前脑无裂 5; HPE5

前脑无裂畸形是人类大脑最常见的结构异常，是13号染色体缺失和重复患者中常见的异常之一。Brown等人在对一系列13号染色体长臂半合子缺失患者进行分子分析的基础上，提出了前脑无裂畸形（1993, 1995）在 13q32 条带中定义了一个离散的 1-Mb 区域，其中缺失会导致主要发育异常（13q32 缺失综合征）。该区域被删除的患者通常患有严重的先天性畸形，包括脑部异常，如 HPE 或外脑畸形，以及手指异常，如拇指缺失。

布朗等人（2001）报道，ZIC2 突变患者中发现的中枢神经系统畸形范围从 alobar HPE（最常见）到中半球间融合缺陷（1 例）。此外，所有携带 ZIC2 突变的患者都有相对正常的面部，这表明 ZIC2 突变在没有面部畸形的 HPE 病例中占很大比例。

所罗门等人（2010）回顾性评价了来自 119 个无关亲属的 157 名 HPE5 患者的临床特征，其中包括 141 名具有基因内 ZIC2 突变的患者和 16 名涉及 ZIC2 基因缺失的患者。点突变患者中，Alobar 型和半叶型 HPE 最常见，分别发生在 20% 和 34% 的患者中。大多数（67%）患者没有表现出典型的 HPE 面部特征，例如眼距过低、面中部发育不全、腭裂和单个上颌中切牙的组合，并且没有一个患者具有严重的特征，包括独眼或长鼻。相反，HPE5 患者具有更微妙的常见面部表型，包括双颞叶狭窄（53%）、上斜睑裂（97%）、扁平鼻梁（33%）、鼻子短且鼻孔前倾（73%），人中宽而深（43%），主观上有大耳朵（37%）。10% 的人患有面部裂痕，17% 的人患有高拱形上颚。12% 存在脑积水，4% 存在神经管缺陷，14% 存在骨骼异常。神经外特征没有一致的模式。

Ramocki 等人在 2 个患有前脑无裂畸形和部分菱形脑突触的同父异母姐妹中（2011）鉴定出 ZIC2 基因中的杂合截短突变（603073.0006）。其中一名女孩患有大头畸形和舟头畸形，另一名女孩患有小头畸形。两人都有严重的智力低下和运动障碍。母亲的外周血中没有携带该缺失，这表明种系嵌合。尽管这些发现表明菱形脑突触可能与 HPE 有关，但在另外 11 例菱形脑突触病例中未发现 ZIC2 突变。Guleria（2011）不同意 Ramocki 等人报告的患者部分菱脑突联的诊断（2011）, 并表明连续小脑叶状图案的出现可能是由于后颅窝较小和结构拥挤造成的。拉莫基等人（2011）回应称，神经影像学对部分菱脑突触诊断的解释存在争议，并坚持认为他们的患者诊断正确。

Pineda-Alvarez 等人对一名基因证实患有 HPE5 的 5 岁女孩进行了详细的眼科检查（2011）发现了远视、散光和小角膜。该患者属于 10 名经基因证实患有 HPE 的患者队列中的一部分。所有人都至少有 2 种眼科异常，包括屈光不正、小角膜、小眼球、上睑下垂、外斜视和缺损。这些发现有助于理解 HPE 谱的表型变异性，并表明 HPE 中可能会发生细微的眼内异常。

▼ 测绘

HPE5 是 ZIC2 基因突变的结果，该基因对应到染色体 13q32。

▼ 分子遗传学

布朗等人（1998）报道人类 ZIC2 基因（果蝇“奇数配对”（opa）基因的同源物）的杂合突变与 HPE 相关。ZIC2 的单倍体不足很可能导致 13q 缺失患者出现脑部畸形。布朗等人（1998）使用 SSCP 筛查了 150 名散发性 HPE 患者和 63 名家族性 HPE 患者的 DNA 样本中的 ZIC2 突变。一名散发性 HPE 患者在该基因的第一个外显子（603073.0001）中显示出 56 bp 头尾重复插入。在第二个散发病例中，1 bp C 插入导致移码，改变了蛋白质的最后 90 个氨基酸，即大约 20%（603073.0002）。在第三个有 2 名兄弟姐妹患有 HPE 的家庭中，Brown 等人（1998）确定两者都在 ZIC2（603073.0003）的第三个外显子中插入了 30 bp。该插入是头尾重复，并将通常存在于该位置的丙氨酸链从 15 个丙氨酸残基扩展至 25 个丙氨酸残基。在第四个有一个孩子受到 HPE 影响的家庭中，Brown 等人（1998）在锌指区域发现了一个 7-bp 的缺失，破坏了阅读框（603073.0004）。

布朗等人（2001）在 509 例孤立的前脑无裂畸形病例中发现了 15 个 ZIC2 突变。七个突变是预计会导致功能丧失的移码，进一步支持了 ZIC2 单倍体不足可导致 HPE 的观点。来自 6 个不同家庭的 7 名患者发生了一种突变，即由不完美的三核苷酸重复扩展引起的丙氨酸束扩展。在其中 3 个家庭中，父亲被发现明显患有这种突变。作者假设这种突变可能是由于体细胞重组错误引起的，这是一种极其不寻常的突变机制。

Orioli 等人在 30 名患有前脑无裂畸形的无亲缘关系的儿童中进行了研究（2001）分析了 SIX3（603714）、SHH（600725）、TGIF（602630）和 ZIC2 基因的突变。他们发现了 3 个新突变，其中 2 个在 SHH 基因中，1 个在 ZIC2 基因中。他们的结果解释了所研究的南美人群中 8% 的 HPE 病例（26 个新生儿样本中的 2 个）。

Bendavid 等人在 94 个患有 HPE 且核型正常的胎儿中（2006）使用短荧光片段定量多重 PCR（QMPSF）来筛选 4 个主要 HPE 基因 SHH、SIX3、ZIC2 和 TGIF 中的微缺失。在 8 个（8.5%）胎儿中发现微缺失：2 个在 SHH，2 个在 SIX3，3 个在 ZIC2，1 个在 TGIF。进一步的分析表明，每个案例中的整个基因都缺失。在 13 个胎儿中发现了 4 个基因中 1 个的点突变。结合 94 个病例的点突变和微缺失实例得出以下百分比：SHH（6.3%）、ZIC2（8.5%）、SIX3（5.3%）和 TGIF（2%）。本达维德等人（2006）报道了使用 2 种互补测定法来检测 HPE 相关的亚显微缺失：使用 4 个主要 HPE 基因和 2 个候选基因（DISP1, 607502 和 FOXA2, 600288）的探针进行多色荧光原位杂交（FISH）测定，然后对选定的样品进行定量 PCR。在 339 例严重 HPE 病例中，有 16 例发现 SHH、ZIC2、SIX3 或 TGIF 微缺失（即有 CNF 发现；4.7%）。相比之下，在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。在 HPE 谱最温和端的 85 名患者中没有发现缺失。Bendavid 等人根据他们的数据（2006）建议将微缺失测试视为前脑无裂畸形评估的一部分，特别是在严重的 HPE 病例中。

所罗门等人（2010）在 582 名 HPE 先证者中发现了 49 名（8.4%）存在 ZIC2 突变。这些结果与来自测试区域的 ZIC2 相关 HPE 的其他报告相结合。在 65 个携带 ZIC2 突变且父母可以接受检测的家庭中，72% 的人从头发生 ZIC2 突变。大多数突变（98%）被预测或证明会导致功能丧失。

▼ 基因型/表型相关性

在 34 名前脑无裂畸形患者中，Dubourg 等人（2004）观察到 ZIC2 突变与无脑畸形相关。

梅西埃等人（2011）报告了欧洲 645 名 HPE 先证者（51% 胎儿）和 699 名亲属的临床和分子特征，以检查基因型/表型相关性。面部特征被分为 4 类：1 类和 2 类有严重的面部缺陷，而微形态被列为 3 类和 4 类。在 53 名（8.2%）先证者中发现 ZIC2 突变，表型往往包括严重的叶状或半叶状 HPE，面部特征很少。其他相关发现包括神经管缺陷（9%）和神经元迁移异常（15%）。两名患者患有轴劈。相关颅面外畸形的比例很高（40%），主要是内脏异常和四肢异常；8例有多发性先天畸形。女性比例较高：男性受影响（1.8:1），这表明 ZIC2 突变可能对男性造成胚胎致死。尽管遗传力较低（30%），但据报道，有 36% 的父母存在 ZIC2 突变的微形态。统计分析并未显示ZIC2突变患者的大脑畸形严重程度与面部特征之间存在正相关性，并且与其他基因突变的患者相比，ZIC2突变患者往往具有最严重的HPE类型。基于这些结果，Mercier 等人（2011）提出了一种 HPE 中的分子分析算法。统计分析并未显示 ZIC2 突变患者的大脑畸形严重程度与面部特征之间存在正相关关系，并且与其他基因突变的患者相比，ZIC2 突变患者往往具有最严重的 HPE 类型。基于这些结果，Mercier 等人（2011）提出了一种 HPE 中的分子分析算法。统计分析并未显示 ZIC2 突变患者的大脑畸形严重程度与面部特征之间存在正相关关系，并且与其他基因突变的患者相比，ZIC2 突变患者往往具有最严重的 HPE 类型。基于这些结果，Mercier 等人（2011）提出了一种 HPE 中的分子分析算法。

▼ 群体遗传学

Paulussen 等人对 86 名荷兰前脑无裂畸形患者的 4 个基因进行了一项针对性筛查研究（2010）发现 21 个（24%）基因中的 3 个基因中有 1 个存在杂合突变。3 名（3.5%）存在 SHH 基因突变（600725），9 名（10.5%）存在 ZIC2 基因突变，9 名（10.5%）存在 SIX3 基因突变（603714）。TGIF 基因（602630）均未发生突变。检测到两个缺失，一个包含 ZIC2 基因，另一个包含 SIX3 基因。大约一半的突变是从头发生的；1是种系嵌合体。临床存在明显的变异性，但携带 ZIC2 突变的患者面部畸形往往不太严重。7 名父母携带者中有 5 名无症状，2 名有轻微 HPE 症状。