GABA 转氨酶缺乏症

GABA-转氨酶缺乏症的特征是新生儿或婴儿早期发病的脑病、肌张力低下、嗜睡、癫痫、舞蹈手足徐动症和加速线性生长。脑电图显示突发抑制、改良的高节律失常、多灶性棘波和广义棘波。严重程度各不相同，但大多数患者有严重的发育障碍，有些患者在婴儿期死亡（Koenig 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

Jaeken 等人（1984）报道了 2 名近亲兄弟姐妹，其父母为佛兰德斯近亲，出现严重肌张力减退、精神运动迟缓和反射亢进。先证者的线性生长加速与生长激素增加相关。脑脊液显示高水平的游离 GABA、高肌肽（GABA 和组氨酸的二肽）和 β-丙氨酸（GABA 转氨酶的替代底物）。肝脏 GABA 转氨酶缺乏。大脑诱发反应提示脑白质营养不良。一位兄弟也表现出类似的临床表现，在一岁时去世。尸检显示脑白质营养不良，如苯丙酮尿症等氨基酸病（PKU；261600）。先证者在 25 个月大时死亡（Gibson et al., 1986）。

梅迪纳-考韦等人（1999）描述了第二个不相关的 GABA 转氨酶缺乏症患者，并回顾了 Jaeken 等人报道的该患者（1984）。两者的表型都包括严重的精神运动迟缓、肌张力低下、反射亢进、嗜睡、难治性癫痫发作、高声哭泣和脑电图异常。第二名患者的线性生长没有增加。第二名患者的脑部 MRI 显示胼胝体发育不全、小脑发育不全、后颅窝囊肿和回旋异常。所有体液中的 GABA 浓度均显着增加。他在 5 个月大时去世。

辻等人（2010）报道了一名 28 个月大的日本女性，其父母为非近亲结婚，患有 GABA 转氨酶缺乏症。7个月大时，孩子表现出精神运动迟缓、张力减退、双侧间歇性内斜视、反射亢进和巴宾斯基反射阳性。没有异形。8 个月大时，她因急性发热性疾病而出现意识下降。呼吸窘迫需要机械通气，并且她经历了肌阵挛抽搐。脑电图显示弥漫性缓慢的尖波放电和 1 至 2 秒的抑制期。氨基酸分析显示血清和脑脊液中游离 GABA 升高。质子磁共振波谱显示基底神经节和半卵圆中心的 GABA 显着升高，谷氨酰胺/谷氨酸复合物略有升高。GABA 转氨酶缺乏症通过培养淋巴母细胞的酶研究得到证实。科尼格等人（2017）对该患者 9.5 岁时进行了随访。她无法言语、不能行走，伴有痉挛性四肢瘫痪和肌张力障碍，依赖胃造口管喂养，但病情相对稳定，罕见惊厥发作。脑电图背景为慢棘波。

纳加帕等人（2017）报道了一名非近亲父母出生的儿童，该儿童在 6 个月大时出现全面发育迟缓和自出生以来嗜睡的症状。她每天的睡眠时间为18至20小时。她患有肌张力低下、肌肉牵张反射活跃和巴宾斯基反射，并且视觉跟踪和对声音刺激的反应不一致。从 8 个月起，她就患有多动性运动障碍，其特征是清醒时四肢远端持续出现心律不齐的运动。她还经常表现出舌头突出和眉毛抬高的情况。这些动作在睡眠期间均不存在。5月龄时的头颅MRI显示沿胼胝体内囊和膝部弥散受限，脑电图正常。10 个月大时的 MRI 显示脑干、外囊和内囊的高信号、内囊后肢的“三层”外观以及皮质下白质的髓鞘形成障碍。基底神经节的 MR 光谱显示在 2.2 ppm 和 2.4 ppm 之间有一个突出的峰值，表明谷氨酰胺、谷氨酸和 GABA 显着升高。18 个月时的脑电图显示反复出现多灶性癫痫样放电，她接受了左乙拉西坦和氯硝西泮治疗。尽管作者无法量化 GABA 水平，但他们认为 MRS 的发现提供了 ABAT 功能降低的间接证据。基底神经节的 MR 光谱显示在 2.2 ppm 和 2.4 ppm 之间有一个突出的峰值，表明谷氨酰胺、谷氨酸和 GABA 显着升高。18 个月时的脑电图显示反复出现多灶性癫痫样放电，她接受了左乙拉西坦和氯硝西泮治疗。尽管作者无法量化 GABA 水平，但他们认为 MRS 的发现提供了 ABAT 功能降低的间接证据。基底神经节的 MR 光谱显示在 2.2 ppm 和 2.4 ppm 之间有一个突出的峰值，表明谷氨酰胺、谷氨酸和 GABA 显着升高。18 个月时的脑电图显示反复出现多灶性癫痫样放电，她接受了左乙拉西坦和氯硝西泮治疗。尽管作者无法量化 GABA 水平，但他们认为 MRS 的发现提供了 ABAT 功能降低的间接证据。

科尼格等人（2017）回顾了一系列 10 个 GABA 转氨酶缺乏症病例。5 名患者在最后一次随访时存活，年龄为 18 个月至 9.5 岁。所有患者均出现新生儿/婴儿期发病的脑病、肌张力低下和嗜睡。中位发病年龄为 3 个月，其中 4 例为新生儿表现。

▼ 遗传

吉布森等人（1985）通过在父母和健康同胞中发现杂合性证据以及 Jaeken 等人报道的受影响的佛兰德儿童中 GABA-转氨酶缺乏症的纯合性证据，确定了 GABA-转氨酶缺乏症的常染色体隐性遗传（1984）。

▼ 临床管理

Koenig 等人（2017）报道了 2 名 GABA 转氨酶缺乏症患者接受了持续氟马西尼治疗。一名表型较温和的患者在 21 个月大时开始接受治疗，并持续治疗 20 个月，其警觉性有所提高，过度的不定运动也有所减少。第二位患者的表型更为严重，他在 7 岁时开始接受治疗，但由于躁动引起的清醒程度增加且没有观察到临床获益，因此在 2 个月后停止。

▼ 分子遗传学

Medina-Kauwe 等人在 2 名不相关的 GABA 转氨酶缺乏症患者中进行了研究（1999）鉴定出 ABAT 基因的突变（137150.0001 和 137150.0002）。

Tsuji 等人在一名 28 个月大的患有 GABA 转氨酶缺乏症的日本女性中进行了研究（2010）鉴定出 ABAT 基因中的复合杂合突变（137150.0003-137150.0004）。

Nagappa 等人在一名有 GABA 转氨酶缺乏证据的儿童中（2017）鉴定出 ABAT 基因中的复合杂合突变（137150.0005-137150.0006）。她的父母都是其中一种突变的杂合子，并且这两种变体都不存在于千人基因组计划数据库中。

Koenig 等人发现一名 8 岁男孩患有 GABA 转氨酶缺乏症，其父母为墨西哥血统近亲结婚（2017）鉴定出 ABAT 基因中的纯合突变（R377W; 137150.0008）。每个亲本的突变都是杂合的，ExAC 数据库中不存在该突变。