WNT 信号通路 2 的 APC2 调节蛋白； APC2

APC2 基因
APC 样；APCL

HGNC 批准的基因符号：APC2

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:1,446,267-1,473,243（来自 NCBI）

▼ 描述

APC2 基因优先在有丝分裂后神经元中表达，通过调节神经元迁移和轴突引导参与大脑发育。它与肌节蛋白纤维相互作用并稳定微管（Almuriekhi 等人的总结，2015）。

▼ 克隆和表达

通过在 EST 数据库中搜索与 APC（611731）相关的序列，然后筛选大脑 cDNA 文库，Nakakawa 等人（1998）克隆了 APC2，他们称之为 APCL。推导的 2,303 个氨基酸的蛋白质包含一个 N 末端卷曲螺旋结构域，后面是一个犰狳结构域和五个 20 个氨基酸的重复序列。APC 和 APC2 在 N 端半部高度相似，但在 C 端半部没有相似性。Northern blot分析检测到超过10 kb的APC2转录本在大脑中特异性且丰富地表达。

范·埃斯等人（1999）克隆小鼠和人类 APC2。小鼠蛋白质含有 2,274 个氨基酸。人体组织的 RNA 斑点印迹分析显示 APC2 在整个中枢神经系统中表达。

▼ 基因结构

Nakakawa 等人（1998）确定 APC2 基因包含 14 个外显子，跨度为 40 kb。

李等人（2019）指出 APC2 基因包含 15 个外显子，其中第一个是非编码外显子。

▼ 测绘

作者：FISH、Nakakawa 等人（1998）和范埃斯等人（1999）将 APC2 基因定位到染色体 19p13.3。范·埃斯等人（1999）将小鼠 Apc2 基因定位到与人类染色体 19p13.3 具有同线性同源性的 10 号染色体区域。

▼ 基因功能

Nakakawa 等人（1998）发现 APCL 的 20 个氨基酸重复结构域可以结合 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）并耗尽细胞内的 β-连环蛋白池。报告基因分析显示，APCL 可以调节 β-连环蛋白与 T 细胞特异性转录因子的相互作用（参见 TCF7；189908），但效率低于 APC。

van Es 等人使用突变分析（1999）表明小鼠 Apc2 的 2 个 SAMP 结构域需要结合conductin（AXIN2; 604025）。

▼ 分子遗传学

智力发育障碍，常染色体隐性遗传 74

Almuriekhi 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 74（MRT74；617169）（2015）鉴定出 APC2 基因中的纯合截短突变（612034.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。神经元细胞中突变的表达表明，突变蛋白具有异常的点状定位，不沿着微管分布，不与F-肌节蛋白共定位，并且失去了微管稳定活性，所有这些都与功能丧失一致。对小鼠细胞的研究表明，NSD1（606681）的表达通过诱导 APC2 来控制神经元迁移。阿尔穆里基等人（2015）表明患者存在细微的神经元迁移缺陷，

Mastrangelo 等人对一名 27 岁的意大利女性进行了研究，她患有智力障碍、大头畸形、眼睑肌阵挛癫痫发作（2020）鉴定了 APC2 基因错义突变（P2207L, 612034.0006; V355I, 612034.0007）的复合杂合性，该突变与家族中的疾病分离。

复杂皮质发育不良伴其他脑畸形 10

Lee 等人在来自 8 个不相关家庭的 12 名患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形的患者中 10（CDCBM10；618677）（2019）鉴定了APC2基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如612034.0002-612034.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。千基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现任何变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有变体都会导致功能丧失。这些患者是通过协作努力确定的，重点关注已确诊的无脑畸形患者。其中七个家庭是近亲，具有中东血统。

▼ 动物模型

Almuriekhi 等人（2015）发现 Apc2 缺失小鼠的学习和记忆能力受损，并伴有头部形状异常、心室扩张和胼胝体薄弱。Nsd1（606681）的敲除显着降低了 Apc2 的表达，表明 Apc2 是 Nsd1 的下游效应子。Nsd1 敲除也会导致大脑神经元迁移受损和分层缺陷，类似于在 Apc2 缺失小鼠中观察到的情况，而 Nsd1 缺失细胞中 Apc2 的表达可以挽救该缺陷。研究结果表明，NSD1 的表达通过诱导 APC2 来控制神经元迁移。

Shintani 等人通过对发育中的小鼠皮质进行免疫染色（2012）发现 Apc2 基因在有丝分裂后迁移神经元细胞中表达，但在神经胶质细胞中不表达。Apc2缺失小鼠的皮层、海马体、小脑和嗅球的神经元层压出现严重缺陷，这与定向神经元迁移受损一致。对分离的小脑颗粒细胞进行的体外功能研究显示，用 BDNF（113505）刺激后，肌节蛋白重组异常，这与 Rac1（602048）、TrkB（600456）和 Cdc42（116952）信号传导减弱有关。研究结果表明，Apc2 是大脑发育过程中迁移神经元前缘响应细胞外引导分子的细胞骨架调节的介质。

▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：

.0001 智力发育障碍，常染色体隐性 74
APC2，1-BP DUP，5199C
Almuriekhi 等人在 2 名同胞中，由近亲埃及父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍 74（MRT74；617169）（2015）在 APC2 基因中发现了纯合 1-bp 重复（c.5199dupC, NM_005883），导致移码和提前终止（Lys1734GlnfsTer418）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。神经元细胞中突变的表达表明，突变蛋白具有异常的点状定位，不沿着微管分布，不与F-肌节蛋白共定位，并且失去了微管稳定活性，所有这些都与功能丧失一致。在培养的小鼠皮质神经元中，野生型 Apc2 沿着微管分布在整个神经突、生长锥和细胞体中，

.0002 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 10
APC2，GLN361TER
在 2 名同胞中，由近亲埃及父母出生（家庭 1），患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形 - 10（CDCBM10；618677），Lee 等人（2019）在 APC2 基因的外显子 9 中发现了纯合 c.1081C-T 转换（c.1081C-T, NM_005883.2），导致犰狳重复结构域中出现 gln361 到 ter（Q361X）的替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0003 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 10
APC2，1-BP DEL，6645C
2 名同胞，由近亲埃及父母出生（家庭 3），患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形 - 10（CDCBM10；618677），Lee 等人（2019）在 APC2 基因的外显子 15 中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.6645delC, NM_005883.2），预计会导致移码和提前终止（Ala2217ProfsTer118）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0004 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 10
APC2，SER246TER
在 2 名同胞中，由近亲土耳其父母出生（家庭 6），患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形 - 10（CDCBM10；618677），Lee 等人（2019）在 APC2 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 c.737C-A 颠换（c.737C-A, NM_005883.2），导致 ser246 到 ter（S246X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0005 复杂皮质发育不良，伴有其他脑畸形 10
ACP2、7-BP DEL、NT2840
2 名同胞，由近亲叙利亚父母出生（家庭 7），患有复杂皮质发育不良并伴有其他脑畸形 - 10（CDCBM10；618677），Lee 等人（2019）在 APC2 基因的外显子 15 中发现了一个纯合 7-bp 缺失（c.2840_2846del, NM_005883.2），导致移码和提前终止（Leu947HisfsTer88）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。千人基因组计划或 gnomAD 数据库中未发现该突变。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该变异会导致功能丧失。

.0006 智力发育障碍，常染色体隐性 74
APC2，PRO2207LEU

在一名 27 岁的意大利女性中，她患有智力障碍、大头畸形和眼睑肌阵挛癫痫发作（MRT74；617169），Mastrangelo 等人（2020）鉴定了 APC2 基因错义突变的复合杂合性：c.6620C-T 转换（c.6620C-T，NM_005883），导致在高度保守的残基处发生 pro2207 到 leu（P2207L）取代，以及 c.1063G-A 转换，导致 val355 到 ile（V355I）取代。她未受影响的父亲为 P2207L 变体杂合，该变体在 gnomAD 数据库中未发现，而她未受影响的母亲和兄弟为 V355I 变体杂合，该变体在 gnomAD 中以 5.04 x 10（-5）的次要等位基因频率存在，仅以杂合性存在。

.0007 智力发育障碍，常染色体隐性 74
APC2，VAL355ILE

用于讨论 APC2 基因中的 c.1063G-A 转变（c.1063G-A，NM_005883），导致 val355 到 ile（V355I）取代，该取代在 2 的复合杂合状态中发现7 岁意大利妇女，患有智力障碍、大头畸形和眼睑肌阵挛癫痫发作（MRT74; 617169），作者：Mastrangelo 等人（2020），参见 612034.0006。