SPROUTY RTK 信号拮抗剂 4； SPRY4

果蝇萌芽，4 的同源物

HGNC 批准的基因符号：SPRY4

细胞遗传学位置：5q31.3 基因组坐标（GRCh38）：5:142,310,429-142,325,020（来自 NCBI）

▼ 描述

SPRY4 是受体转导的丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制剂。它位于 RAS（参见 HRAS；190020）激活的上游，并损害活性 GTP-RAS 的形成（Leeksma 等，2002）。

▼ 克隆与表达

Leeksma 等人通过差异显示 RT-PCR 对比激活的脐动脉平滑肌细胞与静息的脐动脉平滑肌细胞（2002）分离出编码 SPRY4 的 cDNA。4.9 kb cDNA 代表主要转录物并编码推导的 322 个氨基酸的蛋白质。SPRY4 包含一个原型半胱氨酸富集区、3 个潜在的 Src 同源 3（SH3）结合脯氨酸富集区和一个 PEST 序列。它与小鼠 Spry4 具有 88% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 4.9 kb 转录物的表达。体外转录翻译产生了表观分子质量约为 35 kD 的蛋白质。替代剪接和使用替代多聚腺苷酸化位点会产生 7.0-kb cDNA，该 cDNA 代表由于单核苷酸移位而具有过早终止密码子的转录物。推导的截短蛋白含有106个氨基酸，

▼ 基因结构

Khaitan 等人（2011）报道了一个长非编码 RNA SPRY4IT1（617617），是从 SPRY4 基因的第二个内含子转录而来的。

▼

FISH、Leeksma 等人绘制的图谱（2002）将 SPRY4 基因定位到染色体 5q31.3。

▼ 基因功能

Leeksma 等人（2002）发现 SPRY4 抑制胰岛素受体（147670）和表皮生长因子受体（EGFR; 131550）转导的 MAPK 信号通路，但它不抑制由组成型活性突变 RAS 引起的 MAPK 激活。他们得出结论，SPRY4 会损害 GTP-RAS 的形成。通过酵母 2-杂交筛选和转染 COS 细胞的免疫共沉淀，Leeksma 等人（2002）确定 SPRY4 与睾丸特异性蛋白激酶 1（TESK1; 601782）的 C 末端相互作用。这种相互作用在 EGF（131530）刺激后增强。TESK1 和 SPRY4 共定位于核周和核旁细胞质斑点，但在受体酪氨酸激酶刺激后没有显着易位至质膜。

佐佐木等人（2003）表征了小鼠 Spry4。他们发现 Spry4 抑制血管上皮生长因子（VEGF; 192240）诱导的 Ras 孤立的 Raf1 激活（164760），但它不影响 EGF 诱导的 Ras 依赖性的 Raf1 激活。Spry4 通过其 C 端富含半胱氨酸的结构域结合 Raf1，这种结合对于抑制 Raf1 激活是必要的。

与拥有连续排牙齿的人类不同，小鼠只有臼齿和门牙，中间被称为纵裂的无牙区域分开。克莱因等人（2006）表明上皮细胞中的 Spry2（602466）和间充质中的 Spry4 通过阻止牙间隙牙芽参与通常维持牙齿发育的 Fgf 介导的双向信号传导来防止牙间隙牙齿的形成。

▼ 分子遗传学

Miraoui 等人在 14 名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH17; 615266）的无关个体中进行了研究（2013）鉴定了SPRY4基因中错义突变的杂合性（参见例如607984.0001-607984.0004）。其中 3 名患者的 SPRY4 突变伴有另一个 HH 相关基因的杂合错义突变，包括 FGFR1（136350.0027）和 DUSP6（602748.0001 和 602748.0003）。米拉维等人（2013）得出的结论是，编码 FGF 通路成分的基因突变与先天性 HH（CHH）遗传的复杂模式相关，并且主要是 CHH 背后的寡基因遗传结构的贡献者。

关联待确认

有关 SPRY4 基因变异与颅缝早闭之间可能关联的讨论，请参阅 123100。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 低促性腺激素性性腺功能减退症 17 伴嗅觉缺失
SPRY4，LYS177ARG（rs78310959）
在 4 名男性患者中，其中 3 名散发，1 名家族，患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH17; 615266），Miraoui 等人（2013）鉴定了 SPRY4 基因外显子 3 中 c.530A-G 转变的杂合性，导致磷酸酪氨酸结合域和 SPRY 易位域之间的连接中高度保守的残基处发生 lys177 到 arg（K177R）的取代。在 155 个对照中未发现该突变，但在千人基因组计划中以 0.3% 的次要等位基因频率存在。所有 4 名患者均患有嗅觉缺失，其中 1 名患者还存在听力损失，1 名患者存在牙列异常。

.0002 促性腺功能减退症 17 伴有或不伴有嗅觉丧失、对
SPRY4、SER241TYR 的敏感性（rs139512218）
Miraoui 等人在 4 名先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH17; 615266）患者中，其中 3 名女性和 1 名男性（2013）鉴定了 SPRY4 基因外显子 3 中 c.722C-A 颠换的杂合性，导致 SPRY 易位结构域中高度保守的残基发生 Ser241 至 tyr（S241Y）取代。该突变在 155 个对照中的 1 个中被发现（次要等位基因频率，0.6%），并在千人基因组计划中报告，MAF 为 0.8%。其中三名患者患有嗅觉丧失症；这 3 名患者的另一个 HH 相关基因也携带杂合错义突变：2 名患者位于 DUSP6（602748.0001 和 602748.0003）中，1 名患者位于 FGFR1（136350.0027）中。3 名嗅觉丧失患者的其他特征包括 2 名骨量低和 1 名听力损失。另一名女性患者呼吸正常；她的骨量也较低，并且牙列异常。

.0003 低促性腺激素性性腺功能减退症 17 不伴有嗅觉丧失
SPRY4、VAL16ILE
在一名患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症的正常男性患者（HH17; 615266）中，Miraoui 等人（2013）鉴定了 SPRY4 基因外显子 3 中 c.46G-A 转变的杂合性，导致 N 末端出现 val16 至 ile（V16I）取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划中未发现该突变。

.0004 低促性腺激素性性腺功能减退症 17 不伴有嗅觉
丧失 SPRY4、VAL304ILE
在患有先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH17; 615266）的女性患者中，Miraoui 等人（2013）鉴定了 SPRY4 基因外显子 3 中 c.910G-A 转变的杂合性，导致 C 末端高度保守的残基发生 val304 到 ile（V304I）的取代。在 155 个对照或 1000 个基因组计划中未发现该突变。这位呼吸正常的患者经历了部分青春期。