SIN3转录调节蛋白家族成员A； SIN3A

SIN3，酵母，A 的同系物

HGNC 批准的基因符号：SIN3A

细胞遗传学位置：15q24.2 基因组坐标（GRCh38）：15:75,369,378-75,455,818（来自 NCBI）

▼ 描述

含有 SIN3A 的蛋白质复合物充当组蛋白脱乙酰酶（参见 HDAC1；601241）依赖性辅阻遏物。SIN3A 包含多个蛋白质-蛋白质相互作用结构域，并充当辅阻遏物复合物在其上组装的支架（Fleischer 等人，2003）。

▼ 克隆和表达

Ayer 等人（1995）克隆小鼠 Sin3a。推导的 1,219 个氨基酸的蛋白质包含 4 对两亲螺旋（PAH）结构域。艾耶尔等人（1995）还鉴定了一种在 C 末端附近插入有 9 个氨基酸的选择性剪接异构体。Sin3a 与酵母 Sin3 和小鼠 Sin3b（607777）具有显着的同源性。最高同源性位于 4 个 PAH 结构域内以及 PAH3 和 PAH4 之间。Sin3a 和 Sin3b 在 N 末端的同源性较低。

哈勒克等人（1995）还克隆了小鼠 Sin3a。他们鉴定了 PAH2 和 PAH3 之间的核定位序列，以及介导快速蛋白质降解的 PEST 基序。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到 5.0 kb 的转录物，其中肺和睾丸中的水平最高。在大脑、肝脏和肾脏中检测到 2.4、2.0 和 1.0 kb 的较少转录本。

维特文等人（2016）报道说，人类 SIN3A mRNA 在出生前就存在于各个皮质大脑区域的心室区，祖细胞增殖发生在此处。在小鼠中，Sin3a 在整个大脑发育过程中以相对较高的水平表达，并在不同时间点、不同区域表达增加和减少。它在神经源性区域和皮质区域表达，定位于神经元的细胞核，特别是新生神经元和增殖神经元。总体而言，随着时间的推移，表达模式变得更加受限。

▼

通过原位杂交作图，Halleck 等人（1995）将 SIN3A 基因定位到染色体 15q24。

▼ 基因功能

通过体外翻译蛋白的免疫沉淀，Ayer 等人（1995）证明了小鼠 Sin3a 和 Mad（600021）之间的直接相互作用。通过突变分析，他们将相互作用的结构域对应到 Sin3a 的 PAH2 和 Mad 的 N 端 25 个氨基酸，其中包含假定的两亲性 α 螺旋。艾耶尔等人（1995）还确定 Sin3 在溶液中与 Mad 和 Max（154950）形成三元复合物，并且该复合物识别 Mad-Max E 框结合位点并抑制报告基因的转录。他们假设 Mad-Max 通过将 Sin3 蛋白作为辅阻遏物与 DNA 结合来抑制转录。

于等人（2000）证明了内源性人 SIN3A 与甲基 CpG 结合蛋白 2（300005）的转录抑制结构域之间的相互作用。

Zhang 和 Dufau（2002）提出证据表明 SIN3A 和 HDAC 之间的复合物抑制编码黄体生成素受体（LHR; 152790）的基因的转录。包括 HDAC1、HDAC2（605164）和 SIN3A 的多蛋白复合物被招募到 LHR 启动子的 SP1（189906）和 SP3（601804）位点，并沉默 SP1/SP3 驱动的 LHR 基因转录。SIN3A 直接与复合物中的两个 HDAC 相互作用。

弗莱舍等人（2003）从K562人红白血病细胞中纯化了超过500 kD的含有SIN3A的复合物。通过微序列分析，他们确定 SAP180（ARID4B; 609696）、SAP130（609697）、SDS3（608250）、RbAp48（RBBP4; 602923）、SAP30（603378）、HDAC1 和 HDAC2 为复合物的组成部分。SAP180、SAP130 和 SDS3 结合 SIN3A 的中央 HDAC 相互作用域。SAP130 和 SDS3 还结合 SIN3A N 端一半的序列，与 HDAC 相互作用结构域不同。SAP180 和 SAP130 介导的转录抑制需要 SIN3A 和 HDAC1。

Shiio 等人使用体外结合测定（2006）表明小鼠 Sap25（619230）结合 Sin3a。突变分析表明，相互作用涉及包含 LxxLL 基序的 Sap25 C 端区域和 Sin3a 的 PAH1 结构域。293T 细胞中的免疫沉淀分析证实了内源性 SAP25 和 SIN3A 之间的体内相互作用，并表明 SAP25 与 SIN3A-HDAC 复合物结合以抑制转录。

杜昂等人（2011）分析了从小鼠组织中纯化的 PERIOD（PER）复合物的蛋白质成分，并鉴定了 PSF（605199）。在复合物中，PSF 的功能是招募 SIN3A，这是一种组装转录抑制复合物的支架；因此，PER 复合物有节奏地将组蛋白脱乙酰酶传递至 PER1（602260）启动子，从而抑制 PER1 转录。杜昂等人（2011）得出的结论是，他们的发现提供了 PER 复合物的功能和生物钟负反馈的分子机制。

▼ 分子遗传学

Witteveen 等人在来自 2 个无关家庭的 6 名患者和 3 名患有 Witteveen-Kolk 综合征（WITKOS；613406）的无关单胎患者中进行了研究（2016）在 SIN3A 基因（607776.0001-607776.0005）中鉴定出 5 个不同的杂合截短突变。通过外显子组测序发现的突变预计会导致单倍体不足。

▼ 动物模型

Witteveen 等人（2016）发现在小鼠体内使用 shRNA 敲低 Sin3a 会导致增殖区皮质祖神经元显着减少。Sin3a 的缺失还引起神经元特性的变化，表明它是正确分化所必需的，并导致异常的皮质投射，与对照相比，胼胝体轴突伸长和偏差异常。这些发现与 Sin3a 在调节哺乳动物大脑皮层发育中的关键作用一致。

▼ 历史

Yao 等人的论文（2006）关于 mSin3A 的甲基乙二醛修饰的内容已被撤回，因为发现几幅图中的面板包含错误。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 WITTEVEEN-KOLK 综合征
SIN3A、1-BP DUP、NT803
在一名患有 Witteveen-Kolk 综合征（WITKOS; 613406）的 7 岁男孩（患者 5）中，Witteveen 等人（2016）在 SIN3A 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.803dup, NM_001145357.1），导致移码和提前终止（Leu269ThrfsTer37）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0002 WITTEVEEN-KOLK 综合征
SIN3A，4-BP DEL，NT1010
在一名患有 Witteveen-Kolk 综合征（WITKOS；613406）的 14 岁女孩（患者 6）中，Witteveen 等人（2016）在 SIN3A 基因中发现了一个从头杂合的 4 bp 缺失（c.1010_1013del, NM_001145357.1），导致移码和提前终止（Lys337SerfsTer16）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0003 WITTEVEEN-KOLK 综合征
SIN3A，1-BP DEL，1759T
在一个患有 Witteveen-Kolk 综合征的 3 名家庭成员（家庭 1，患者 7、8 和 9）中（WITKOS；613406），Witteveen 等人（2016）在 SIN3A 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.1759delT, NM_001145357.1），导致移码和提前终止（Ser587ProfsTer12）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0004 WITTEVEEN-KOLK 综合征
SIN3A，2-BP DEL，2955CT
在一名患有 Witteveen-Kolk 综合征（WITKOS；613406）的 9 岁男孩（患者 10）中，Witteveen 等人（2016）在 SIN3A 基因中发现了一个从头杂合的 2-bp 缺失（c.2955_2956delCT, NM_001145357.1），导致移码和提前终止（Glu985AspfsTer29）。通过外显子组测序发现的突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。

.0005 WITTEVEEN-KOLK 综合征
SIN3A，ARG1104TER Witteveen
等人的 3 名家庭成员（家庭 2，患者 11、12 和 13）患有 Witteveen-Kolk 综合征（WITKOS；613406）（2016）在 SIN3A 基因中发现了一个杂合的 c.3310C-T 转换（c.3310C-T, NM_001145357.1），导致 arg1104 到 ter（R1104X）的取代。通过外显子组测序发现的突变预计会导致无义介导的 mRNA 衰减和单倍体不足。