线粒体接触位点和嵴组织系统，13-KD 亚基； MICOS13

MIC13
MICOS 复合体，13-KD 亚基
QIL1
19 号染色体开放解读码组 70；C19ORF70

HGNC 批准的基因符号：MICOS13

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:5,678,421-5,680,515（来自 NCBI）

▼ 描述

线粒体接触位点和嵴连接组织系统（MICOS）是一个大约 700 kD 的复合体，可动态调节线粒体膜结构。MICOS13 基因编码一个 MICOS 亚基，该亚基定位于嵴连接处的线粒体内膜，并且是嵴连接完整性、嵴形态和线粒体功能所必需的（Guarani et al., 2015）。

▼ 克隆和表达

Guarani 等人通过免疫沉淀和质谱分析与人 293T 和 HCT116 细胞中分离的 MICOS 相关的蛋白质（2015）鉴定了 C19ORF70，他们将其称为 QIL1。推导的 118 个氨基酸蛋白质具有保守的跨膜螺旋。数据库分析确定了 QIL1 跨后生动物（包括果蝇）的直系同源物。分离线粒体的差异提取表明 QIL1 是线粒体内膜的蛋白质。透射免疫电子显微镜将 QIL1 定位于嵴连接处。

▼ 基因功能

Guarani 等人通过对 MICOS 亚基进行差异洗涤剂提取的免疫纯化（2015）发现 QIL1 最强的 MICOS 结合伴侣是 MIC10（MINOS1; 616574）和 MIC60（IMMT; 600378）。HeLa 细胞中 RNA 干扰介导的 QIL1 耗竭破坏了线粒体嵴形态，导致嵴连接丧失，并出现由同心环组成的内膜结构。此外，QIL1 的消耗导致线粒体呼吸大幅减少。果蝇幼虫中Qil1的敲低导致嵴连接的类似损失以及基质室内同心内膜堆叠的形成。QIL1 的敲低降低了 MICOS 亚基 MIC26（APOO; 300753）和 MIC27（APOOL; 300955）的总蛋白丰度，并导致 MIC19（CHCHD3; 613748）、MIC25（CHCHD6; 615634）和 MIC60 在大约 500 kD MICOS 子复合物中积累，并伴随减少成熟的 700-kD MICOS。瓜拉尼等人（2015）得出结论，QIL1 是 MICOS 组装、嵴连接完整性和嵴形态所必需的。

▼ Mapping

Hartz（2015）根据 C19ORF70 序列（GenBank BC009557）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 C19ORF70 基因对应到染色体 19p13.3。

▼ 分子遗传学

Zeharia 等人在 2 名同胞中，由穆斯林血统的近亲父母所生，患有联合氧化磷酸化缺陷 37（COXPD37；618329）（2016）在 MICOS13 基因（616658.0001）中发现了纯合移码突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 MICOS13 蛋白，并且其他 MICOS 亚基水平降低，表明复合物组装存在缺陷。对患者成纤维细胞和骨骼肌组织的电子显微镜分析显示线粒体嵴形态异常，包括嵴结构丧失和异常“漩涡”结构的出现。患者线粒体增大、肿胀或变圆、拉长，表明结构丧失。这些异常可以通过野生型 MICOS13 的表达来挽救。

Guarani 等人在 2 名患有 COXPD37 的同胞中（2016）鉴定了 MICOS13 基因中的纯合剪接位点突变（616658.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 MICOS13 蛋白，并且其他 MICOS 亚基水平降低，表明复合物组装存在缺陷。患者成纤维细胞在葡萄糖戒断后也表现出生长缺陷，这与线粒体功能缺陷一致。

Godiker 等人在一名伊拉克近亲出生的女孩中患有 COXPD37（2018）鉴定了 MICOS13 基因中的纯合剪接位点突变（616658.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在患者细胞中未检测到全长 MICOS13，这与功能丧失一致。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：.

0001 组合氧化磷酸化缺陷 37
MICOS13、1-BP DEL、44C
Zeharia 等人在 2 名同胞中，由穆斯林血统的近亲父母所生，患有联合氧化磷酸化缺陷 37（COXPD37；618329）（2016）在 MICOS13 基因中发现了一个纯合 1-bp 缺失（c.44delC, NM_205767），导致移码和提前终止（Gly15GlufsTer75）。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序的结合发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库（2015 年 8 月）或 650 个种族匹配的对照中均未发现该基因。患者细胞的蛋白质印迹分析显示 MICOS13 水平不可检测，这与功能丧失一致。

.0002 联合氧化磷酸化缺陷 37
MICOS13、IVS1AS、GA、-1
2 名同胞合并氧化磷酸化缺陷 - 37（COXPD37；618329），Guarani 等人（2016）鉴定了 MICOS13 基因内含子 1（c.30-1G-A, NM_205767.2）中的纯合 G 到 A 转变，该转变被证明会导致剪接异常、移码和过早终止。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。患者成纤维细胞缺乏 MICOS13 蛋白，并且其他 MICOS 亚基水平降低，表明复合物组装存在缺陷。

.0003 联合氧化磷酸化缺陷 37
MICOS13，IVS3AS，AG，-2
一名由近亲伊拉克父母所生的女孩，患有联合氧化磷酸化缺陷 37（COXPD37；618329），Godiker 等人（2018）在 MICOS13 基因（c.260-2A-G）的内含子 3 中发现了纯合 A 到 G 的转变，这被证明会导致异常剪接。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在患者细胞中未检测到全长 MICOS13，这与功能丧失一致。