肺泡横纹肌肉瘤

通过在涉及染色体移位的13号染色体区域中寻找引起肺泡横纹肌肉瘤的基因（268220），然后对来自多个文库的重叠cDNA克隆进行测序，Galili等（1993年）获得了全长的FOXO1A，他们称之为FKHR。推导的655个氨基酸的蛋白质在其N末端一半具有一个富含丙氨酸的区域，一个具有SH3结合位点特征的富含脯氨酸的区域和一个约100个氨基酸的DNA结合叉头结构域。Northern印迹分析在所检查的所有正常成人组织以及淋巴母细胞和成纤维细胞中检测到6.5kb的转录本。通过SDS-PAGE，免疫沉淀的FOXO1A的表观分子量为56 kD。

Teixeira等人在胚胎第15.5天使用RT-PCR和小鼠胚胎的免疫组织化学分析（2010年）检测到Foxo1 mRNA和蛋白在大脑，舌头，肝脏和软骨中的表达。表达最高的是膜内骨形成区域，例如颅骨，以及软骨内骨形成区域，例如长骨骨干。

细胞遗传学位置：13q14.11
基因座标（GRCh38）：13：40,555,666-40,666,640

▼ 基因结构
------
Galili等（1993）确定FOXO1A基因的5个主要上游区域包括一个CpG海岛。

▼ 测绘
------
Galili等（1993）确定FOXO1A基因对应到染色体13q14。

安德森等（1998）确定了一个处理过的假基因，类似于FOXO1A，并定位到染色体5q35.2-q35.3。

▼ 基因功能
------
在细胞周期调控和凋亡中的作用

Medema等（2000）证明叉头转录因子FKHR，AFX（MLLT7; 300033）或FKHRL1（FOXO3A; 602681）的过表达导致多种细胞系的生长受到抑制，包括Ras转化细胞系和缺乏该基因的细胞系。肿瘤抑制物PTEN（601728）。Medema等（2000）证明AFX转录激活p27（KIP1），导致蛋白质水平升高，并得出结论，AFX样蛋白质参与细胞周期调控，这些蛋白质的失活是致癌转化的重要步骤。

通过分析PTEN缺陷的肿瘤细胞系，Nakamura等人（2000）确定PTEN缺乏导致FKHR异常定位到细胞质。PTEN表达的恢复将FKHR恢复到细胞核并恢复了转录激活。中村等（2000）还发现FKHR是PTEN激活的效应物，因为FKHR在经历PTEN介导的细胞凋亡的细胞中诱导了凋亡，而FKHR介导了在PTEN介导的细胞周期停滞的细胞中的G1阻滞。

Modur等（2002年）发现FKHR和FKHRL1在正常前列腺中均高表达。他们还指出，在缺乏PTEN的前列腺癌细胞系中，FKHR和FKHRL1被细胞质隔离和失活，并且促凋亡因子TRAIL（603598）的表达降低。Modur等（2002年）确定TRAIL是FKHRL1的直接靶标，他们假设PTEN的丧失通过降低FKHR和FKHRL1的转录活性，然后降低TRAIL的表达和凋亡来促进肿瘤细胞的存活。

黄等（2006）发现CDK2（116953）在体内和体外在ser249处特异性磷酸化了FOXO1。ser249的磷酸化导致细胞质定位和FOXO1抑制。DNA损伤通过依赖蛋白激酶CHK1（603078）和CHK2（604373）的细胞周期检查点途径消除，从而消除了这种磷酸化作用。此外，小干扰RNA沉默FOXO1可以减少p53（191170）缺陷和p53熟练细胞中DNA损伤诱导的死亡。通过取决于ser249的磷酸化的方式恢复FOXO1的表达，可以逆转这种作用。黄等（2006年） 得出的结论是CDK2和FOXO1之间的功能性相互作用提供了调节DNA链断裂后凋亡细胞死亡的机制。

Yuan等（2008）发现CDK1（116940）在体外和体内磷酸化了丝氨酸249的转录因子FOXO1。FOXO1在丝氨酸249处的磷酸化破坏了FOXO1与14-3-3（见601289）蛋白的结合，从而促进了FOXO1的核积累并刺激了FOXO1依赖性转录，导致神经元细胞死亡。在增殖细胞中，CDK1在细胞周期的G2 / M期诱导FOXO1丝氨酸249磷酸化，从而导致有丝分裂调节剂Polo样激酶（Plk; 602098）的FOXO1依赖性表达。Yuan等（2008年）得出的结论是，他们的发现定义了CDK1和FOXO1之间的保守信号传导联系，这可能在包括有丝分裂后神经元变性在内的多种生物过程中起关键作用。

通过Northern印迹分析，Berry等（2008）发现FOXC1（601090）诱导凋亡调节因子FOXO1A的表达约13倍。斑马鱼和人类FOXO1A的启动子区域含有共有的FOXC1结合位点。染色质免疫沉淀和报道基因检测证实，FOXC1结合了这些位点并激活了FOXO1A启动子。抑制人小梁网细胞中FOXC1的表达降低了FOXO1A的表达并增加了细胞对氧化应激的死亡。斑马鱼胚胎中吗啉代介导的Foxo1a的敲低导致发育中的眼睛细胞死亡增加。

使用生物信息学分析，McLoughlin等（2014）确定了保守的推定MIR183（611608）FOXO1 mRNA的3-prime UTR中的目标位点。他们还确定了人类FOXO1的3引物UTR中的人类特异性MIR183目标位点，该位点是由相对于小鼠和黑猩猩Foxo1的单核苷酸变化产生的。记者基因检测和定点诱变研究表明，合成MIR183从人特异性MIR183目标位点呈剂量依赖性下调FOXO1的表达，但未保守MIR183目标位点。MIR183前的过表达下调了人ONS-76髓母细胞瘤细胞中FOXO1的表达并增加了侵袭潜能，但在小鼠C17-2小脑干细胞中却没有。前MIR183的过表达降低了ONS-76和C17-2细胞的细胞增殖，而在FOXO1的3个主要UTR中保护MIR183目标位点可以挽救ONS-76细胞的增殖，

在胰岛素信号传导和能量代谢中的作用

Puigserver等人 使用FOXO1的野生型和突变等位基因（2003）证明PPARGC1（604517）以受AKT介导的磷酸化抑制的方式结合并共激活FOXO1。此外，FOXO1功能是通过PPARGC1强烈激活肝细胞和小鼠肝脏中糖异生基因表达所需的功能。胰岛素（176730）抑制了PPARGC1刺激的糖异生，但是共表达的对胰岛素不敏感的FOXO1突变等位基因在肝细胞或转基因小鼠中完全逆转了这种抑制作用。Puigserver等（2003年）得出结论，FOXO1和PPARGC1在执行功能强大，胰岛素调节的糖异生的程序中相互作用。

Nakae等（2003）发现Foxo1的组成型活性突变体阻止了小鼠前脂肪细胞系的分化，而显性负突变体恢复了胰岛素受体（147670）缺陷小鼠中成纤维细胞的脂肪细胞分化。Foxo1单倍剂量不足也可以保护小鼠免于饮食诱导的糖尿病。

Altomonte等人使用腺病毒介导的基因转移将FOXO1 cDNA递送至培养的肝细胞和肠上皮细胞（2004）证明FOXO1刺激了载脂蛋白C-III（APOC3; 107720）表达，并且这与FOXO1结合到APOC3启动子有关。FOXO1结合位点的删除或突变消除了FOXO1介导的刺激和APOC3对胰岛素的反应。表达组成型活性Foxo1等位基因的转基因小鼠表现出高甘油三酸酯血症。在糖尿病性NOD或db / db小鼠的肝脏中，Foxo1的表达失调，最终导致Foxo1的产量显着提高和核分布偏向。Altomonte等（2004年）提示在糖尿病高甘油三酯血症的发病机理中，FOXO1提供了胰岛素缺乏或抵抗与异常apoC-III产生之间的分子联系。

Giannakou等（2004年）在果蝇的脂肪中表达了果蝇FOXO（dFOXO），这与哺乳动物的肝脏和果蝇的白色脂肪组织相当。从成年开始，脂肪体内dFOXO的诱导表达分别延长了寿命，并使雌蝇的繁殖力降低了20％至50％和50％，并且增加了雌性对百草枯的抵抗力。在雄蝇中没有发现对寿命的影响。Giannakou等（2004）指出，这些数据和其他数据一致暗示，通过改变3种模型生物（小鼠，秀丽隐杆线虫和果蝇）中的胰岛素/类胰岛素生长因子（参见147440）信号传导，脂肪组织对于介导寿命的延长至关重要。塔塔尔（2005）评论说，Giannakou等（2004年）没有显示出dFOXO的诱导表达提高了存活率，但是年轻对照果蝇的死亡率却过高。Giannakou等（2005年）回答说，塔塔尔（2005年）错误地分析了他们的数据，他们坚持他们的结果。

Hwangbo等（2004年）证明了dFOXO在成年小脑小脑脂肪体内被激活时可调节黑素胃药物。他们进一步表明，dFOXO的这种有限活化降低了神经元中合成的多肽DILP-2中果蝇的表达，并抑制了周围脂肪体中的内源性胰岛素依赖性信号传导。Hwangbo等（2004年）得出结论，胰岛素信号传导的自主和非自主作用共同控制衰老。

北村等（2006年）向啮齿动物的下丘脑弓形核传递了编码组成型核突变体Foxo1a的腺病毒，并观察到瘦素（164160）减少食物摄入或抑制Agouti相关蛋白（AGRP；602311）表达的能力丧失。相反，缺乏反式激活的Foxo1a突变体则通过禁食阻止了Agrp的诱导。Kitamura等人使用报道基因，凝胶迁移和免疫沉淀测定法（2006年）证明Foxo1a和Stat3（102582）对Agrp和Pomc（176830）通过转录干扰。Foxo1a在Pomc和Agrp启动子上促进了相反的coactivator-corepressor交换模式，从而导致Agrp的激活和Pomc的抑制。北村等（2006年）得出结论，Foxo1a介导了瘦素对食物摄入的Agrp依赖性作用。

刘等（2008）证明，由组蛋白乙酰转移酶p300（602700）和营养敏感的脱乙酰基酶乙酰化酶-1（SIRT1; 604479）组成的禁食诱导开关通过依次诱导CRTC2（608972）和FOXO1。胰高血糖素诱导后，CRTC2通过与p300的结合刺激了糖异生基因的表达，Liu等人（2003）（2008）显示禁食期间ser89的去磷酸化也被激活。反过来，p300通过在lys628上进行乙酰化来增加其肝CRTC2的活性，该位点也靶向CRTC2在被E3连接酶组成的光形态发生蛋白泛素化后降解（COP1；608067）。）。当SITC1介导的脱乙酰基作用导致CRTC2下调，FOXO1支持糖异生程序的表达时，禁食后期胰高血糖素的作用减弱。通过肝脏特异性敲除SIRT1基因或施用SIRT1拮抗剂破坏SIRT1活性，会增加CRTC2活性和葡萄糖输出，而暴露于SIRT1激动剂则会降低它们。鉴于SIRT1激活剂对FOXO1及其共激活剂Ppar-γ共激活剂1-α（PGC1-α; 604517）的相互激活，Liu等人（2008年）得出的结论是，他们的研究结果说明了禁食期间2个糖异生调节剂的交换如何维持能量平衡。

与所述胰岛素受体底物基因IRS1（缺失小鼠147545）和IRS2（600797），Cheng等人（2009年）观察到几个Foxo1目标基因的肝表达增加，包括Hmox1（141250），这破坏了呼吸链的复杂III和IV并降低了NAD + / NADH比和ATP的产生。突变肝中肝Foxo1的删除使Hmox1的表达和NAD + / NADH比率正常化，减少了Ppargc1a乙酰化，并恢复了线粒体的氧化代谢和生物合成。程等（2009年） 结论是FOXO1将胰岛素信号转导与线粒体功能整合在一起，抑制FOXO1可以改善胰岛素抵抗和代谢综合征期间的肝代谢。

Demontis和Perrimon（2010）表明，通过转录因子Foxo及其靶标Thor / 4Ebp（参见602223）发出的信号调节了果蝇肌肉的衰老。Foxo和4Ebp的活性增加至少部分地通过促进自噬/溶酶体系统的基础活性来消除有害的蛋白质聚集而延迟了与年龄有关的肌肉无力并保留了肌肉功能。肌肉中的Foxo / 4Ebp信号转导也降低了进食行为和胰岛素的释放，继而延迟了年龄相关的蛋白质聚集在其他组织中的积累，从而延长了寿命。

Talchai等（2012）显示，出乎意料的是，Neurog3（604882）阳性（Neurog3 +）肠内分泌祖细胞中的Foxo1的体细胞消融产生了表达成熟β细胞标志物并分泌生物活性胰岛素和C肽的肠道胰岛素阳性细胞。对葡萄糖和磺酰脲的反应。谱系追踪实验表明，肠道胰岛素阳性细胞是由Foxo1缺陷细胞自主产生的。成年小鼠中的诱导性Fox1消融也导致了肠道胰岛素阳性细胞的产生。在被β细胞毒素链脲佐菌素消融后，肠道胰岛素阳性细胞再生并产生胰岛素，从而逆转了小鼠的高血糖症。Talchai等（2012年） 结论是，他们的数据表明Neurog3 +肠内分泌祖细胞需要活性Foxo1来防止分化为胰岛素阳性细胞，并表明在肠上皮中Foxo1消融可能为恢复1型糖尿病的胰岛素产生提供了一种方法。

在血管生成中的作用

通过检查参与人脐静脉内皮细胞（HUVEC）血管生成活性的FOXO转录因子，Potente等（2005）发现FOXO1和FOXO3A是成熟内皮细胞中表达最丰富的FOXO基因。组成型活性FOXO1和FOXO3A的过度表达，而不是FOXO4（MLLT7）的过度表达，在体外显着抑制了内皮细胞的迁移和管的形成。FOXO1或FOXO3A基因表达的沉默导致HUVEC迁移和萌芽形成能力的大幅增加。基因表达谱显示，FOXO1和FOXO3A特异性调节一组非冗余但重叠的血管生成和血管重塑相关基因。而血管生成素2（601922）仅受FOXO1调节，而ENOS（NOS3; 163729）对产后新生血管形成至关重要，而受FOXO1和FOXO3A调节。组成型活性FOXO1和FOXO3A抑制ENOS蛋白表达并与ENOS启动子结合。在体内，小鼠的Foxo3a缺乏症增加了Enos的表达，并增强了产后血管的形成和成熟。

威廉等人（2016）报道FOXO1是血管生长的必需调节剂，其耦合内皮细胞的代谢和增殖活性。小鼠中内皮细胞限制型FOXO1的缺失会诱导内皮细胞增殖的急剧增加，从而干扰协调的发芽，从而导致增生和血管增大。相反，FOXO1的强制表达会限制血管扩张，并导致血管变薄和分支不足。威廉等人（2016）发现FOXO1充当了内皮细胞静止的守门人，它通过减少糖酵解和线粒体呼吸来降低代谢活性。从机理上讲，FOXO1抑制MYC发出的信号（190080），是合成代谢和生长的强大驱动力。MYC切除会损害糖酵解，线粒体功能和内皮细胞增殖，而其内皮细胞特异性过表达则助长了这些过程。此外，在过表达FOXO1的内皮细胞中MYC信号的恢复使代谢活性和分支行为正常化。威廉等人（2016）得出的结论是，他们的发现将FOXO1确定为血管扩张的关键变阻器，并将FOXO1-MYC转录网络定义为内皮生长和增殖过程中的新型代谢检查点。

在成骨中的作用

Teixeira等（2010）发现用成骨刺激物BMP2（112261），SHH（600725）或PTHRP（PTHLH; 168470）处理小鼠间充质细胞诱导了Foxo1的表达以及成骨细胞分化标记Runx2（600211），Alp（ALPL; 171760））和骨钙素（BGLAP; 112260）。在地塞米松刺激的原代人间充质细胞中发现了相似的结果。间充质细胞中Foxo1的沉默减少了响应BMP2处理的成骨细胞标志物的上调。相反，在没有BMP2刺激的情况下，Foxo1的过表达上调了Runx2，Alp和骨钙素的表达。击倒研究证实Foxo1参与Runx2表达以及胚胎小鼠和离体骨培养物中的骨发育。序列分析揭示了Runx2启动子中的3个推定的Foxo1结合位点，并通过免疫共沉淀分析证实了结合。RT-PCR，报道基因测定和染色质免疫沉淀测定证实了Foxo1对Runx2表达的直接功能控制。

在T细胞调节中的作用

欧阳等（2012）证明Foxo1是调节性T（T（reg））细胞功能的关键调节器。T（reg）细胞表达大量的Foxo1，并显示出减少的T细胞受体诱导的Akt（164730）激活，Foxo1磷酸化和Foxo1核排斥。具有T（reg）特异性Foxo1缺失的小鼠发生致命的炎症性疾病，其严重性与在Foxp3（300292）缺陷型小鼠中所见的严重性相似，但没有T（reg）细胞的丢失。对Foxo1结合位点的全基因组分析显示，大约300个Foxo1结合的靶基因，包括促炎细胞因子Ifng（147570），似乎不受Foxp3的直接调控。欧阳等（2012年） 结论认为，进化上古老的Akt-Foxo1信号模块控制着T（reg）细胞功能必不可少的新型遗传程序。

罗等（2016）表明，转录因子Foxo1先前被证明可以促进T（reg）细胞对淋巴增生性疾病的抑制，在抑制激活的T（reg）（aT（reg））细胞介导的小鼠免疫耐受方面具有出乎意料的功能。罗等（2016年）发现aT（reg）细胞的周转速度比静止的T（reg）（rT（reg））细胞慢，但未在组织中局部维持。aT（reg）细胞分化与抑制Foxo1依赖的基因转录有关，同时减少Foxo1的表达，胞质定位和增强的Akt位点的磷酸化。Akt不敏感的Foxo1突变体的T（reg）细胞特异性表达阻止了淋巴器官归巢分子的下调并阻止T（reg）细胞归巢到非淋巴器官，从而导致CD8 + T细胞介导的自身免疫性疾病。与来自健康组织的T（reg）细胞相比，浸润肿瘤的T（reg）细胞更显着下调Foxo1目标基因。较低剂量的Foxo1突变体的表达足以耗尽肿瘤相关的T（reg）细胞，激活效应CD8 + T细胞，并抑制肿瘤的生长而不会引起自身免疫。因此，Foxo1失活对于在抑制CD8 + T细胞反应中起关键作用的aT（reg）细胞的迁移至关重要，并且可以滴定T（reg）细胞中的Foxo信号传导途径以优先破坏肿瘤的免疫耐受性。

在胚胎干细胞多能性中的作用

张等（2011年）发现FOXO1表达对于维持人类和小鼠胚胎干细胞（ESC）的多能性至关重要。核FOXO1在未分化的人类胚胎干细胞中高度表达，在胚状体形成以及对中胚层和造血细胞的定向过程中被下调。FOXO1直接调节维持多能性所需的OCT4（POU5F1; 164177）和SOX2（184429）的表达。

FKHR / PAX3融合蛋白

Galili等（1993）确定在肺泡横纹肌肉瘤（268220）中易位t（2； 13）（q35；q14）产生PAX3（606597）/ FKHR嵌合蛋白。837个氨基酸的PAX3 / FKHR嵌合蛋白包含完整的PAX3 DNA结合结构域，FKHR叉头结构域的C端一半和C端FKHR区。通过SDS-PAGE的表观分子量为97kD。

Fredericks等（1995）证明了97-kD PAX3 / FKHR融合蛋白在at（2; 13）阳性横纹肌肉瘤细胞系中的表达，并证实了单个多肽含有衍生自每种蛋白的表位。融合蛋白位于这些细胞的核中，而缺乏转运的细胞中的野生型PAX3也是如此。他们发现，尽管这两种蛋白具有相同的PAX DNA结合结构域，但与PAX3的DNA结合却明显受损。但是，融合蛋白是比PAX3更有效的转录激活因子。因此，融合蛋白可通过增强正常PAX3靶基因的激活而充当致癌转录因子。

Sublett等（1995）发现PAX3 / FKHR杂合蛋白在体外以序列特异性方式结合DNA，并激活人工报告基因的表达，这表明其异常表达可以破坏通常控制生长，分化和存活的转录程序。体内原始肌原性前体。

使用逆转录病毒载体，Scheidler等（1996）将PAX3 / FKHR融合基因引入鸡胚成纤维细胞。PAX3 / FKHR蛋白在这些细胞中的表达导致转化：这些细胞变大，紧密堆积并多层生长，并获得了不依赖贴壁生长的能力。

PAX3 / FKHR嵌合基因具有转化特性。为了研究这些转录因子的作用，汗等人（1999）引入了PAX3和PAX3 / FKHR到NIH 3T3细胞，并且结果基因表达变化用包含2,225个元素的老鼠cDNA微阵列分析了。他们发现，PAX3 / FKHR而不是PAX3激活了一种肌源性转录程序，包括诱导转录因子Myod（159970），myogenin（159980），Six1（601205）和Slug（602150）以及涉及的一系列基因肌肉功能的几个方面。

Roeb等（2007年）发现来自表达PAX3 / FOXO1的转基因小鼠的成肌细胞在PAX3启动子的控制下无法完成成肌分化，因为无法上调p57（Kip2）（CDKN1C; 600856）转录。此缺陷是由于与PAX3 / FOXO1直接，不稳定的相互作用导致转录激活因子Egr1（128990）水平降低所致。PAX3和FOXO1都不具有调节p57（Kip2）转录的能力。

▼ 细胞遗传学
------
易位t（2; 13）（q35; q14）经常出现在肺泡横纹肌肉瘤中（268220）。巴尔等（1993）确定在肺泡横纹肌肉瘤中，PAT3（606597）受该t（2; 13）的影响。Galili等（1993）确定FKHR为t（2; 13）（q35; q14）中与PAX3融合的13号染色体基因。易位转折点发生在PAX3配对框和同源域编码区配对的内含子的下游，以及FKHR叉头域编码区的内含子。RT-PCR检测了所有7个含有t（2; 13）的横纹肌肉瘤细胞系中der13染色体的5-prime-PAX3 / 3-prime-FKHR转录物。在包含7个t（2; 13）的细胞系中的6个中检测到了来自der2染色体的较短的转录本。837个氨基酸的PAX3 / FKHR嵌合蛋白包含完整的PAX3 DNA结合结构域，FKHR叉头结构域的C端一半和C端FKHR区。通过SDS-PAGE的表观分子量为97kD。

Whang-Peng等人在对28例已发表的肺泡横纹肌肉瘤病例进行细胞遗传学研究的综述中（1992）发现特征性的t（2; 13）易位率为64％。在18％的病例中，他们发现了变型t（1; 13）（p36; q14）易位，随后证明其导致FKHR基因与1号染色体上的PAX7基因融合（167410）。

Davis和Barr（1997）证明，在分别产生PAX3 / FKHR和PAX7 / FKHR融合蛋白的t（2; 13）和变体t（1; 13）易位中，融合产物均过表达。除了功能更改。在t（2; 13）易位中，PAX3 / FKHR的转录相对于野生型PAX3通过拷贝数无关的过程增加。相反，PAX7 / FKHR过表达是融合基因扩增的结果。

▼ 分子遗传学
------
FOXO3A（602681）与日本人，德国人和意大利人的寿命有关。Li等（2009年）检验了FOXO1A和FOXO3A对汉族人口寿命的遗传贡献。在1,817个百岁老人和年轻个体中对来自FOXO1A和FOXO3A的6个标记SNP进行了基因分型。女性的两个FOXO1A SNP与长寿相关（P = 0.01-0.005），而男女的FOXO3A的所有3个SNP与长寿相关（P = 0.005-0.001）。来自FOXO1A的一个SNP与寿命无关。在单体型关联测试中，FOXO1A与女性寿命相关的单体型TTG和CCG的OR（95％CI）分别为0.72和1.38（分别为P = 0.0033和0.0063）。FOXO3A的单倍型与男性寿命有关[GTC：OR（95％CI）= 0.67（P = 0.0014）；CGT：OR（95％CI）= 1.48（P = 0.0035）]，女性[GTC：OR（95％CI）= 0.75（P = 0.0094）；CGT：OR（95％CI）= 1.47（P = 0.0009）]。FOXO1A与女性长寿的关系在不同地理位置的350位百岁老人和350位年轻个体中得到了证实。作者得出的结论是，与FOXO3A不同，FOXO1A与人类女性的寿命更为紧密相关，这表明性别对长寿性状的遗传贡献可能受到性别的影响。

▼ 动物模型
------
安德森等（2001）生产了转基因小鼠，其中Pax3-Fkhr表达由小鼠Pax3启动子/增强子序列驱动。五个孤立的系在背神经管和外侧皮肌组织中表达了Pax3-Fkhr。每条线均表现出与Pax3-Fkhr表达水平相关的表型，并且主要涉及腹部，后爪和尾巴的色素沉着，并伴有其他神经系统相关的改变。通过与Pax3缺陷的Splotch小鼠交配降低Pax3的水平，可以增加表型的严重性，并且Pax3和Pax3-Fkhr之间的干扰在转录报告基因检测中很明显。这些数据表明，肿瘤相关的PAX3-FKHR融合蛋白干扰正常的PAX3发育功能，是转化的前奏。

Nakae等（2002年）研究了2型糖尿病患者β细胞衰竭的机制（125852）。在小鼠中，他们确定Foxo1是肝脏，脂肪组织和β细胞中胰岛素信号传导的组成部分。通过对具有功能获得和丧失功能的等位基因的遗传分析，他们发现蛋白Foxo1控制着2型糖尿病发病机理中的两个重要过程：肝葡萄糖生成和胰岛素抵抗的β细胞补偿。Foxo1基因的单倍剂量不足可通过减少肝糖原性基因的表达和增加胰岛素敏感性基因的脂肪细胞表达来恢复胰岛素敏感性，并挽救胰岛素抵抗小鼠的糖尿病表型。反过来，600733），也称为Pdx1。数据表明Foxo1是肝脏，脂肪细胞和胰腺β细胞中胰岛素敏感性的负调节剂。对Foxo1的胰岛素信号传导受损为2型糖尿病的常见代谢异常提供了统一的机制。

Lagutina等（2002）生成了带有Pax3-Fkhr敲入等位基因的小鼠。尽管此等位基因的表达较低，但Pax3-Fkhr嵌合小鼠的杂合子代显示发育异常，包括脑室间隔缺损，三尖瓣功能不全和diaphragm肌缺损，这些引起充血性心力衰竭，导致围产期死亡。杂合子还表现出一些但并非全部后轴肌的畸形。但是，既没有新生杂种幼崽，也没有他们的嵌合父母表现出任何恶性迹象。Lagutina等（2002年）得出结论，Pax2-Fkhr等位基因在敲除小鼠中引起致命的发育缺陷，但不足以引起肌肉肿瘤。

Relaix等（2003）发现表达Fkhr / Pax3的小鼠表现出发育缺陷，包括异位分层和肌肉前体细胞的不适当迁移。这些事件是由于Met（164860）的过表达所致，导致Met信号的组成型激活。功能获得表型的特征还在于MyoD的过度激活。

秀丽隐杆线虫转录因子hsf1（140580）调节热休克反应并影响衰老。降低hsf1活性可加速组织衰老并缩短寿命。Hsu等（2003年）表明，hsf1过表达延长了寿命。Hsu等（2003）发现hsf1类似于转录因子daf16，其人类同源物包括FOXO1，FOXO3A（602681）和FOXO4（MLLT7; 300033），是daf2-胰岛素/ Igf1受体突变（147370）所必需的。Hsu等（2003年）结论是，这是因为hsf1和daf16共同激活特定基因的表达，包括编码小的热激蛋白的基因，从而延长了寿命。小的热激蛋白也延迟了聚谷氨酰胺膨胀蛋白聚集的开始，这表明这些蛋白将正常的衰老过程与这种与年龄相关的疾病联系在一起。

龟井等（2004年）发现，与对照组相比，在骨骼肌中特异表达人FOXO1A的转基因小鼠体积较小，瘦肌肉减少，并且在转轮测试中表现出自发活动受损。转基因小鼠的骨骼肌苍白，显示出萎缩和I型纤维丢失，而没有形态异常。微阵列，Northern印迹和Western印迹分析显示与I型肌纤维结构蛋白相关的许多基因表达降低。代谢上，转基因小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素抵抗力受损。龟井等（2004年） 结论认为FOXO1A参与骨骼肌质量的负调节，并且该蛋白的上调可能导致肌肉功能受损。

Paik等（2007）生成了Foxo1，Foxo3和Foxo4的无效等位基因和条件等位基因，以评估它们在体内癌症中的作用。具有种系或体细胞缺失的多达5个Foxo等位基因的小鼠，包括Foxo1 +/- Foxo3-/-Foxo4-/-小鼠，仅具有中等程度的肿瘤表型。相反，Foxo1，Foxo3和Foxo4的广泛体细胞删除导致了以胸腺淋巴瘤和血管瘤为特征的进行性癌症。对差异影响的内皮的转录组和启动子分析确定了直接的Foxo靶标，并揭示了Foxo在体内对这些靶标的调节具有高度的背景特异性，即使在相同的细胞类型中也是如此。功能研究验证了Spry2（602466）和Pbx1（176310）等作为Foxo调节的内皮细胞形态发生和血管稳态的介体。

Tothova等（2007）有条件地删除了成年小鼠造血系统中的Foxo1，Foxo3和Foxo4。缺乏Foxo的小鼠表现出髓系谱系扩展，淋巴样发育异常，并且谱系阴性/ Sca1阳性/ Kit显着降低（164920）阳性隔离区，包含短期和长期的造血干细胞（HSC）群体。缺氧的骨髓具有长期缺陷的长期繁殖活性，这与HSC的细胞周期增加和细胞凋亡相关。与野生型HSC相比，Foxo缺陷型HSC的活性氧种类（ROS）明显取决于环境，与编码ROS调节因子的基因变化相关。用抗氧化剂的体内治疗导致Foxo缺陷表型的逆转。Tothova等（2007年）得出结论，FOXO蛋白在对生理氧化应激的反应中起着至关重要的作用，从而介导静止状态并增强了HSC区室的存活率。

Biddinger等（2008）产生了肝脏特异性Insr（147670）敲除（LIRKO）小鼠，观察到胆固醇胆结石形成的明显易感性，部分归因于Foxo1的抑制，这增加了胆汁胆固醇转运蛋白Abcg5（605459）和Abcg8的表达（605460）并导致胆汁胆固醇分泌增加。

梅花等（2009）用Foxo1对POMC（176830）-神经元特异性消融产生了小鼠，并观察到Cpe（114855）表达的增加，导致有选择地增加了CPE依赖性加工产物α-Msh和β-内啡肽。 POMC。这种神经肽谱与POMC-Foxo1-/-小鼠的食物摄入减少和正常的能量消耗有关。饮食诱发的肥胖会下调CPE表达，而Foxo1缺失会减少，从而防止体重增加。瘦素（164160）与野生型小鼠相比，POMC-Foxo1-/-小鼠的食物摄入减少得更多，这与对瘦素的敏感性增加有关；出乎意料的是，POMC-Foxo1-/-小鼠中的瘦素水平也几乎翻倍。在POMC-Foxo1-/-小鼠中观察到的弓形核表型特征中的中等Cpe过表达。梅花等（2009年）得出的结论是，下丘脑POMC神经元中的Foxo1消融可减少食物摄入，而不会同时降低能量消耗或瘦素水平，并且这种作用是由Cpe介导的。他们表示，这是第一次出现食欲下降和体重减轻与能量消耗和瘦素水平脱钩。

欧阳等（2009）生成具有Foxo1的T细胞特异性缺失的小鼠，发现这些小鼠可以克服与种系缺失相关的胚胎致死性。流式细胞仪分析未检测到胸腺T细胞发育的变化。但是，缺乏Foxo1的外周血T细胞表现出活化的表型，效应细胞分化和自身抗体诱导，而幼稚T细胞的数量减少。基因表达谱鉴定Il7r（146661）为Foxo1的目标。Foxo1-/-T细胞中Il7r的细胞表面表达降低，而Il7（146660）处理未提高细胞存活率。骨髓嵌合体实验表明，Il7r表达降低是Foxo1缺乏的结果。欧阳等（2009年）结论表明FOXO1通过诱导IL7R表达在T细胞耐受性和幼稚T细胞稳态中具有关键作用。

任等人（2012年）发现，Foxo1在Agrp阳性下丘脑神经元中的特异性消融可导致食物摄入减少，瘦弱，葡萄糖稳态提高，小鼠对瘦素和胰岛素的敏感性增加。定量PCR和微阵列分析表明，Gpr17（603071）在Agrp阳性小鼠神经元中高表达，并且在禁食期间Gpr17表达增加。在Foxo1缺失的Agrp阳性神经元中Gpr17表达降低。染色质免疫沉淀分析证实Foxo1结合了Gpr17启动子。任等人（2012年）得出的结论是，Gpr17的下调至少部分介导了Foxo1缺陷型Agrp阳性神经元的厌食表型。