内弯平面细胞极性蛋白; INTU

INTURNED，果蝇，
KIAA1284
包含 PDZ 结构域 6 的同源物；PDZK6

HGNC 批准的基因符号：INTU

细胞遗传学位置：4q28.1 基因组坐标（GRCh38）：4:127,623,270-127,726,736（来自 NCBI）

▼ 描述

INTU 是 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）复合体的核心亚基，在纤毛发生中发挥着重要作用（Toriyama et al., 2016）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（1999）克隆了 INTU，他们将其命名为 KIAA1284。推导的 953 个氨基酸的蛋白质包含 PDZ 结构域。RT-PCR ELISA 检测到肾脏、卵巢和胎儿大脑中表达最高，心脏、成人大脑、肝脏、肺和骨骼肌中表达中等，胰腺、脾脏和胎儿肝脏中很少或没有表达。INTU 在所有特定的成人大脑区域中表达，其中杏仁核、胼胝体、尾状核、黑质、丘脑底核和脊髓中表达水平最高。

Park 等人通过非洲爪蟾胚胎的原位杂交（2006）发现Xint，INTU的青蛙同源物，在神经管闭合期间在神经板中表达，随后在腹侧神经管和面部间充质中强烈表达。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1999）将 INTU 基因对应到 4 号染色体。通过基因组序列分析，Park 等人（2006）将 INTU 基因定位到染色体 4q28。

▼ 基因功能

Toriyama 等人在小鼠肾 IMCD3 细胞中使用串联亲和纯化和质谱分析，然后进行 Pull-down 和共免疫沉淀分析（2016）识别并描述了一个调节模块，他们将其称为 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）。核心 CPLANE 复合体由 Intu、Fuz（610622）和 Wdpcp（613580）组成，这些蛋白也与 Cplane1（614571）和 Rsg1（CPLANE2）强烈相互作用。作者指出，在人类蛋白质的高通量筛选中观察到类似的相互作用，并且在果蝇中是保守的。Intu、Fuz、Wdpcp、Rsg1 和 Cplane1 位于非洲爪蟾多纤毛细胞（MCC）的基体周围。敲低实验显示蛋白质之间存在复杂的功能相互作用层次，其中包括 Cplane1、这是所有 CPLANE 蛋白的基础体定位所必需的，但 Fuz 位于层次结构的顶部。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。

▼ 分子遗传学

短肋胸廓发育不良 20

在一名患有短肋胸廓发育不良的女婴中（SRTD20；617925），Toriyama 等人（2016）鉴定了 INTU 基因突变的复合杂合性：截短突变（E355X; 610621.0001）和错义突变（E500A; 610621.0002）。此外，作者还发现一名男婴患有 SRTD 和明显的双基因遗传；该患者是双杂合子，其 INTU 基因中存在截断突变（Q276X；610621.0003），遗传自其未受影响的父亲；WDR35 基因中存在错义突变（W311L；613602.0013），其遗传自其未受影响的母亲。

口面指综合征 XVII

一名 10 岁印度男孩患有口面指综合征（OFD17; 617926），最初由 Panigrahi 等人报道（2013），鸟山等人（2016）进行了外显子组测序，并鉴定了 INTU 基因（610621.0004）中 1 bp 缺失的纯合性，该基因在其未受影响的父母中以杂合性存在。

▼ 动物模型

Park 等人使用反义吗啉寡核苷酸（2006）破坏爪蟾胚胎中的 Xint 表达。Xint 的敲低会破坏 Hedgehog（600725）信号传导并导致神经管闭合缺陷，包括脑外畸形、脊柱裂和前脑无裂畸形样特征。作者发现，Xint 缺陷胚胎中的 Hedgehog 缺陷继发于纤毛发生失败，而 Xint 和 Fuzzy（FUZ; 610622）控制着顶端肌节蛋白网络的组装，这对于纤毛微管的正常方向至关重要。荧光显微镜显示 Xint 和 Disheveled（601365）共定位于有纤毛的非洲爪蟾表皮细胞的顶端表面。帕克等人（2006）的结论是 Inturned、Fuzzy、

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 短肋胸廓发育不良 20 伴多指畸形（1 名患者）
INTU，GLU355TER
在一名患有短肋胸廓发育不良伴多指畸形（SRTD20；617925）的女婴（R09-459A）中，Toriyama 等人（2016）鉴定了 INTU 基因中 2 个突变的复合杂合性：c.1063G-T 颠换，导致 glu355-to-ter（E355X）替换，以及 c.1499A-C 颠换，导致 glu500-to-ala（E500A; 610621.0002）替换。患者父母的突变状态尚未报告。功能分析表明，E355X 突变体在非洲爪蟾多纤毛细胞中表达时未能定位于基体，并且 E500A 突变显着损害了该蛋白招募 IFT43 的能力（614068）。

.0002 短肋胸廓发育不良 20 伴多趾症（1 名患者）
INTU，GLU500ALA
用于讨论 INTU 基因中的 c.1499A-C 颠换，导致 glu500-to-ala（E500A）取代，这种情况在患有短肋胸廓发育不良的女婴（R09-459A）的复合杂合状态中发现多指畸形（SRTD20；617925），作者：Toriyama 等人（2016），参见 610621.0001。

.0003 短肋胸廓发育不良 20/7 伴多指畸形，双生（1 名患者）
INTU，GLN276TER
在患有短肋胸廓发育不良 20（SRTD20；617925）的男性婴儿（R04-176A）中，Toriyama 等人（2016）鉴定了 INTU 和 WDR35（613602）基因突变的双杂合性。INTU 突变是 c.826C-T 转变，导致 gln276 到 ter（Q276X）替换，而 WDR35 突变是错义突变（W311L; 613602.0013），此前曾在患有 SRTD7 的女婴（614091）中报道过。先证者未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。

.0004 口颌面指综合征 XVII（1 名患者）
INTU，1-BP DEL，396T
在一名患有口颌面指综合征 17（OFD17；617926）的 10 岁印度男孩中，Toriyama 等人（2016）鉴定了 INTU 基因中 1 bp 缺失（c.396delT）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Asn132LysfsTer11）。在他未受影响的父母中，该缺失以杂合性存在。

.0005 意义不明的变体
INTU，ALA452THR
该变体被归类为意义不明的变体，因为其对肾结核的影响尚未得到证实。

Toriyama 等人在一名 13 岁阿拉伯裔女孩中发现，该女孩因肾结核而患有生长迟缓和终末期肾病（参见 NPHP1, 256100）（2016）鉴定了 INTU 基因中 c.1354G-A 转变的纯合性，导致非保守残基处由 ala452 替换为 thr（A452T）。她未受影响的父母和未受影响的妹妹是该突变的杂合子。功能分析尚未报道，但作者认为 A452T 可能代表一个亚等位基因。