300167）对于视网膜铁稳态是否重要，Hahn等人（2004年）研究了缺乏铜蓝蛋白和/或hephestin的小鼠的视网膜。在正常小鼠中，Cp和Heph定位于Muller胶质细胞和视网膜色素上皮（血脑屏障）。Cp和Heph均缺乏的小鼠，但并非单独存在，其视网膜色素上皮和视网膜中铁的含量显着增加且与年龄有关。铁存储蛋白铁蛋白（请参阅134790）在双倍无效的视网膜中也增加了。视网膜铁水平升高后，Cp和Heph均无效的小鼠具有年龄依赖性视网膜色素上皮肥大，发育不全和死亡，感光细胞变性和视网膜下新生血管形成，从而提供了人类视网膜疾病铜绿蛋白血症和年龄相关特征的模型相关的黄斑变性。这些病理变化表明，铜蓝蛋白和hephestin对于中枢神经系统铁稳态至关重要，并且二者的丧失都会导致年龄依赖性视网膜神经变性，从而提供了可用于测试铁螯合剂和抗血管生成剂治疗功效的模型。

Stasi等（2007）发现青光眼DBA / 2小鼠的视网膜中Cp mRNA和Cp蛋白上调。Cp的上调大约发生在广泛的视网膜神经节细胞（RGC）死亡时，并且随着年龄的增长而增加，但在动物的大脑中却没有。在参考正常小鼠品系（C57BL / 6）中未检测到与年龄相关的Cp上调，该品系可能在同一时间段结束时出现明显的非青光眼性RGC丢失。在大多数青光眼患者的眼睛中也检测到了Cp上调。Cp上调定位于视网膜内和内部限制膜区域的Muller细胞。Stasi等（2007年）结论认为，这种上调的时机表明它可能代表视网膜对有害刺激或RGC死亡的反应性变化。Stasi等（2007年）假设这种Cp上调可能代表视网膜内的保护机制。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001铜绿蛋白血症
包括全身性血汗症，包括铜绿蛋白血症
CP，IVSAS，GA，-1
Morita等报道，在一个患有低血浆或铜蓝蛋白血症的家庭中（604290）（1992），吉田等（1995）证明了在剪接受体位点由G到A的转变，在外显子之前立即将规范AG从cDNA的核苷酸3019开始转变为AA。父母是最早的表亲，因此表明常染色体隐性遗传，受患病同胞的纯合性证明。在这种情况下，没有铜过载。尽管他有铁沉积，但四个铁质胞质同胞之一没有神经系统症状。从中获得有关脑，肝，胰腺，心脏，肾脏，脾脏和甲状腺中铁沉积物分布信息的先证者已死于60，已显示出处于疾病晚期的痴呆症。

.0002铜绿蛋白血症
包括全身性血汗症，包括铜绿蛋白血症
CP，5-BP惯性
在威尔逊病基因ATP7B（606882）克隆后，Harris等人（1995）研究了许多被转诊为具有神经系统变性和低血清铜蓝蛋白的分子诊断的患者。在分析过程中，他们发现了几例未患威尔逊病的患者。在日本鉴定出一名这样的患者，并报告为家族性阿奇霉素血浆缺乏症（604290）（Miyajima等，1987被发现在CP基因中有一个突变。该患者是一名日本妇女，在研究时为61，在过去的10年中曾发生过视网膜变性和眼睑痉挛。她还发展了齿轮僵硬和构音障碍。她的妹妹虽然初诊时未发现CP，但在初次出现时无症状，现年51，最近出现了视网膜变性和基底神经节症状。在每种情况下，血清CP的缺乏均与轻度贫血，血清铁水平低和血清铁蛋白升高有关。磁共振成像研究表明基底神经节的改变提示大脑中铁含量升高。患者的女儿完全无症状，但血清CP浓度为正常水平的50％，与专性杂合子一致。这个家庭没有血缘关系。肝活检证实存在过量铁。尽管对患者DNA的Southern印迹分析正常，但PCR扩增了构成CP基因的19个外显子中的18个，发现外显子7大小不同。此外显子的测序未发现氨基酸410处有5 bp插入，导致移码。突变和445个氨基酸后的开放解读码组被截短。患者的女儿在插入5 bp时是杂合的。研究者 导致移码突变和445个氨基酸后的开放解读码组被截断。患者的女儿在插入5 bp时是杂合的。研究者 导致移码突变和445个氨基酸后的开放解读码组被截断。患者的女儿在插入5 bp时是杂合的。研究者哈里斯等（1995）证明了铜蓝蛋白在人类生物学中的重要作用，并确定铜蓝蛋白血症是铁代谢的常染色体隐性疾病。这些发现支持了以前的研究，即将铜蓝蛋白鉴定为一种过氧化铁酶（Osaki等，1966），其在转铁蛋白摄取铁中起作用。与此概念一致，在缺铜动物中发生的贫血对铁无反应，但可通过施用铜蓝蛋白来纠正（Lee et al。，1968）。这也与同源铜氧化酶在酵母中铁代谢中的重要作用相一致。

.0003铜绿蛋白血症
血浆低蛋白血症，包括
CP，TRP858TER
高桥等（1996）报告了一个血友病血友病患者的血友病蛋白突变（604290），并扩展了有关该疾病的临床意义的信息。他们的患者是一名45岁的女性，在经历了几个月的行走困难和口齿不清的病史后，她受到关注。除31岁开始的胰岛素依赖型糖尿病外，她以前一直健康状况良好。体格检查发现共济失调步态，扫描语音和视网膜变性。大脑的MRI与基底神经节铁含量的增加是一致的，并且实验室研究表明血清铁的浓度较低，并且血清铜蓝蛋白没有检测到。外显子15中的纯合G-to-A取代导致在氨基酸858处的无义突变（trp858至ter）。患者的年轻，神经系统无症状的兄弟也被发现对该突变纯合。从而，

宫岛等（2001年）的特征是来自2个家庭的3例日本人患有小脑共济失调伴小脑血浆蛋白血症。发病发生在生命的第四个十年。小脑功能障碍的迹象包括相对失能的步态共济失调和构音障碍，以及反射亢进。脑和腹部MRI显示小脑萎缩，基底神经节，丘脑和肝脏无低信号强度。直接突变分析排除了8种先前表征的小脑性共济失调形式。血清铜蓝蛋白缺乏症是部分的；蛋白质浓度和铁氧化酶活性为对照值的36％至41％。患者对于CP基因的trp858-ter突变是杂合的。血清铁浓度和转铁蛋白饱和度正常。尸检时，病理和生化检查显示浦肯野细胞明显丢失，小脑有大量铁沉积，基底神经节，丘脑和肝脏有少量铁沉积。小脑性共济失调反映了铁沉积的部位。作者得出结论，CP基因突变的杂合性可导致小脑性共济失调。

.0004铜绿蛋白血症
血浆蛋白素
CP，1-BP DEL，2389G
Logan等报道了2例患有铜蓝蛋白血症的兄弟（604290）（1994），Harris等（1996）发现CP基因的外显子13的单个碱基对缺失（2389G）是纯合的。该缺失位点周围的核苷酸序列（TGGAGA）对应于核苷酸缺失的共有序列“热点”（Krawczak和Cooper，1991年））。该先证者已入院，享年49，口渴和多尿病史为6周，进行性神志不清为2周。神经系统检查正常。他开始接受糖尿病饮食和口服磺酰脲类药物。他52岁那年突然有一天离开了工作，第二天被发现在家中坐在椅子上，看上去没有上床。当被问及为什么他不上班时，他回答说：“什么工作？” 此后，痴呆症发展，发作性混乱。作为铁路工人的弟弟在47岁时患上了糖尿病和智力低下。症状似乎已经发展了几天，此后逐渐发展。在这种情况下，异常的铜蓝蛋白被称为贝尔法斯特铜蓝蛋白。

.0005铜绿蛋白血症
包括全身性血汗症，包括铜绿蛋白血症
CP，1-BP INS，184A
冈本等人以遗传性铜蓝蛋白缺乏症为特征的患者，其特征是全身性铁血黄素沉着症，糖尿病，视网膜色素变性和神经系统异常（1996）报道了一种新的纯合突变，在位置184的腺嘌呤的碱基插入，其产生过早的终止密码子。