血管瘤样纤维组织细胞瘤

循环AMP（cAMP）第二信使途径提供了一种主要的方式，通过该方式，细胞的生长，分化和功能会受到细胞外信号的影响。激素刺激神经内分泌细胞后，例如，增加的cAMP水平激活cAMP依赖性蛋白激酶A，该蛋白使1个或多个DNA结合蛋白磷酸化。这些反过来又刺激了一系列cAMP反应基因的转录，例如生长抑素（182450），α-促性腺激素（118850），前脑啡肽（131330）和FOS（164810）的基因）。所有cAMP反应性基因启动子都有一个共同的8碱基增强子，称为cAMP反应元件（CRE），其中包含保守的核心序列5-prime-TGACG-3-prime，最早在生长抑素基因中由Montminy等人描述（1986）。Montminy和Bilezikjian（1987）纯化了一个43 kD核磷蛋白，该蛋白以高亲和力与CRE结合。

细胞遗传学位置：2q33.3
基因座标（GRCh38）：2：207,529,942-207,605,987

Hoeffler等（1988）分离的人CREB的cDNA克隆。推导的326个氨基酸的蛋白质具有N端酸性区，亮氨酸拉链样序列和C端碱性区。酸性区可以是转录激活结构域，亮氨酸拉链可以结合DNA或DNA相关蛋白。

Berkowitz和Gilman（1990）通过人类外周血T细胞cDNA文库的PCR 鉴定了CREB1的2个变体，他们将其称为CREB-A和CREB-B。CREB-A与Hoeffler等人克隆的CREB变体相同（1988）。CREB-B编码推导的341个氨基酸的蛋白质，其在CREB-A的氨基酸88处含有富含14个氨基酸的丝氨酸富集插入。RNase保护性检测法在几种人类细胞系以及啮齿动物细胞系和组织中都检测到了转录本。

Ruppert等（1992）克隆了小鼠Creb的几个剪接变体，这些变体似乎具有蛋白质编码的潜力。最长的同工型Creb-α包含341个氨基酸，最常见的同工型Creb-δ在N末端附近缺少14个氨基酸。

▼ 测绘
------
通过使用cDNA探针对来自一组小鼠/人类体细胞杂种的基因组DNA进行Southern印迹分析和用于原位杂交，Taylor等人（1990年）将CREB1对应到2q32.3-q34。泰勒等（1990）推测CREB1可能参与遗传性疾病或癌症，并指出TCL4（186860）是一个与T细胞白血病/淋巴瘤有关的基因座，位于2q34。科尔等（1992）证明了Creb1基因座对应到小鼠染色体1的近端区域。发现CREB基因在小鼠中是单拷贝的，并且通过进化得到了很好的保守。巴顿等（1992）通过连锁研究将Creb1基因定位到小鼠1号染色体。发现距离Cryg约1 cM，靠近Vil约7 cM。

▼ 基因功能
------
Berkowitz和Gilman（1990）使用体外结合试验发现，CREB-A和CREB-B都特异地结合了cAMP反应元件。两者都将DNA结合为二聚体，并将cAMP调节的转录活性赋予异源DNA结合域。作者得出结论，这两种同工型可能调节不同的基因活性。

CREB的转录活性需要119位丝氨酸残基上的蛋白质磷酸化。CREB结合的CRE元件（TGANNTCA）存在于许多T细胞基因中，但CREB在T细胞分化和分化中的确切作用是功能未知。巴顿等（1996）结果显示，静止的胸腺细胞主要含有未磷酸化（即无活性）的CREB，在胸腺细胞活化后，serEB上的磷酸化可迅速激活CREB。在T细胞特异性CD2启动子/增强子的控制下，表达显性阴性形式的CREB（位置119处有丙氨酸）的T细胞发育正常。相反，来自这些动物的胸腺细胞和T细胞显示出严重的增殖缺陷，其特征在于白介素2（IL2; 147680）的产生显着减少，G1细胞周期停滞以及随后响应于许多不同的激活信号而导致的细胞凋亡死亡。巴顿等（1996）提出T细胞活化导致CREB的磷酸化和活化，而CREB的磷酸化和活化又是正常诱导转录因子AP1（见165160）以及随后的白介素2产生和细胞周期进程所必需的。

Solomou等人使用EMSA分析（2001）表明，尽管正常个体的刺激T细胞磷酸化的CREB与IL2启动子的-180位点的结合增加，但几乎所有来自系统性红斑狼疮（SLE；152700）患者的刺激T细胞的结合主要是磷酸化的CREM（123812）在该位点和转录共激活物CREBBP（600140）和EP300（602700）。磷酸化的CREM的表达增加与IL2的产生减少有关。Solomou等（2001年）得出结论，转录抑制是导致SLE T细胞IL2产生减少和无能的原因。

CBP通过称为KIX的结构域与CREB的ser133磷酸化区域结合（Parker等，1996）。CREB的磷酸化结构域被称为激酶诱导结构域的KID。Radhakrishnan等（1997）使用核磁共振波谱研究了CBP和CREB的KIX：KID域的分子相互作用。CBP的KIX结构域包含氨基酸残基586至666。CREB的KID结构域包含氨基酸残基101至160。当与KIX结合时，该KID经历了从线圈到螺旋的折叠转变，形成2个α螺旋。KID的两亲性螺旋α-B与KIX的螺旋α-1和α-3定义的疏水性沟相互作用。另一个KID螺旋α-A接触α-3螺旋的另一面。KID的关键磷酸丝氨酸残基的磷酸基与KIX的tyr658侧链形成氢键。该结构提供了其他反式激活域与其靶标之间相互作用的模型。

Fentzke等人使用的显性负突变（1998）在转基因小鼠的实验中（参见下文）将ser133转化为ala133。ser133残基对于通过磷酸化来积极调节CREB的转录活性至关重要。在未磷酸化状态下，CREB可以结合DNA但不能激活转录。CREB在ser133上的磷酸化促进了它与265-kD CREB结合结构域的相互作用，该结构域进而能够与基础转录复合物相互作用并激活其。ser133磷酸化对CREB转录活性的重要性通过以下发现得到了强调：包含ser133-to-ala取代的突变CREB分子在体外和体内均充当CREB依赖性基因表达的有效显性负阻遏物。

可卡因在大脑奖励系统中引起复杂的分子适应，其中一些会影响其成瘾性。例如，长期使用可卡因会增加伏伏核中可循环的AMP的形成和依赖cAMP的蛋白激酶（PKA;参见176911）的活性，伏伏核是可卡因有益作用的神经底物。怀疑增加的PKA活性会导致CREB的磷酸化增加。Carlezon等（1998）提供了直接证据证明CREB在可卡因行动中的作用。通过显微注射单纯疱疹病毒载体（HSV-CREB）实现的大鼠伏隔核中CREB的过表达降低了可卡因的奖励作用，并导致了低剂量的厌恶药。相反，显性阴性突变体CREB的过度表达增加了可卡因的奖励作用。强啡肽（131340）转录的改变被认为有助于这些作用。

cAMP 通过调节甲状腺滤泡细胞的增殖，分化和功能来介导TSH（118850）的作用。为了评估cAMP反应元件结合蛋白（CREB）在体内甲状腺滤泡细胞调节中的功能重要性，Nguyen等（2000年）使用组织特异性启动子将显性阴性CREB亚型的表达靶向转基因小鼠的甲状腺。转基因小鼠表现出严重的生长迟缓和原发性甲状腺功能减退。血清TSH水平比正常水平升高了8倍，而T4和T3水平较低。在转基因甲状腺中观察到纤毛甲状腺上皮细胞，提示滤泡细胞分化失败。Nguyen等（2000年） 结论是，这些结果证明了CREB在体内甲状腺生长，分化和功能中的关键作用。

巴可等（2002年）发现小鼠海马CA1神经元中VP16-CREB（CREB的一种组成型活性形式）的受限制和受调节的表达降低了在Schaffer侧支途径中引起持久长期持续增强（LLTP）的阈值。该LLTP具有不寻常的特性，因为其诱导不依赖于转录。药理学和2通路实验提出了一个模型，其中VP16-CREB激活CRE驱动基因的转录，并导致蛋白在细胞内分布，从而引发突触，从而通过弱刺激刺激随后的突触特异性LLTP捕获。该分析表明，CRE驱动的基因产物的突触捕获可能足以整合LTP，并提供了对突触标记和突触特异性增强作用的分子机制的认识。

Euskirchen等（2004年）绘制了CREB结合区域沿22号染色体的分布图。CREB相关DNA的染色质免疫沉淀，随后将其与包含22号染色体所有非重复性DNA的基因组DNA微阵列杂交，揭示了215个结合位点，分别对应于192个不同的基因座和100个带注释的潜在基因靶标。作者发现与信号转导和神经元功能有关的许多基因附近或内部有结合。只有一小部分CREB结合位点被确定在基因的明确定义的5-引物末端附近。大多数位点都在其他地方发现，包括内含子和未注释区域，其中一些靠近转录活性区域。在全长规范CRE位点附近，几乎没有发现CREB目标。多数包含较短的版本或与此序列的紧密匹配。在福司柯林激活后，几个CREB靶标在人绒癌组织中显示出改变的表达，并且发现了诱导基因和抑制基因。

Chen等人结合使用体外外植体测定，突变体分析和将基因传递到离体培养的小鼠胚胎中（2005）证明Wnt（见164820）指导的成肌基因表达需要通过PKA及其靶转录因子CREB的腺苷酸环化酶（见103072）。Wnt蛋白还可以刺激CREB介导的转录，为涉及PKA和CREB的Wnt信号通路提供证据。

在肾上腺库欣综合征中已观察到cAMP途径的各种细胞和分子改变（219080）。CREB是cAMP途径的主要核靶标。Rosenberg等（2003年）分析了CREB蛋白在各种类型的人类肾上腺皮质肿瘤和正常胎儿肾上腺皮质中的状态。通过蛋白质印迹分析研究了27个肾上腺皮质腺瘤和24个肾上腺皮质癌中CREB蛋白的状态。在大多数肾上腺皮质肿瘤中发现CREB蛋白减少。与肾上腺皮质腺瘤相比，肾上腺皮质癌中CREB蛋白水平的显着下降更为明显。腺瘤的分泌状态与CREB水平密切相关，在9个无功能肾上腺皮质腺瘤中，其显着低于9个有功能肾上腺皮质腺瘤。通过蛋白质印迹分析和免疫组织化学测定的CREB水平在人胎儿肾上腺皮质的胎儿区域非常低，而在最终区域则正常。在肿瘤中 对几个区域的肾上腺皮质细胞进行了弱免疫组化的CREB染色，而在非内分泌细胞核中均检测到了CREB。作者得出结论，CREB的缺乏可能与高度分化的良性（功能性肾上腺皮质腺瘤）或恶性（肾上腺皮质癌）表型发展有关。

Dwivedi等（2003年）由于观察到自杀对象的死后大脑中改变了通过催化CREB介导其生理反应的多种激酶的催化特性和/或表达，因此研究了自杀患者中CREB的特征。研究了26名自杀者和20名非精神病健康对照者的大脑Brodmann区域（BA）-9和海马体。使用定量RT-PCR测定总RNA中CREB和神经元特异性烯醇化酶（控制转录本）的信使RNA水平。分别通过蛋白质印迹分析和CRE-DNA结合活性测定了核级分中CREB的蛋白水平和功能特性。使用酶促测定法在核级分中测定了cAMP刺激的蛋白激酶A的催化活性。观察到自杀受试者的BA-9和海马体中CREB的mRNA和蛋白水平，CRE-DNA结合活性以及基础和cAMP刺激的蛋白激酶A活性显着降低。BA-9中神经元特异性烯醇化酶未改变。除蛋白激酶A活性外，所有自杀受试者均存在CREB表达和CRE-DNA结合活性的变化，无论诊断如何。作者得出结论，CREB可能在自杀行为中起重要作用。不管诊断。作者得出结论，CREB可能在自杀行为中起重要作用。不管诊断。作者得出结论，CREB可能在自杀行为中起重要作用。

为了检查记忆形成过程中的神经元竞争，Han等（2007年）对小鼠进行了实验，他们在神经元子集中操纵了CREB的功能。CREB功能的变化影响了单个外侧杏仁核神经元被募集到恐惧记忆轨迹中的可能性。Han等（2007年）得出的结论是，他们的研究结果提出了一种潜在的记忆形成竞争模型，其中根据学习时其相对CREB活性，选择合适的神经元参与记忆轨迹。

Han等（2009年）使用诱导型白喉毒素策略专门消融了由Han等人鉴定的参与恐惧记忆表达的CREB表达神经元（2007）。在学习后，选择性删除了过度表达CREB的神经元，但没有消除随机外侧杏仁核神经元的类似部分，从而阻止了恐惧记忆的表达。结果导致的内存丢失是健壮且持久的，这表明该内存已被永久擦除。Han等（2009）的结论是，他们的研究结果在特定的神经元亚群和记忆表达之间建立了因果关系，从而确定了记忆轨迹内的关键神经元。

Hollander等（2010）发现microRNA-212（MIR212; 613487）在大鼠的纹状体中上调，有可卡因的广泛使用史。纹状体miR212通过显着放大药物对Creb信号的刺激作用，降低了对可卡因动机特性的反应性。在大鼠和HEK细胞中进行的研究表明，CREB信号的扩增通过miR212增强的RAF1（164760）活性而发生，导致腺苷酸环化酶致敏并增加了必需的Creb共激活因子TORC的表达（请参阅CRTC1; 607536）。miR212至少部分地通过抑制SPRED1（609291）激活了RAF1 。Hollander等（2010年）结论是，纹状体miR212信号在确定可卡因成瘾的易感性中起关键作用。

Mair等（2011）显示，AMPK（见602739）和钙调神经磷酸酶（见114105）都仅通过CRTC1（唯一的秀丽隐杆线虫CRTC）的翻译后修饰来调节寿命。Mair等（2011年）证明了CRTC1是AMPK的直接靶标，并在体内与CREB ​​homolog-1（CRH1）转录因子相互作用。激活AMPK或使钙调神经磷酸酶失活的延长效应降低了CRTC1和CRH1的活性，并诱导了类似于CRH1-null蠕虫的转录反应。CRTC1的下调以CRH1依赖的方式延长寿命，直接降低CRH1的表达可延长寿命，从而证实CRTC和CREB在衰老中的作用。Mair等（2011年） 得出的结论是，他们的发现表明CRTC和CREB在确定AMPK和钙调神经磷酸酶下游的寿命中具有新作用，并阐明了进化上保守的途径响应低能量以延长寿命的分子机制。

Seok等在小鼠中（2014）显示Fxr（603826）和空腹的转录激活因子Creb协同调节肝自噬基因网络。Fxr的药理激活甚至在禁食状态下也抑制了许多自噬基因，并且在Fxr敲除小鼠中，饲料介导的对巨自噬的抑制作用减弱。根据小鼠肝脏染色质的免疫沉淀和高通量测序数据，在230个自噬相关基因中，分别在178个和112个基因处检测到Fxr和Creb结合峰，并且78个基因显示出共享结合，主要在其启动子区域。在营养剥夺的条件下，Creb促进脂质的自噬降解或脂吞噬作用，而Fxr抑制了这种反应。从机理上讲，Creb上调了自噬基因，包括Atg7（608760），Ulk1（603168）和Tfeb（600744），通过募集共激活剂Crtc2（608972）。进食或药理学激活后，Fxr通过破坏功能性Creb-Crtc2复合体反式抑制这些基因。Seok等（2014年）得出结论，他们的研究确定了FXR-CREB轴是调节自噬的关键生理开关，从而导致在进食/禁食周期中对自噬的营养持续调节。

▼ 分子遗传学
------
Zubenko等（2003年）在来自81个家庭的妇女中，CREB1的启动子和内含子8的序列变异与情绪障碍或她们的缺失分离，这些妇女分离了复发性，早发性重度抑郁症（参见608516），确定CREB1为可能的性别-极易感基因对单相情绪障碍有影响，并且在情绪障碍和相关疾病的病理生理中牵涉到cAMP信号通路。

Burcescu等（2005年）调查了在匈牙利收集的195个核心家庭（225个受影响的儿童）样本以及在匹兹堡地区收集的112个患有情绪障碍的先证者样本以及与之相匹配的对照中CREB1与儿童期情绪障碍的关系。先前发现与之相关的2种DNA变异的基因分型-656G / A和内含子8中的C ins / del，以及跨越CREB1的3种其他多态性，没有证据表明与早期发作的情绪障碍或性相关特定的关系。

Antonescu等人在不相关的8例血管瘤样纤维组织细胞瘤患者的肿瘤组织样本中（612160）（2007）确定了相同的EWSR1（133450）/ CREB1融合转录本，其中EWSR1的外显子7与CREB1的外显子7融合。作者得出结论，这种融合基因是这种肿瘤类型中最常见的遗传异常。

▼ 动物模型
------
Bourtchuladze等（1994）发现缺乏Creb的α和δ同工型表达的小鼠在长期记忆上严重缺乏，但在短期记忆上没有。对海马切片的电生理研究表明，与野生型相比，Creb突变体的长期增强作用很小，并且衰减很快。成对脉冲促进和强直后增强似乎正常。

Fentzke等（1998）发现，转基因小鼠中心脏特异性肌细胞-α-肌球蛋白重链启动子（MYH6的控制下表达所述CREB转录因子的显性负形式; 160710）发展为扩张型心肌病，在许多解剖，生理和临床特征上都与人类特发性扩张型心肌病极为相似。在2至20周龄之间，这些小鼠出现4室心脏扩张，收缩和舒张期左心室功能降低，以及对β-肾上腺素能激动剂异丙肾上腺素的收缩反应减弱。作者认为结果表明CREB是心肌细胞功能的重要调节剂，并提供了扩张型心肌病的遗传模型，该模型应有助于临床疾病的发病机理和治疗方法的研究。

鲁道夫等（1998）产生了Creb-