巴特综合症，1 型，产前; BARTS1

产前低钾性碱中毒伴高钙尿症 1
高前列腺素 E 综合征 1

▼ 描述

Bartter 综合征是指一组由常染色体隐性遗传导致的一组疾病，其特点是厚厚的 Henle 升袢盐重吸收受损，伴有明显的盐消耗、低钾性代谢性碱中毒和高钙尿症。临床疾病是由亨利袢粗升肢（TAL）中氯化钠的肾脏重吸收缺陷引起的，其中 30% 的过滤盐通常会被重吸收（Simon 等，1997）。

患有产前形式巴特综合征的患者通常会出现与羊水过多和低出生体重相关的早产，并可能在新生儿期出现危及生命的脱水。患有经典 Bartter 综合征（参见 BARTS3, 607364）的患者在生命较晚时出现，可能偶尔无症状或有轻微症状（Simon 等人，1996 年以及 Fremont 和 Chan，2012 年总结）。

有关 Bartter 综合征遗传异质性的讨论，请参阅 607364。

▼ 临床特征

Bartter 综合征的产前形式是一种危及生命的疾病，其中肾小管低钾性碱中毒和严重的全身症状都很明显（Seyberth 等，1985；Deschenes 等，1993；Proesmans 等，1985）。这种异常始于子宫内，伴有明显的胎儿多尿，导致妊娠 24 至 30 周期间羊水过多，通常会导致早产（Ohlsson 等，1984）。羊水中氯化物含量较高，但钠、钾、钙和前列腺素 E2 浓度正常。受影响的新生儿有严重的盐消耗和低尿症、中度低钾性代谢性碱中毒、高前列腺素尿和生长障碍。Bartter 样综合征国际合作研究小组（1997）指出，产前变异的一个基本表现是明显的高钙尿症，而作为次要后果，受影响的婴儿会出现肾钙质沉着症和骨质减少。与该疾病相关的发烧、呕吐和偶尔腹泻归因于受影响婴儿的肾脏和全身前列腺素 E2 活性受到刺激；这些症状可以用前列腺素合成抑制剂有效治疗。基于这些临床特征，产前形式的 Bartter 综合征被称为高前列腺素 E 综合征（Seyberth 等，1987）。与该疾病相关的偶尔腹泻归因于受影响婴儿肾脏和全身前列腺素 E2 活性的刺激；这些症状可以用前列腺素合成抑制剂有效治疗。基于这些临床特征，产前形式的 Bartter 综合征被称为高前列腺素 E 综合征（Seyberth 等，1987）。与该疾病相关的偶尔腹泻归因于受影响婴儿的肾脏和全身前列腺素 E2 活性受到刺激；这些症状可以用前列腺素合成抑制剂有效治疗。基于这些临床特征，产前形式的 Bartter 综合征被称为高前列腺素 E 综合征（Seyberth 等，1987）。

临床变异性

库尔茨等人（1997）研究了 20 名哥斯达黎加患者的队列，先前由 Madrigal 等人描述（1997），她患有一种先天性综合征，与产前 Bartter 综合征 1 型非常相似，但也有几个不同的特征。所有患者均妊娠并发羊水过多，9例患者中有7例早产。详细研究的 9 名患者中有 6 名在出生后第一年内接受评估。一名患者直到 10 岁时才被诊断出来，另一名患者诊断时年龄为 4.5 岁。所有受影响的儿童从出生后的最初几周起就经历过反复呕吐和脱水的情况。9名儿童中的7人的表型非常显着，其特征是三角形脸、突出的耳朵和下垂的嘴；此外，9 人中有 5 人患有斜视，9 人中有 2 人通过听力图测试发现感音神经性听力损失。所有人都患有低钾性代谢性碱中毒、低尿症和发育迟缓，生长参数低于年龄的第 3 个百分位。7 名儿童出现高钙尿症并伴有肾钙质沉着症的相关超声检查证据。另外 2 名儿童有肾钙质沉着症的证据，但尿钙排泄正常。除 1 名患者外，所有患者的肾功能均保存良好，该患者在 16 岁时出现肾功能不全并进展为终末期肾病。尽管在长期接受吲哚美辛治疗的患者和经典巴特综合征患者中都描述了肾小管间质疾病的发展导致肾功能进行性下降，该患者未接受吲哚美辛治疗，其终末期肾病的病因仍无法解释。库尔茨等人（1997）指出，哥斯达黎加患者的临床病程比其他携带 NKCC2（SLC12A1）突变的产前 Bartter 综合征患者要轻。

格罗斯等人（2015）报道了一名 5 个月大的男孩，其父母是近亲阿拉伯穆斯林，患有 BARTS1 的异常表现。分娩时因羊水过多而并发，新生儿期被诊断为肾钙质沉着症。3 个月大时，他因发热性疾病接受抗生素治疗后，出现严重腹泻且体重减轻。5 个月大时的实验室研究显示血清钙增加、高钙尿症和甲状旁腺功能亢进，但其他电解质正常。具体来说，他没有低钾血症或代谢性碱中毒。头颈部超声检查未显示甲状旁腺腺瘤。柠檬酸钾治疗对生化异常有效，但他在 10 个月大时表现出明显的发育迟缓和肌张力低下。格罗斯等人（2015）提出肾钙稳态异常可能引发甲状旁腺激素（PTH；168450）分泌的变化。全外显子组测序发现 SLC12A1 基因存在纯合移码突变，证实了诊断。

李等人（2016）报道了 2 名非洲裔美国兄弟患有 BARTS1，与甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症相关。两次妊娠均因羊水过多和早产而复杂化。先证者的兄弟在9周时死于多器官衰竭，尸检显示多腺体甲状旁腺增生。该 12 岁先证者持续存在持续性高钙尿症，PTH 水平升高，但骨密度正常。其他电解质仅受到轻微干扰：钠、钾、氯和镁轻度偏低，碳酸氢盐轻度升高。血浆肾素、加压素和尿前列腺素 E2 升高。他接受了西那卡塞和柠檬酸钾治疗。颈部超声检查未发现甲状旁腺腺瘤。

Wongsaengsak 等人（2017）报道了来自 3 个不相关的西班牙裔家庭的 4 名患者，其基因证实的 BARTS1 与甲状旁腺功能亢进、高钙血症、肾钙质沉着症和肾性尿崩症相关。所有患者均具有该疾病的典型特征，包括羊水过多和低钾性代谢性碱中毒，并且大多数患者肾素活性增加。其他特征包括整体生长不良、发育迟缓、呼吸功能不全和胃食管反流。一名患者面部特征异常，呈三角形，前额突出，两名患者发育迟缓。治疗策略包括吲哚美辛、西那卡塞、补钾和氯噻嗪，但反应各异。

▼ 测绘

了 5 个患有产前 Bartter 综合征的近亲亲属的图谱，Simon 等人（1996）排除了与 Gitelman 综合征（263800）相关的 NCCT 基因（SLC12A3; 600968）所在的 16 号染色体区域的连锁。Simon 等人使用多点连锁分析（1996）证明了这些家族中 Bartter 综合征与 15 号染色体上的 NKCC2 基因之间的联系，该基因编码钠/钾/氯转运蛋白，介导亨利厚升环中氯化钠的重吸收。在这 5 个家族中，所有受影响的近亲结合后代的每个标记的等位基因都是纯合的；此外，虽然不知道 1 个家庭中的受影响受试者是否是近亲结合的产物，但她在 NKCC2 片段中测试的所有标记物也是纯合的。

▼ 分子遗传学

Simon 等人在 5 个患有产前 Bartter 综合征的家庭中进行了研究（1996）鉴定了 NKCC2 基因中与疾病共分离的移码或非保守错义突变（参见 600839.0001-600839.0003）。

Kurtz 等人对来自 7 个哥斯达黎加家庭的 9 名患有 1 型产前 Bartter 综合征变异型的患者进行了研究（1997）分析了 SLC12A1 基因，并在 3 名患者中鉴定出无义突变（600839.0003）的纯合性；在另外 3 名患者中，仅在 1 个等位基因上检测到突变。该突变等位基因包含在一个共同的单倍型上，这表明哥斯达黎加大多数产前巴特综合征患者都有一个共同的祖先。

野津等人（2009）报道了一名患有 1 型 Bartter 综合征的 7 岁日本女孩，她是 SLC12A1 基因突变的复合杂合子（600839.0004 和 600839.0005）。作者表示，这是第一项使用非侵入性方法（即使用来自尿沉渣而不是肾活检的细胞）对遗传性肾病进行突变分析的研究。

兄弟2人，父母为非裔美国人，有BARTS1、Li等人（2016）鉴定了 SLC12A1 基因中的复合杂合突变（600839.0006 和 600839.0007）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些男孩的表现不寻常，因为他们有明显的甲状旁腺功能亢进、高钙血症、高钙尿症和肾钙质沉着症。李等人（2016）指出，SLC12A1 在甲状旁腺中不表达，这表明 SLC12A1 功能的丧失不太可能直接影响甲状旁腺功能。作者推测前列腺素 E2 增加可能是血清 PTH 增加的原因。

Wongsaengsak 等人在来自 3 个不相关的西班牙裔家庭的 4 名患有 BARTS 的患者中（2017）鉴定了 SLC12A1 基因中的双等位基因突变（参见，例如 600839.0008-600839.0010）。这些突变是通过全外显子组测序发现的；没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。除了该疾病的典型特征外，患者还患有甲状旁腺功能亢进、高钙血症、肾钙质沉着症和肾性尿崩症。Wongsaengsak 等人（2017）推测这些患者的钙和甲状旁腺异常可能是由于 CaSR（601199）功能的调节所致。