神经退行性病变，儿童期发病，伴有共济失调、震颤、视神经萎缩和认知能力下降; CONATOC

儿童期发病的神经变性伴共济失调、震颤、视神经萎缩和认知能力下降（CONATOC） 是一种常染色体隐性进行性疾病，症状在出生后的第一个十年内出现。 脑成像可能显示不同的特征，包括白质脑病和小脑萎缩（Fagerberg 等人的总结，2020）。

▼ 临床特征

法格伯格等人（2020） 报道了 4 名年龄从 16 岁到 22 岁不等的患者，患有类似的儿童期发病的神经退行性疾病。 这些患者来自 3 个不相关的土耳其或伊拉克血统近亲家庭，是通过 GeneMatcher 和 Decipher 数据库等协作努力确定的。 路透社等人此前曾报道过其中一名土耳其患者（2017）。 大多数患者早期发育正常，但有 2 名患者有轻度言语迟缓，部分患者有轻度行走迟缓（2 岁时）。 少数患者头围较大（高达+3 SD），还有一些患者有早发性短暂性肝脏异常，如新生儿黄疸、低血糖和肝纤维化，但可自行消退。 在2岁至8岁之间，所有患者均出现进行性神经系统症状，包括吞咽困难或流口水、构音困难、震颤、严重共济失调、视神经萎缩、眼跳运动缓慢、尿失禁、肌肉无力和认知能力下降。 1 名患者的智商测得为 36； 15岁时，她的机能与3岁儿童的水平相同。 一些患者还具有更多不同的特征，包括面部运动障碍、斜视、肌张力障碍以及痉挛特征，例如足底伸肌反应和阵挛； 2例患者出现大便失禁。 脑成像显示进行性异常，包括苍白球低信号伴高信号条纹、脑室周围和小脑白质白质异常（与白质脑病一致）以及小脑萎缩。 A 家族患者的弟弟妹妹携带该突变，但他在 2.5 岁时就出现了症状。 他有轻度言语和运动迟缓、斜视以及热性惊厥。 然而，其他患者均未出现癫痫发作，其未受影响的母亲也有热性惊厥病史。 一些患者接受了口服胆碱补充剂治疗，但治疗并没有带来持续的改善。

▼ 遗传

Fagerberg 等人报告的 CONATOC 在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

4 名受影响个体来自 3 个不相关的近亲家庭，其中 2 名土耳其裔，1 名伊拉克裔，CONATOC、Fagerberg 等人（2020） 鉴定了 SLC44A1 基因（606105.0001-606105.0003） 中的纯合移码突变。 这些突变是通过外显子组或全基因组测序发现的，在所有家族中都与疾病分离； gnomAD 数据库中不存在任何内容。 来自 2 名无关患者的成纤维细胞显示出常见的超微结构异常，包括大面积缺乏核糖体、线粒体局部积累、内质网拉长和小液泡。 与对照组相比，成纤维细胞的胆碱摄取显着减少（20-30%）。 补充胆碱可增加胆碱转运，增加 SLC44A1 mRNA 水平，并解决体外形态异常。 对患者成纤维细胞的详细研究与磷脂代谢和基因表达的变化一致。 尽管膜磷脂酰胆碱由于补偿机制（包括从膜脂中释放胆碱）而保持稳定，但磷脂酰胆碱的从头合成减少。 然而，突变细胞中磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸的水平降低，铁积累增加。 参与线粒体脂肪酸转运和β-氧化的基因也存在异常调节，并且有证据表明脂肪酸稳态受到干扰。 大多数这些异常都对体外补充胆碱有反应。 研究结果反映了膜胆碱转运以及脂质和膜代谢的缺陷。