ALG11 α-1,2-甘露糖基转移酶； ALG11

天冬酰胺连接的糖基化 11，酿酒酵母，
ALG11 的同源物，酿酒酵母，
KIAA0266的同源物

HGNC 批准的基因符号：ALG11

细胞遗传学位置：13q14.3 基因组坐标（GRCh38）：13:52,012,397-52,033,599（来自 NCBI）

▼ 描述

ALG11 是一种甘露糖基转移酶，它使用 GDP-甘露糖将第四和第五个甘露糖残基顺序添加到内质网（ER）外叶生长的多甘醇连接的寡糖侧链上。完成后，脂质连接的多聚寡糖被转移到内质网腔，随后转移到新合成的糖蛋白的底物天冬酰胺残基上（Rind 等人，2010）。

▼ 克隆和表达

通过对从尺寸分级的 KG-1 未成熟骨髓细胞系中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1996）克隆了 ALG11，他们将其命名为 KIAA0266。转录物在其 3-prime 末端含有一个重复元件，推导的蛋白质含有 766 个氨基酸。Northern 印迹分析显示，所有检测的人体组织和细胞系中 ALG11 的表达均较低且一致。

林德等人（2010）预测人类 ALG11 含有 2 个罗斯曼样 B 型结构域，它们由催化柔性铰链区和保守的 C 端核苷酸糖结合区分隔开。ALG11 还具有 2 个预测的跨膜结构域和 2 个推定的 N-糖基化位点。人成纤维细胞的免疫荧光分析揭示了 ALG11 与 ER 标记物 calnexin（CANX; 114217）的共定位。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（1996）将 ALG11 基因对应到 13 号染色体。Hartz（2010）根据 ALG11 序列（GenBank AK025456）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ALG11 基因对应到染色体 13q14.3。

▼ 分子遗传学

在 2 名土耳其同胞中，近亲出生，患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P；613661），Rind 等人（2010）在 ALG11 基因中发现了一个纯合突变（L86S; 613666.0001）。该表型是一种多系统代谢紊乱，其特征是肌张力低下、癫痫发作、发育迟缓、耳聋和 2 岁时死亡。一名受影响的儿童表现出轻度畸形特征。

Thiel 等人在 3 名无关的 CDG1P 患者中（2012）鉴定了 ALG11 基因中的复合杂合或纯合突变（613666.0002-613666.0006）。所有突变都发生在保守残基中，细胞生化缺陷可以通过逆转录病毒与野生型 ALG11 互补来挽救。对患者来源的成纤维细胞进行代谢标记之前的葡萄糖饥饿是正确生化诊断的关键步骤。

Haanpaa 等人在 2 名不相关的 CDG1P 患者中（2019）鉴定了 ALG11 基因中的复合杂合突变（参见 613666.0007-613666.0009）。通过全外显子组测序或基因特异性缺失/重复分析鉴定出的突变与两个家族中的疾病分开。汉帕等人（2019）发现两名患者的成纤维细胞中 ALG11 蛋白表达减少，并有证据表明存在糖基化缺陷。

▼ 等位基因变异体（9 个选定示例）：.

0001 先天性糖基化障碍，Ip
ALG11 型、LEU86SER
Rind 等人在 2 名土耳其同胞中，由近亲父母出生，患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）（2010）在 ALG11 基因的外显子 2 中发现了一个纯合的 257T-C 转变，导致富含甘氨酸基序末端 2 个疏水性螺旋之间的 N 末端高度保守区域发生 leu86 到 Ser（L86S）的取代。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 100 个对照等位基因中未发现这种突变。在缺乏该酶的患者成纤维细胞和酵母中引入野生型 ALG11 可以补充生化异常。免疫荧光研究表明，该突变不会影响蛋白质定位，也不会影响甘露糖基转移酶复合物的稳定性。然而，在酵母中的研究表明，突变的 L86S 蛋白具有一些残留活性，

.0002 先天性糖基化障碍，Ip
ALG11 型，18-BP DEL，NT623
Thiel 等人在一名患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P；613661）的 7 岁女孩中（2012）鉴定了 ALG11 基因中 2 个突变的复合杂合性：18 bp 缺失（623_642）导致移码并在 210 个氨基酸后过早终止，836A-C 颠换导致 tyr279-to-ser（Y279S; 613666.0003）取代。患者存在发育迟缓、智力低下、轴性肌张力低下、轻度周围肌张力增高、无法沟通和社交互动不良、癫痫发作和斜视等症状。120 个对照等位基因中均未发现突变。生化分析显示 CDG I 型模式。然而，病理糖基化表型仅在患者成纤维细胞葡萄糖饥饿后才明显。然后，

.0003 先天性糖基化障碍，Ip 型
ALG11，TYR279SER
用于讨论 Thiel 等人在 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P；613661）患者中发现的复合杂合状态的 ALG11 基因中的 tyr279-to-ser（Y279S）突变（2012），参见 613666.0002。

.0004 先天性糖基化障碍，IP
ALG11 型，LEU381SER
Thiel 等人在一名患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）的 4.5 岁女孩中（2012）鉴定了 ALG11 基因中 2 个突变的复合杂合性：1142T-C 转变导致 leu381-to-ser（L381S）取代，1192G-A 转变导致 glu398-to-lys（E398K; 613666.0005）取代。患者存在发育迟缓、智力低下、中枢性肌张力低下、外周肌张力过高、无法交流和癫痫发作等症状。其他异常包括营养不良的面部特征，如前额高、人中长、下颌后缩、皮肤干燥、鳞状皮肤、体温波动、乳头内陷、脂肪垫和脊柱侧凸。120 个对照等位基因中均未发现突变。生化分析显示 CDG I 型模式。然而，病理糖基化表型仅在患者成纤维细胞葡萄糖饥饿后才明显；然后，对多甘醇连接寡糖的分析导致出现病理性缩短的中间多甘醇连接寡糖，表明生物合成中存在缺陷，可以通过与野生型 ALG11 的逆转录病毒互补来修复。

.0005 先天性糖基化障碍，Ip 型
ALG11，GLU398LYS
讨论 Thiel 等人在 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P；613661）患者中发现的 ALG11 基因中的 glu398-to-lys（E398K）突变（2012），参见 613666.0004。

.0006 先天性糖基化障碍，Ip
ALG11 型、GLN318PRO
Thiel 等人在一名患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）的 8.5 岁男孩中（2012）鉴定出 ALG11 基因中的纯合 953A-C 颠换，导致 gln318 到 pro（Q318P）的取代。患者发育迟缓、智力低下、无法交流、癫痫发作、斜视。在 120 个对照等位基因中未发现该突变。生化分析显示 CDG I 型模式。然而，病理糖基化表型仅在患者成纤维细胞葡萄糖饥饿后才明显。然后，对多甘醇连接寡糖的分析导致出现病理性缩短的中间多甘醇连接寡糖，表明生物合成中存在缺陷，可以通过与野生型 ALG11 的逆转录病毒互补来修复。

.0007 先天性糖基化障碍，Ip 型
ALG11、GLU312GLY
Haanpaa 等人通过对一名患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）的欧洲混合血统的 29 个月大女孩（CDG-0455）进行全外显子组测序（2019）鉴定了 ALG11 基因中的复合杂合突变：c.935A-G 转换，导致 glu312-to-gly（E312G）取代，以及 c.1223T-G 转换，导致 met408-to-arg（M408R; 613666.0008）取代。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。gnomAD 数据库中不存在这两种突变。在患者成纤维细胞中发现 GP130（600694）显着低糖基化，支持糖基化缺陷的存在，并且与对照相比，ALG11 蛋白的表达减少。对患者成纤维细胞中脂质连接寡糖聚糖的分析与 CDG1P 的诊断一致。

.0008 先天性糖基化障碍，Ip 型
ALG11，MET408ARG
讨论 ALG11 基因中的 c.1223T-G 颠换，导致 met408 到 arg（M408R）取代，这种情况在患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）的儿童中以复合杂合状态发现汉帕等人（2019），参见 613666.0007。

.0009 先天性糖基化障碍，Ip
ALG11 型，LEU46PRO
Haanpaa 等人在一名患有 Ip 型先天性糖基化障碍（CDG1P; 613661）的 14 岁西班牙裔男孩（CDG-0358）中（2019）鉴定了 ALG11 基因中的复合杂合突变：母系遗传的 c.137T-C 转变，导致 leu46 到 pro（L46P）取代，以及整个 ALG11 基因的父系遗传删除。通过全外显子组测序鉴定错义突变，并通过基因删除/重复分析鉴定缺失。gnomAD 数据库中 251,4448 个等位基因中仅报告了 1 个存在 L46P 突变。在患者成纤维细胞中发现 GP130（600694）显着低糖基化，支持糖基化缺陷的存在，并且与对照相比，ALG11 蛋白的表达减少。脂质连接寡糖聚糖的分析与 CDG1P 的诊断一致。