Clouston型外胚层发育异常2

Clouston综合征的主要特征是指甲营养不良，易于发育不良和变形，对甲沟炎感染的敏感性增加；头发的缺陷范围从脆性和缓慢的生长速度到完全脱发；中度至重度掌plant角化过度，角质形成细胞减少脱皮（Kibar等，1996年摘要）。

Clouston综合征是由13j12号染色体上编码连接蛋白30 的GJB6基因（604418）中的杂合突变引起的。

▼ 临床特征
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Clouston（1929）描述了一个加拿大加拿大大家庭的成员，其外胚层发育异常的形式主要影响指甲，头发和皮肤。出汗很正常。指甲和脚趾甲短，粗，生长缓慢。在某些情况下，没有指甲。头发细，干，脆，在某些情况下不存在；睫毛和眉毛也受到影响。患者有手指棍，手掌过度角化和皮肤色素沉着。尽管“整体上”受影响的人牙齿“不佳”，但牙列通常是“正常的”。其他几份报告描述了大量法国提取物，这些提取物移居到加拿大，苏格兰和美国北部（克洛斯顿，1939年；约阿希姆，1936年；麦凯和戴维森，1929年；威尔基和史蒂文森（1945）。Gagnon等人在一个居住在新罕布什尔州和佛蒙特州农村的加拿大加拿大大家庭中（1989）发现，所有受影响的雌性都具有完全秃顶，而雄性则具有可变的表达，范围从浅金色的头发，局灶性脱发到完全秃顶。所有女性都从童年开始戴假发。据推测，这那株不得不那些克劳斯顿（研究系谱连接1929年，1939年）等。

Rajagopalan和Tay（1977）在马来西亚一个中国家庭的5代人中，有15个成员描述了常染色体显性遗传的外生表皮发育异常。所有15个人都有典型的指甲，头发和皮肤病变。女性的头皮脱发更为广泛，而男性的手掌和脚掌的角化皮更为明显。史蒂文斯等（1999年）检查了最初由Rajagopalan和Tay（1977年）描述的3代家庭中的14位受影响成员。。整个足底和手假体隆起形成了弥漫性疣状掌palm角化病。皮肤变化扩展到涉及指甲的指甲周围区域。指甲的变化是可变的，范围从变色，变厚和营养不良的指甲到典型的锥形或三角形指甲的发育不全。手指的远端变粗，手指出现棍状。一些在婴儿期发展为严重脱发，而其他一些则在以后发生。眉毛，睫毛，阴毛和腋毛几乎总是被累及，或者非常稀疏或完全消失。出汗，牙齿，乳房发育和口腔粘膜均正常。作者指出，加拿大家庭中已报告了多处掌部组织和甲床的皮肤鳞状细胞癌（Campbell和Keokarn，1966年；威廉姆斯和弗雷泽，1967年；Mauro et al。，1972），但在华裔马来人家庭中没有观察到。

比克斯勒和帕特尔（Bixler and Patel，1990）描述了英国血统的大家族。他们强调了掌plant角化过度和脱发以及严重增生的指甲的发生。

Hassed等（1996年）描述了一个家族，有10人，经历了4代人的头发-指甲发育不良。患病个体具有与克劳斯顿综合征相符的特征，包括可变的稀疏头发，浓密，变色，超凸形指甲并伴有甲骨质溶解和正常出汗。然而，与克劳斯顿（1929）最初描述的受影响家庭成员不同，他们缺乏过度角化病和龋齿。Hassed等（1996）指出，其他家族的克洛斯顿综合症没有牙齿异常的报道。他们提出，其他外胚层发育异常所典型的牙齿异常不是Clouston综合征的常见原因。

Scriver等（1965年）发现受影响患者的头发稀疏，抗张强度降低，光学显微镜观察到原纤维结构紊乱，偏振光双折射降低，SH活性基团增加。Gold和Scriver（1971）提供了完整的报告。头发的超微结构研究表明，头发的原纤维组织混乱，表皮皮质消失（Escobar等，1983）。该变化被认为与角蛋白的分子缺陷一致。

▼ 遗传
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Clouston（1929）描述的法属加拿大家庭中外胚层发育异常的遗传方式与常染色体显性遗传一致。

▼ 测绘
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通过对8个分离Clouston硬皮外胚层发育不良的加拿大加拿大家庭的9个微卫星标记进行2点和多点连锁分析，Kibar等人（1996）把这种疾病的基因座定位在染色体13q的着丝粒区域。单倍型分析的数据表明，D13S143是Clouston球形外胚层发育异常基因区域的端粒侧翼标记。

拉古克里希纳（Radhakrishna）等人在古吉拉特邦（Gujarat）地区的一个大型印度亲戚中（1997年）通过与DNA标记的连锁将Clouston综合征定位到13q11-q12.1。用D13S1316在theta = 0.00时，多点连锁分析得出lod得分为5.04；单倍型分析表明，该亲属的克劳斯顿综合征的基因位于D13S292的近端。

泰勒等（1998年）在另外两个加拿大法裔家庭，1个苏格兰爱尔兰裔家庭和1个法国家庭中发现了与13q11-q12.1的关联。加拿大加拿大裔的两个家族与Kibar等报道的具有相同的单倍型（1996年），表明一个共同的创始人。法国和苏格兰-爱尔兰家庭没有显示出共同的单倍型，表明这些人群中的突变可能是不同的起源。Lamartine等（2000年）在一个法国大家庭中证实了Clouston综合征与13q11-q12.1染色体的联系。对于D13S1835，在theta = 0时，最大lod得分是8.5。他们将基因定位在D13S1832和D13S1826之间的4.5 Mb区间。分析了单倍型，发现其与加拿大加拿大裔家庭中的单倍型不同，表明这些突变可能具有不同的起源。

在中国家庭马来血统与最初描述的常染色体显性遗传汗性外胚层发育不良拉贾戈帕兰和泰（1977年），史蒂文斯等人（1999年）发现与13q11-q12.1相关。

排除研究

Hayflick等（1996）克劳斯顿综合征和在染色体12上的角蛋白基因簇之间排除连接（见139350）和17（见607606）。他们还排除了与其他4个候选区域的链接，这些候选区域包含编码角蛋白相关蛋白的基因：18q12.1上的desmoglein（125670）基因；1q21在终末分化表皮中表达的蛋白质；和转谷氨酰胺酶（190195）上20q12。它也没有对应到17q23-qter，那里的Tylosis /食道癌综合征与角蛋白基因簇分开。

▼ 人口遗传学
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Kibar等人在遗传分析中应用了29个多角形外胚层发育不良家族的多种族群体（2000）没有发现在法国，西班牙，非洲或马来西亚血统的家庭中遗传异质的证据。他们证明了在加拿大法裔血统的家庭中有很强的奠基人作用，从而代表了魁北克省西南部首例创始人病。

▼ 分子遗传学
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在患有克劳斯顿综合征的患者中，Lamartine等人（2000）证明了编码连接蛋白-30（GJB6；604418）的基因中的突变。在来自欧洲多个地区的个体和在非洲的1个个体中发现了一种突变G11R（604418.0002）。GJB6基因的另一个错义突变（604418.0001）导致常染色体显性遗传性非综合征性感音神经性耳聋（DFNA3; 601544）。

患有耳聋的Clouston综合征病例可能代表由GJB6基因和connexin-26基因缺失引起的连续基因综合征（121011），这是导致常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传的聋的突变位点。定位于13q11-q12（Kelsell等，1997）。

▼ 命名法
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缩写HED已在文献中被用于表示两个少汗性外胚层发育不良（参见305100，224900，和129490）和汗性外胚层发育不良。在OMIM中，HED用于指定汗湿性外胚层发育不良。