DNA损伤诱导的细胞凋亡抑制剂; DDIAS

一氧化氮诱导基因； NOXIN
11 号染色体开放解读码组 82； C11ORF82

HGNC 批准的基因符号：DDIAS

细胞遗传学位置：11q14.1 基因组坐标（GRCh38）：11:82,901,734-82,934,658（来自 NCBI）

▼ 说明

DDIAS 是一种由各种应激刺激激活的抗凋亡蛋白（Nakaya et al., 2007）。

▼ 克隆与表达

中谷等人（2007）克隆了小鼠 Ddias，他们将其称为 noxin。推导的 898 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 100 kD。 Ddias 富含丝氨酸，并且在 N 和 C 末端附近有 2 个预测的核定位结构域。它的 N 末端区域还具有部分 C3HC4 型锌指结构域。小鼠组织的 Northern 印迹分析检测到 Ddias 表达主要在睾丸中，但也在脾脏和心脏中表达。定量PCR还显示在小鼠骨髓、脑、肺、肝和肾中表达。原位杂交、免疫细胞化学和蛋白质印迹分析证实在小鼠睾丸中强表达。 Ddias 在初级精母细胞中高度表达，在圆形精子细胞中表达程度较低。在精母细胞中，Ddias 定位于细胞核外围，其结构可能对应于中心体、高尔基体或 XY 体。 NIH-3T3 细胞中 Ddias 的外源表达显示 Ddias 定位于核和细胞质。当在细胞核中时，Ddias 在常染色质区域的亚核颗粒中表达。

赢等人（2014）报道，人类 DDIAS 含有 998 个氨基酸，并具有 N 端 DNA 结合结构域（DBD） C。人类和小鼠 DDIAS 在含有 DBD C 的 N 端区域具有显着的同源性，但尽管存在一些保守序列，但它们在其余序列中的同源性较低。人体组织RT-PCR显示DDIAS在睾丸、胰腺和前列腺中表达，在肺、胃、胸腺、结肠和心脏中表达较弱。 RT-PCR和mRNA原位杂交显示DDIAS在人结直肠癌和肺癌组织中强表达。

▼ 基因结构

赢等人（2014）报道人类DDIAS基因有6个外显子。翻译起始位点位于外显子 3 中。

▼ 测绘

中谷等人（2007）报道 DDIAS 基因定位于人类 11 号染色体和小鼠 7 号染色体。

Gross（2018）根据 DDIAS 序列（GenBank BC039268）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 DDIAS 基因对应到染色体 11q14.1。

▼ 基因功能

中谷等人（2007）发现小鼠 Ddias 的表达是由多种应激刺激诱导的，包括一氧化氮。应激诱导的 Ddias 表达依赖于 p53（TP53; 191170），并受细胞周期控制，因为 Ddias 表达与小鼠细胞中的 G2/M 期相关。 Ddias 表达以不依赖 p53 的方式诱导小鼠细胞周期停滞。使用 Ddias 敲除和下调的小鼠细胞，作者表明 Ddias 可以作为一种抗凋亡因子，其缺失会增加正常和应激条件下的细胞死亡。

赢等人（2014）表明，人类 DDIAS 表达与细胞周期的 S 期相关，并由正常肺癌和肺癌细胞中的紫外线照射诱导。敲除 DDIAS 可以抑制人类结直肠癌细胞和肺癌细胞的生长，但不能抑制正常人类细胞的生长。 DDIAS 的敲低会导致 DNA 损伤，并通过激活 p38 MAPK（MAPK14; 600289）/p53 诱导 A549 非小细胞肺癌细胞凋亡，而人 DDIAS 的过表达可以抑制这种作用。人 DDIAS 敲低与 DNA 损伤剂治疗相结合可增强 A549 细胞的凋亡，因为 DDIAS 敲低使细胞对 DNA 损伤剂敏感。此外，人类 DDIAS 的敲低显着抑制了 A549 肿瘤异种移植物的生长。

Im 等人使用过度表达和敲低实验（2016）发现人类癌细胞中 DDIAS 的表达通过 EGF 信号转导的重要介质 ERK5（602521）和 ERK5 下游靶点 MEF2B（600661）响应 EGF（131530）上调。 EGF 处理后，MEF2B 被招募到 DDIAS 启动子中的 MEF2 结合位点。作者确定 DDIAS 是 EGF 诱导的 β-连环蛋白（CTNNB1；116806）信号传导的关键介质，因为 DDIAS 通过响应 EGF 增加翻译后水平的 β-连环蛋白表达来激活 β-连环蛋白介导的 HeLa 细胞侵袭。

▼ 动物模型

中谷等人（2007）发现纯合 Ddias 敲除小鼠能够存活并具有生育能力，除了心脏增大之外，没有检测到任何异常。 Ddias 敲除小鼠睾丸中圆形精子细胞的数量显着减少。对多种造血相关参数的测试显示野生型和基因敲除小鼠之间仅存在一些显着差异。