NPHS2 STOMATIN 家族成员，PODOCIN； NPHS2

PODOCIN; PDCN

HGNC 批准的基因符号：NPHS2

细胞遗传学位置：1q25.2 基因组坐标（GRCh38）：1:179,550,538-179,575,986（来自 NCBI）

▼ 描述

NPHS2 基因编码 podocin，一种在肾小球裂隙隔膜插入处表达的蛋白质。足细胞是覆盖肾小球基底膜的特殊上皮细胞，它们通过裂隙隔膜介导肾小球滤过。因此，Podocin 对于肾小球滤过屏障的建立至关重要（Roselli 等，2004）。

▼ 克隆与表达

布特等人（2000）使用定位克隆来鉴定类固醇抵抗性肾病综合征（NPHS2; 600995）的致病基因，该基因对应到染色体 1q25-q31。NPHS2 基因编码一种完整的膜蛋白，他们将其命名为 podocin。布特等人（2000）从人胎肾 cDNA 文库中分离出 NPHS2 cDNA。全长 NPHS2 cDNA 编码大约 42 kD 的推定 383 个氨基酸的蛋白质。3-prime非翻译区包含位于poly（A）尾上游的非典型聚腺苷酸化信号。也可以使用位于前述信号下游的2个重叠共有聚腺苷酸化信号之一。数据库比较显示，podocin 的中心区域与 band-7-stomatin（参见 133090）家族的蛋白质之间存在广泛的相似性。最强的同源性发现与人类气孔蛋白（超过 253 个氨基酸有 47% 的同一性）和秀丽隐杆线虫 MEC-2（超过 275 个氨基酸有 44% 的同一性）。氨基酸序列分析表明 NPHS2 编码具有 1 个跨膜结构域和 C 端胞质尾的整合膜蛋白。跨膜结构域和大部分胞质尾与stomatin家族蛋白的相应区域同源。此外，位于跨膜结构域上游4个氨基酸的半胱氨酸残基在stomatin和MEC-2中是保守的，并且已被证明是stomatin中的主要棕榈酰化位点，在podocin中也是保守的。Podocin 的 N 和 C 末端与任何已知的蛋白质序列没有同源性。Northern 印迹分析检测到 2 kb 转录物在人类胎儿和成人肾脏中强烈表达，而在其他组织中未观察到信号。布特等人（2000）对正常胎儿和出生后肾脏样本进行原位杂交，并仅在肾小球中观察到强信号。在胎儿中，在肾单位发育的早期阶段没有检测到信号，而在未来的 S 体下段的足细胞中观察到强烈的信号，伴随着下裂的血管化。在高倍放大镜下，转录物表达仅限于肾小球簇周围的足细胞内（2000）对正常胎儿和出生后肾脏样本进行原位杂交，并仅在肾小球中观察到强信号。在胎儿中，在肾单位发育的早期阶段没有检测到信号，而在未来的 S 体下段的足细胞中观察到强烈的信号，伴随着下裂的血管化。在高倍放大镜下，转录物表达仅限于肾小球簇周围的足细胞内（2000）对正常胎儿和出生后肾脏样本进行原位杂交，并仅在肾小球中观察到强信号。在胎儿中，在肾单位发育的早期阶段没有检测到信号，而在未来的 S 体下段的足细胞中观察到强烈的信号，伴随着下裂的血管化。在高倍放大镜下，转录物表达仅限于肾小球簇周围的足细胞内。

舒雷克等人（2014）提出的证据表明 Podocin 具有发夹状拓扑结构，N 端和 C 端结构域均面向细胞质。一段大约 20 个疏水性氨基酸浸入质膜的内层。由高度保守的 pro118 提供的发夹扭结确保了 C 端 PHB 结构域的膜邻近性。2 个保守的半胱氨酸残基的棕榈酰化固定了 PHB 结构域的膜邻近性。

▼ 测绘

NPHS2 基因定位于染色体 1q25-q31（Boute et al., 2000）。

Stumpf（2022）根据 NPHS2 序列（GenBank BC029141）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 NPHS2 基因对应到染色体 1q25.2。

▼ 基因功能

遗传性肾病综合征是一种异质性疾病，以大量蛋白尿和肾功能衰竭为特征。编码去氧肾上腺素（NPHS1; 602716）和 Podocin 的基因突变会导致早期出现大量蛋白尿并快速进展为终末期肾病。胡贝尔等人（2003）表明野生型podocin靶向质膜并形成同源寡聚物。Podocin 与质膜的特殊脂筏微域的结合是将去氧肾上腺素募集到脂筏中的先决条件。相比之下，R138Q（604766.0001）和 R138X（604766.0002）突变阻止去氧肾上腺素招募到筏中，因为 R138Q 突变体保留在内质网中，而 R138X 突变体尽管存在于质膜中，但未能与筏结合。突变体都没有增强去氧肾上腺素信号传导，

Schurek 等人使用野生型和突变型（pro118 到 leu，P118L）人 podocin 或等效的小鼠和线虫突变蛋白（2014）发现 P118L 取代的 podocin 主要保留在内质网中。突变体 podocin 被转运至质膜的部分具有可进行糖基化的细胞外 C 末端。野生型，但不是 P118L 突变体，podocin 与膜筏和结合胆固醇相关。当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，野生型而非突变型小鼠 podocin 与人类离子通道 TRPC6（603652）相关并增强 TRPC6 电流。舒雷克等人（2014）得出结论，P118L 突变将 podocin 的发夹样结构域改变为跨膜结构域，

▼ 分子遗传学

在 14 个常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（NPHS2; 600995）家族中，Boute 等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因中的 10 种不同突变（604766.0001-604766.0010）。三个突变导致移码或提前终止密码子。六个是错义突变；R138Q（604766.0001）在 6 个不同的家族中被鉴定。研究结果表明，podocin 在肾小球滤过屏障功能中发挥着至关重要的作用。

冢口等人（2002）鉴定了 NPHS2 基因（R229Q; 604766.0011）中的多态性，该多态性导致 6 个家族出现以蛋白尿和局灶节段性肾小球硬化（FSGS）为特征的迟发性肾病。体外功能表达测定表明，R229Q 突变蛋白与去氧肾上腺素（NPHS1；602716）的结合减少（与野生型相比减少 41.5%），表明有轻度功能损伤。冢口等人（2002）得出结论，R229Q 变异本身可能不会引起疾病，但当与另一种致病性 NPHS2 突变结合时，似乎会增加对肾脏疾病的易感性。

▼ 基因型/表型相关性

Kerti 等人在 38 名患有儿童期肾病范围蛋白尿的匈牙利患者中发现了 7 名（18%）（2013）鉴定了 NPHS2 基因中的双等位基因突变。3 名患者在 1 个等位基因上有 R138Q 突变，在第二个等位基因上有截短突变，1 名患者的 R138Q 突变纯合，1 名患者有 2 个截短突变。所有 5 名患者均具有典型表型，在儿童早期发病，其中 4 名患者在 10 岁时进展为终末期肾病。两名表型较轻、仅有蛋白尿且肾功能正常的患者分别在 18 岁和 31 岁时携带 V290M 替代（604766.0012）。一种是 V290M 纯合子，另一种是 V290M 和 R138Q 复合杂合子。第三名患者患有更典型的严重 NPHS2，在 8 岁时导致终末期肾病，携带杂合状态的 V290M 变异；可能存在第二个突变，但未被检测到。克蒂等人（2013）建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。

托里等人（2014）提供的证据表明，R229Q 变体（604766.0011）仅在与另一个等位基因上的特定类型 NPHS2 突变结合时才具有致病性。在 129 名肾病综合征 2 患者的未患病父母中，6 名（4.7%）被发现为 1 个等位基因上的 R229Q 和另一个等位基因上的 R138Q（604766.0001）、R138X（604776.0002）、R168H、c.534+1G-T 或 R238S 的复合杂合子。这些发现清楚地表明，当第二个突变发生在 NPHS2 基因的外显子 1 至 6 时，具有某种 R229Q/mut 基因型的个体的肾病综合征的不完全外显率。在对 318 个 NPHS2 家族的回顾性分析中，R229Q 复合杂合且影响 NPHS2 基因外显子 7 和 8 的突变的患者明显更多（参见例如 R291W；604766. 0010）与 R229Q 复合杂合且 NPHS2 基因外显子 1 至 6 突变的患者进行比较（p = 1.2 x 10（-35））。在具有 R229Q 突变的病例中，影响残基 ala284、ala288、arg291、ala297、glu310、leu327 或 gln328 的错义突变较多。外显子 7 和 8 中的所有这些相关突变都是 3-prime 末端突变。人足细胞细胞系的转染研究表明，当与野生型或影响外显子 1 至 6 的变体（R238S 或 V290M）共表达时，R229Q 变体蛋白正确定位于质膜。然而，当与影响外显子 7 和 8 的突变共表达时，R229Q 蛋白保留在细胞质中。这些相互作用模拟了这些突变对 R229Q 变体蛋白的显性失活效应。结构模型表明，R229Q 和致病性变异的组合导致二聚化模式的改变，这可能有助于 R229Q podocin 在细胞质区室中的保留。托里等人（2014）指出，这些发现对遗传咨询具有影响，因为该疾病的遗传模式可能依赖于突变。

▼ 动物模型

罗塞利等人（2004）生成了 podocin 缺陷小鼠，以研究 podocin 在肾功能以及 SRN1 和肾小球硬化发展中的作用。Podocin缺失小鼠在产前出现蛋白尿，并在出生后几天因大规模系膜硬化引起的肾功能衰竭而死亡。电子显微镜显示足细胞足突广泛融合，其余足突连接处缺乏裂隙隔膜。Roselli 等人使用实时 PCR 和免疫标记（2004）发现其他狭缝隔膜成分的表达在 podocin 缺失的肾脏中发生了改变：去氧肾上腺素下调，而 ZO1（601009）和 CD2AP（604241）似乎上调。肾脏疾病的进展以及肾血管病变的存在或不存在取决于遗传背景。

▼ 等位基因变异体（12 个选定示例）：

.0001 肾病综合征，2 型
NPHS2，ARG138GLN
在 6 个患有 2 型类固醇抵抗性肾病综合征（NPHS2；600995）的家族中，其中 3 个是 Fuchshuber 等人先前报道的（1995），布特等人（2000）在 NPHS2 基因的外显子 3 中发现了 413G-A 转变，导致 arg138 到 gln（R138Q）的取代。在 4 个家族中发现了纯合性突变，在另一个家族中发现了复合杂合性突变（参见 604766.0009）；1个家系仅检测到父系R138Q突变。这种突变导致在类stomatin样蛋白家族成员中高度保守的残基被替换，并且可能对podocin功能至关重要。

卡里迪等人（2001）在 3 名伴有局灶节段性肾小球硬化的散发性类固醇抵抗性肾病综合征患者中发现纯合 R138Q 突变。发病发生在 2 岁之前，全部进展为肾衰竭，需要移植。

科齐尔等人（2002）在一位先天性患有严重 NPHS2 的英国患者中发现了纯合 R138Q 突变。

.0002 肾病综合征，2 型
NPHS2，ARG138TER
Fuchshuber 等人先前报道，患有常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）的近亲家庭（1995），布特等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因外显子 3 中的纯合 412C-T 转换，导致 arg138 到 ter（R138X）取代。

弗里斯伯格等人（2002）在 27 名类固醇反应性肾病综合征儿童中，有 15 名（55%）发现了纯合 R138X 突变。所有人都是阿拉伯裔以色列人后裔，单倍型分析表明存在创始人效应。肾脏组织学包括弥漫性系膜增生和局灶节段性肾小球硬化。

贝克尔-科恩等人（2007）报道了一名 9 岁阿拉伯女孩因 R138X 纯合突变而患有 NPHS2。她在接受已故捐赠者的肾移植后 4 年出现复发性肾病综合征，接受血浆置换治疗并取得部分缓解。然而，肾脏组织学并未显示肾小球免疫球蛋白沉积，并且基于间接蛋白质印迹对抗podocin抗体的广泛搜索结果为阴性。研究结果证实了携带 NPHS2 突变的患者可能出现移植后肾病综合征，但免疫球蛋白沉积和抗 Podocin 抗体的缺乏暗示了疾病复发的另一种致病机制。

.0003 肾病综合征，2 型
NPHS2，1-BP INS，104G
在常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）家族中，Boute 等人（2000）在 NPHS2 基因的外显子 1 中发现了移码突变，该突变是由在核苷酸 104（104insG）处插入 G 引起的。这种突变是在具有第二个移码突变的复合杂合性中发现的（参见 604766.0004）。

.0004 肾病综合征，2 型
NPHS2，1-BP DEL，419G
在一个患有类固醇抵抗性肾病综合征（600995）的家族中，Boute 等人（2000）鉴定出移码突变，即 NPHS2 基因外显子 3 中核苷酸 419（419delG）处 G 的缺失。该突变是在与另一个移码突变的复合杂合性中发现的（参见 604766.0003）。

卡里迪等人（2001）在 3 名患有散发性类固醇抵抗性肾病综合征并伴有局灶节段性肾小球硬化的意大利患者中发现纯合 419delG 突变。发病发生在 4 岁之前，全部进展为肾衰竭，需要移植。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0005 肾病综合征，2 型
NPHS2，2-BP DEL，855AA
Fuchshuber 等人先前报道的常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）家族（1995），布特等人（2000）在受影响患者的 NPHS2 基因的父系等位基因上发现了移码突变。移码是由于外显子 7 中核苷酸 855 和 856 处的 2 个腺嘌呤缺失所致。另一个等位基因未发现突变。

.0006 肾病综合征，2 型
NPHS2，PRO20LEU
在患有常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）的近亲家庭中，Boute 等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因外显子 1 中的纯合 59C-T 转变，导致 pro20 到 leu（P20L）的取代。

卡里迪等人（2003）在 5 名不相关的 NPHS2 患者中发现了杂合 P20L 突变，其中 3 名患者对类固醇治疗有反应。尽管作者不能排除另一种致病性突变，但他们认为杂合 NPHS2 突变可能与较温和的表型相关。

.0007 肾病综合征，2 型
NPHS2，GLY92CYS
Fuchshuber 等人先前报道的常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）家族（1995），布特等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因外显子 1 中的 274G-T 颠换，导致 gly92 到 cys（G92C）取代。这种突变是在父系等位基因上发现的；母体等位基因未发现突变。除了错义突变外，该突变还改变了外显子 1 的最后一个核苷酸，因此可能改变剪接。

.0008 肾病综合征，2 型
NPHS2，ASP160GLY
在患有常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）的近亲家族中，Boute 等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因外显子 4 中的纯合 479A-G 转变，导致 asp160 到甘氨酸（D160G）取代。这种突变导致在类stomatin样蛋白家族成员中高度保守的残基被替换，这可能对podocin的功能至关重要。

.0009 肾病综合征，2 型
NPHS2，VAL180MET
在 Fuchshuber 等人之前报道的一个患有类固醇抵抗性肾病综合征（600995）的近亲家庭中（1996），布特等人（2000）鉴定了 NPHS2 基因外显子 5 中的纯合 538G-A 转变，导致 val180 到met（V180M）取代。在另一个家族中，它与 R138Q（604766.0001）一起以复合杂合性被鉴定。

.0010 肾病综合征，2 型
NPHS2，ARG291TRP
在 Fuchshuber 等人之前报道的常染色体隐性遗传性类固醇抵抗性肾病综合征（600995）家族中（1995），布特等人（2000）在 NPHS2 基因的外显子 7 中发现了一个 871C-T 转变，导致 arg291 到 trp（R291W）的取代。该突变是在父系等位基因上发现的；未发现母体等位基因突变。

.0011 肾病综合征，2 型，对
NPHS2、ARG229GLN 易感性（rs61747728）
在巴西的一个大家庭中，青少年或成人患有肾病，其特征是蛋白尿，导致某些人终末期肾衰竭，活检显示局灶节段性肾小球硬化（NPHS2；600995），Tsukaguchi 等人（2002）鉴定了 NPHS2 基因中 2 个变体的复合杂合性：NPHS2 基因外显子 5 中的 755G-A 转变导致 arg229 到 gln（R229Q）取代，以及 R291W（604766.0010）。发病年龄为18岁至36，其中2名患者在30岁左右出现终末期肾病。在另外 5 个患有类似轻度疾病的家庭中也发现了 R229Q 等位基因。所有受影响的个体都是R229Q 和另一种假定的致病性NPHS2 突变的复合杂合子（参见例如R138Q；604766.0001）。在 3.6% 的对照中发现了 R229Q 变体，表明它是多态性。对携带该变体的患者和对照的单倍型分析表明存在创始人效应。然而，体外功能表达测定表明，R229Q 突变蛋白与去氧肾上腺素（NPHS1; 602716）的结合减少（与野生型相比减少了 41.5%），表明存在轻度功能损伤。冢口等人（2002）得出的结论是，R229Q 变异本身可能不会引起疾病，但当与另一种致病性 NPHS2 突变结合时，可能会增加对肾脏疾病的易感性。

奥扎尔丁等人（2011）报道了一名近亲出生的土耳其女孩，由于 PTPRO 基因（600579.0002）中的纯合剪接位点突变而患有 NPHS6（614196）。她的 podocin 基因还携带杂合 R229Q 突变。她在 14 岁时患上类固醇抵抗性肾病综合征，并在 18 岁时进展为终末期肾病，需要进行肾移植。与携带纯合 PTPRO 突变但不携带 R229Q 突变的 2 个同胞相比，她的表型更为严重。奥扎尔丁等人（2011）表明 R229Q 突变可能加剧了该患者的临床症状。

克蒂等人（2013）报告了一名 37 岁的匈牙利男性在 7 个月大时出现肾病下蛋白尿（参见 NPHS2, 600995）。后来他出现高血压并患有持续性类固醇抵抗性肾病范围蛋白尿。20 岁时的肾活检显示 FSGS，33 岁时，他患上了终末期肾病，需要进行肾移植。分子研究表明，他的 R229Q 变异是纯合的。然而，他未受影响的父亲和兄弟也是 R229Q 纯合子。在 212 名匈牙利对照中，R229Q 的等位基因频率为 3%。先证者还患有视神经乳头萎缩和与眼球震颤和视力不佳相关的牵牛花盘异常。他被发现携带 PAX2 基因（167409.0002）的从头截短突变，在常染色体显性乳头肾综合征（120330）中发生突变。克蒂等人（2013）得出结论，R229Q 纯合性本身不会导致 FSGS，但当与另一种致病突变同时存在时可能会产生修饰效应。

托里等人（2014）提出的证据表明，R229Q 变体仅在与另一个等位基因上的特定类型 NPHS2 突变结合时才具有致病性。人足细胞细胞系的转染研究表明，当与野生型或影响外显子 1 至 6 的变体（R238S 或 V290M）共表达时，R229Q 变体蛋白正确定位于质膜。然而，当与影响外显子 7 和 8 的突变共表达时，R229Q 蛋白保留在细胞质中。这些相互作用模拟了这些突变对 R229Q 变体蛋白的显性失活效应。结构模型表明，R229Q 和致病性变异的组合导致二聚化模式的改变，这可能有助于 R229Q podocin 在细胞质区室中的保留。托里等人。

.0012 肾病综合征，2 型，对NPHS2、VAL290MET 敏感
Kerti 等人在学校筛查计划中检测到 2 名患有肾病范围蛋白尿（NPHS2; 600995）的个体（2013）鉴定了 NPHS2 基因外显子 7 中的 c.868G-A 转变，导致 val290 到met（V290M）取代。一个个体是该变体的纯合子，另一个个体是 V290M 和 R138Q 的复合杂合子（604766.0001）。两人分别在 18 岁和 31 岁时肾功能正常。肾活检显示纯合个体中存在 FSGS，复合杂合个体中疾病变化最小。第三名患者患有更典型的严重 NPHS2，在 8 岁时导致终末期肾病，携带杂合状态的 V290M 变异；可能存在第二个突变，但未被检测到。在 83 名法国晚发性肾病综合征患者中未发现 V290M 变异。然而，95 名欧洲晚发肾病综合征患者中有 2 名（1.1%）携带 V290M：一名德国患者携带复合杂合性 V290M，其中 NPHS2 基因剪接位点突变；一名土耳其患者携带 V290M 杂合性。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人（2013）建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人（2013）建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。单倍型分析表明 V290M 存在创始人效应。没有对该变体进行功能研究。克蒂等人（2013）建议对晚发肾病综合征患者进行 V290M 突变筛查。