巴代-比德尔综合征 3; BBS3

BBS3 是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，其特征为视网膜营养不良、多指畸形、肾脏结构异常和肥胖史。尽管精神发育迟滞被认为是 BBS 表型的一部分，但已有几位 BBS3 且智力正常的患者有报道。此外，一些 BBS3 患者的肥胖可以通过热量限制和运动来逆转（Young 等人，1998 年；Ghadami 等人，2000 年）。

有关 Bardet-Biedl 综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 BBS1（209900）。

▼ 临床特征

Sheffield 等人（1994）研究了来自以色列内盖夫地区的一个高度近亲的 5 代贝都因家庭，其中 12 名成员患有 Bardet-Biedl 综合征。Kwitek-Black 等人报道了这个家族（1993）作为 Family 2。除一名患者外，所有患者均明显肥胖，所有男性患者的生殖器功能减退症都很明显。所有患者均患有多指症。所有1岁以上的患者均表现出智力低下和色素性视网膜炎的证据。一名患者患有单侧肾发育不全，另一名患者患有右肾缺失，第三名患者患有单侧肾盂扩张。超声心动图显示 1 名患者出现三尖瓣反流，另一名患者出现室间隔肥厚。

谢菲尔德等人（1994）报道BBS2（615981）和BBS3的贝都因家族的临床特征非常相似。例如，两个家族中所有受影响的个体都表现出轴后多指畸形。作者假设，两个不同基因座的不同突变产生的相同表型可能与配体-受体复合物、蛋白质亚基或参与共同生化途径的蛋白质有关。

Young 等人描述了具有 BBS3 的北欧血统的纽芬兰血统（1998），没有观察到 BBS3 表型，包括所有 4 个肢体的多指、智力低下和进展为病态肥胖。患者患有仅限于下肢的多指、平均智商和可通过热量限制和/或运动逆转的肥胖症。

加达米等人（2000）报道了一个有 7 名成员的 BBS3 伊朗家庭。链接分析表明，这确实是BBS3。所有患者都有轻度至重度肥胖病史，部分患者可通过热量限制和运动来逆转。所有患者都患有色素性视网膜病变，从儿童早期的夜盲症开始，到第二个十年末发展为严重的视力障碍。多指的肢体分布各不相同，从四肢受累到随机受累，甚至没有多指。7名患者中有6名没有智障。尽管 2 名患者存在肾脏异常或肾上腺肿块，但 1 名患者有 7 个孩子的事实排除了生殖功能障碍。

▼ 测绘

在一个患有 Bardet-Biedl 综合征的大型高度近亲贝都因血统中（Kwitek-Black 等人，1993），Sheffield 等人（1994）使用连锁分析将表型定位到 D3S1254 和 D3S1302 之间的 11-cM 区域。

杨等人（1998）描述了具有 BBS 的北欧血统的纽芬兰血统，并将 D3S1595 和 D3S1753 之间的染色体 3p 关键区域缩小到 6 cM。

比尔斯等人（2001）将 D3S1603 和 D3S1251 之间的 BBS3 临界间隔细化为 2 cM（1.1 Mb）。

▼ 基因型/表型相关性

Carmi 等人（1995）比较了 3 个不相关的阿拉伯贝都因人种的 BBS 临床表现，其中已证明与 3 号染色体（BBS3）、15 号染色体（BBS4; 615982）和 16 号染色体（BBS2; 615981）存在连锁。观察到的差异包括轴后多指的肢体分布以及肥胖的程度和年龄相关性。3 号染色体基因座似乎与所有 4 个肢体的多指症相关，而 15 号染色体类型的多指症主要局限于手部。15 号染色体类型与早发性病态肥胖有关，而 16 号染色体类型似乎呈现 BBS 的“最瘦”末端。

▼ 分子遗传学

在以色列贝都因家族中，BBS3 最初由 Kwitek-Black 等人描述（1993）和谢菲尔德等人（1994），蒋等人（2004）检测到 ARL6 基因（R122X; 608845.0001）外显子 7 中无义突变的纯合性。

Young 等人研究了患有 BBS3 的纽芬兰家族的受影响成员（1998），范等人（2004）在 ARL6 基因（G169A; 608845.0002）中发现纯合错义突变。范等人（2004）还在其他 3 个 BBS3 家族中发现了 ARL6 纯合突变。

Sheffield 等人使用近交贝都因亲属的常规连锁分析（1994）证明了疾病基因座与 D3S1254 和 D3S1302 之间 11-cM 区域中的 3 号染色体的连锁（通过短串联重复多态性识别的基因座；STRP）。他们评论说，该基因座不靠近任何已知的人类视网膜病基因座，也不位于与任何已知的小鼠肥胖基因座同线性同源的区域。因此，他们证明，中东贝都因人群中有两种 BBS 遗传形式，一种由 16 号染色体基因（BBS2；606151）决定，另一种由 3 号染色体基因（BBS3）决定。

Sheffield 等人研究的亲属中 Bardet-Biedl 综合征与 3 号染色体的关联（1994）得到了在 theta = 0.0 时对数值 7.52 的支持，以及在受影响个体的候选区域中观察到的高信息标记的纯合性。从标记的位置可以得出结论，BBS3 基因座位于 3p13-p12。在高度近交的亲属中的这一发现允许谢菲尔德等人（1994）测试一种有效的连锁作图策略。该方法包括汇集亲属中每个受影响个体的等量 DNA。然后将受影响的 DNA 池用作 PCR 模板，并使用遗传标记的引物。与遗传性疾病无关的标记在池样本中具有多个等位基因，而连锁标记表明等位基因频率向单一等位基因转变。当从来自单一谱系的受影响个体的 DNA 中进行扩增时，与隐性疾病完全连锁的标记显示出单一等位基因。这种方法要求单个共同祖先将疾病等位基因贡献给所有受影响的个体。谢菲尔德等人（1994）建议，汇集策略不仅应该非常适合研究遗传隔离人群中的隐性疾病，而且还适合于其他具有血统同一性的情况下的显性疾病。可以通过比较由表现出两种极端表型的个体组成的 2 个群体来研究基因分离群体中的数量性状位点（QTL）。当从来自单一谱系的受影响个体的 DNA 中进行扩增时，与隐性疾病完全连锁的标记显示出单一等位基因。这种方法要求单个共同祖先将疾病等位基因贡献给所有受影响的个体。谢菲尔德等人（1994）建议，汇集策略不仅应该非常适合研究遗传隔离人群中的隐性疾病，而且还适合于其他具有血统同一性的情况下的显性疾病。可以通过比较由表现出两种极端表型的个体组成的 2 个池来研究基因分离群体中的数量性状位点（QTL）。当从来自单一谱系的受影响个体的 DNA 中进行扩增时，与隐性疾病完全连锁的标记显示出单一等位基因。这种方法要求单个共同祖先将疾病等位基因贡献给所有受影响的个体。谢菲尔德等人（1994）建议，汇集策略不仅应该非常适合研究遗传隔离人群中的隐性疾病，而且还适合于其他具有血统同一性的情况下的显性疾病。可以通过比较由表现出两种极端表型的个体组成的 2 个群体来研究基因分离群体中的数量性状位点（QTL）。这种方法要求单个共同祖先将疾病等位基因贡献给所有受影响的个体。谢菲尔德等人（1994）建议，汇集策略不仅应该非常适合研究遗传隔离人群中的隐性疾病，而且还适合于其他具有血统同一性的情况下的显性疾病。可以通过比较由表现出两种极端表型的个体组成的 2 个群体来研究基因分离群体中的数量性状位点（QTL）。这种方法要求单个共同祖先将疾病等位基因贡献给所有受影响的个体。谢菲尔德等人（1994）建议，汇集策略不仅应该非常适合研究遗传隔离人群中的隐性疾病，而且还适合于其他具有血统同一性的情况下的显性疾病。可以通过比较由表现出两种极端表型的个体组成的 2 个群体来研究基因分离群体中的数量性状位点（QTL）。