凝血酶缺陷导致的血栓形成倾向； THPH1

因子 2 缺陷导致的血栓形成倾向
静脉血栓形成
静脉血栓栓塞

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包括预防血栓形成

▼ 描述

血栓形成倾向是一种由遗传、后天和环境诱发因素相互作用导致的不适当血栓形成的多因素疾病。静脉血栓栓塞最常见表现为深静脉血栓形成，如果血栓脱落并进入肺部，则可能发展为肺栓塞。其他表现包括脑静脉或内静脉血栓和反复妊娠流产（Seligsohn 和 Lubetsky，2001 年以及 Varga 和 Kujovich，2012 年总结）。

血栓形成倾向的遗传异质性

THPH2（188055）是由染色体 1q23 上的 F5 基因（612309）突变引起的；THPH3（176860）和 THPH4（612304）均由 2q 上的 PROC 基因（612283）突变引起；THPH5（612336）和 THPH6（614514）是由 3q11 上的 PROS1 基因（176880）突变引起的；THPH7（613118）是由 1q25 上的 AT3 基因（107300）突变引起的；THPH8（300807）是由 Xq27 上的 F9 基因（300746）突变引起的；THPH9（612348）与组织纤溶酶原激活剂（PLAT; 173370）释放减少相关；THPH10（612356）是由 22q11 上的 HCF2 基因（142360）突变引起的；THPH11（613116）是由 3q27 上的 HRG 基因（142640）突变引起的；THPH12（614486）与 20p11 的 THBD 基因（188040）变异相关。

血栓形成的易感性也与其他基因的变异有关，包括 MTHFR（607093.0003）；F13B（134580.0003）；纤溶酶原激活剂抑制剂（SERPINE1；173360）；以及编码纤维蛋白原的几个基因（FGA，134820；FGB，134830；FGG，134850）。SERPINA10（参见 605271.0001）、KNG1（612358）和 HABP2（603924）基因的变异也已被报道。

预防静脉血栓形成与 6p25 上 F13A1 基因（134570）的变异有关。

▼ 临床特征

Miyawaki 等人（2012）报道了一个来自九州岛北部行桥的日本家庭，患有复发性血栓形成倾向。该家庭最初是由 Sakai 等人报道的（2001）。至少有 9 人受影响，跨越 3 代。先证者在11岁时出现复发性深静脉血栓形成，许多受影响的家庭成员在50岁之前出现深静脉血栓或肺栓塞。

▼ 测绘

关联待确认

在一项多阶段研究中，Morange 等人收集了 5,862 名静脉血栓患者和 7,112 名健康对照者（2010）鉴定出染色体 6p24.1 上的一个位点是静脉血栓形成的易感位点。单核苷酸多态性（SNP） rs169713 的 C 等位基因位于 HIVEP1 基因（194540）的 92 kb 5-prime 处，与静脉血栓形成风险增加相关，优势比为 1.2（95% 置信区间 1.13-1.27，P = 2.86 x 10（-9））。HIVEP1 编码一种蛋白质，通过结合启动子和增强子区域的特定 DNA 序列，参与炎症靶基因的转录调节。莫兰吉等人（2010）得出的结论是，这些结果确定了一个与静脉血栓形成易感性有关的位点，该位点位于传统的凝血/纤溶途径之外。

▼ 遗传

一般来说，血栓形成倾向是一种复杂（多因素）的特征。涉及复杂性状的基因大部分是易感基因，而不是代表疾病主要原因的基因，如孟德尔疾病。孟德尔疾病符合可称为孟德尔/加罗德的模型；复杂的或多因素的特征遵循高尔顿/费舍尔模型。阿奇博尔德·加罗德（Archibald Garrod）提出了由孟德尔化突变引起的生化途径代谢受阻的概念，这是他首次描述并命名的先天性代谢错误。弗朗西斯·高尔顿（Francis Galton，1822-1911）提出了智力和身材等数量性状涉及多种遗传因素的概念。他的门徒反对孟德尔主义与数量性状的相关性，确实与大多数遗传特征有关。Fisher（1918）表明，数量性状的行为与多个遗传因素的协作是一致的，每个遗传因素都以孟德尔方式表现。

Schafer（1999）将静脉血栓形成视为一种慢性多基因疾病。

Sakai 等人报道了日本家庭中 F2 突变导致的复发性血栓形成倾向的遗传模式（2001）和 Miyawaki 等人（2012）与常染色体显性遗传一致。

▼ 临床管理

Kearon 等人（1999）提出的证据表明，首次发生特发性静脉栓塞的患者应接受抗凝药物治疗 3 个月以上。

▼ 分子遗传学

Poort 等人（1996）发现凝血酶原基因（176930.0009） 3-prime 非翻译区中常见的 20210G-A 转换与血浆凝血酶原水平升高和静脉血栓形成风险增加相关。18% 的血栓家族先证者、6% 的未经选择的连续深静脉血栓患者和 2% 的健康对照中发现了 SNP。

夏穆阿尔等人（1999）研究了 10 名患有特发性门静脉血栓的欧洲白人患者的因子 II 20210G-A 突变频率。他们研究了 5 名女性和 5 名男性；平均年龄为50.4岁。特发性门静脉血栓中 20210G-A 突变的频率为 40%，而对照组或非特发性门静脉血栓或深静脉血栓患者的 20210G-A 突变频率为 4.8%。

德斯特凡诺等人（1999）发现 V 因子 Leiden（1691G-A; 612309.0001）和凝血酶原 20210G-A 均为杂合子的患者复发血栓形成的风险比单独 V 因子 Leiden 携带者高 2.6 倍。莱顿因子 V 杂合的患者存在复发性深静脉血栓形成的风险，该风险与因子 II 或因子 V 均无已知突变的患者相似。

在一个西班牙家庭中，科拉尔等人（1999）鉴定了 3 名 20210A 凝血酶原突变纯合受试者，他们的 V 因子 Leiden 也是杂合的。这两种突变的组合增加了较早发生静脉血栓形成的风险。然而，即使与 V 因子 Leiden 相关，20210A 凝血酶原突变的纯合状态也需要额外的危险因素才能诱发血栓事件。

Miyawaki 等人在患有复发性血栓形成倾向的日本家庭中受影响的成员中（2012）鉴定了 F2 基因中的杂合突变（R596L; 176930.0015）。该家庭最初是由 Sakai 等人报道的（2001）。体外 ELISA 研究表明，即使添加肝素，突变型凝血酶原也不会与抗凝血酶（SERPINC1；107300）形成复合物。凝血酶生成测定表明，突变型凝血酶原活性低于野生型，但其在重构血浆中的失活极其缓慢。宫胁等人（2012）的结论是，虽然 R596L 突变体凝血酶原的促凝血活性受到一定程度的损害，但抗凝血酶：凝血酶复合物受到相当程度的损害，导致凝血持续促进。研究结果表明，R596L 是一种功能获得性突变，导致抗凝血酶抵抗，并赋予血栓形成的易感性。这种突变体被称为“凝血酶原Yukuhashi”。