促性腺功能减退症 8 伴或不伴嗅觉丧失; HH8

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种以 18 岁时性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且无其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760）释放、作用或两者兼而有之的孤立缺陷引起。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio 等人总结，2007 年）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH）的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论以及该疾病寡基因性的讨论，请参阅 147950。

▼ 临床特征

Bo-Abbas 等人（2003）描述了一个沙特阿拉伯大家庭，其中 1 个兄弟姐妹中的 2 个兄弟和一个姐妹与堂兄弟姐妹中的 2 个姐妹和一个兄弟结婚。一家人因不孕不育而寻求医疗救助。3个同胞的19个后代中的6个（4男2女），每次交配至少有1个，符合特发性低促性腺素性性腺功能减退症的标准诊断标准，包括在青春期前性类固醇浓度存在的情况下促性腺激素浓度异常低，垂体前叶功能正常，脑成像结果正常。受影响的个体对外源性脉动促性腺激素释放激素（GNRH；参见 152760 和 602352）有反应。

特南鲍姆-拉科弗等人（2007）研究了 5 名患有正常 HH 的患者，这些患者来自来自叙利亚和以色列的 2 个不相关的阿拉伯穆斯林家庭。表型分析揭示了同一家族内的不同表达性，受影响的个体表现出部分或完全促性腺激素缺乏。黄体生成素（LH；参见 152780）脉动分析显示峰值频率正常，但振幅较低。对 1 名受影响的男性在 12 至 21 岁之间进行的重复 GNRH 测试显示，垂体反应从青春期早期到几乎完全青春期模式发生了逐渐变化。

布里尤德等人（2013）报道了来自葡萄牙的一个近亲家庭，其中一名55岁男性患有男性乳房发育症和典型的性腺功能减退症，包括阴囊内睾丸较小、接近正常的阴毛和阴茎较小。嗅觉测量显示他的嗅觉正常，垂体和嗅球 MRI 以及肾脏超声检查也正常。他有 2 个受影响的姐妹，她们分别在 30 岁和 32 岁时患有完全性腺功能减退症、乳房发育不全和原发性闭经，但阴毛接近正常。两姐妹均报告嗅觉正常。3 名受影响个体的血清 LH 和卵泡刺激素（FSH；参见 136530）水平非常低，睾酮和雌二醇也分别较低。布里尤德等人（2013）还报道了一名法国白人男子，其父母非近亲结婚，19岁时还没有青春期发育。检查发现阴囊内睾丸和阴茎较小，血清睾酮、LH 和 FSH 水平非常低，对 GNRH 激发没有反应。垂体和嗅球 MRI 正常，嗅觉测量显示嗅觉正常。27 岁时的重新评估显示，脉动式 LH 分泌以及脉动式 GNRH 给药后睾酮分泌的恢复。他患有无精子症，并接受了联合促性腺激素治疗，并成功诱导了精子发生；与他的伴侣的前两次怀孕都以早期流产告终，但第三次怀孕生下了一个健康的男孩。它没有对 GNRH 挑战作出反应。垂体和嗅球 MRI 正常，嗅觉测量显示嗅觉正常。27 岁时的重新评估显示，脉动式 LH 分泌以及脉动式 GNRH 给药后睾酮分泌的恢复。他患有无精子症，并接受了联合促性腺激素治疗，并成功诱导了精子发生；与他的伴侣的前两次怀孕都以早期流产告终，但第三次怀孕生下了一个健康的男孩。它没有对 GNRH 挑战作出反应。垂体和嗅球 MRI 正常，嗅觉测量显示嗅觉正常。27 岁时的重新评估显示，脉动式 LH 分泌以及脉动式 GNRH 给药后睾酮分泌的恢复。他患有无精子症，并接受了联合促性腺激素治疗，并成功诱导了精子发生；与他的伴侣的前两次怀孕都以早期流产告终，但第三次怀孕生下了一个健康的男孩。他患有无精子症，并接受了联合促性腺激素治疗，并成功诱导了精子发生；与他的伴侣的前两次怀孕都以早期流产告终，但第三次怀孕生下了一个健康的男孩。他患有无精子症，并接受了联合促性腺激素治疗，并成功诱导了精子发生；与他的伴侣的前两次怀孕都以早期流产告终，但第三次怀孕生下了一个健康的男孩。

▼ 测绘

Acierno 等人的地图（2003）对一个患有常染色体隐性遗传特发性低促性腺素性性腺功能减退症的沙特大型近亲家庭进行了全基因组扫描，Bo-Abbas 等人之前研究过这一点（2003）。在染色体 19p13.3 上建立了 1.06 Mb 间隔的连锁，最大 2 点 lod 得分为 5.17。

在一个近亲家庭中，有 5 名同胞患有正常渗透性低促性腺激素性性腺功能减退症，de Roux 等人（2003）进行了纯合性作图并鉴定了染色体 19p13 上的一个位点。

▼ 分子遗传学

在来自沙特阿拉伯大家族的受影响个体中，患有常染色体隐性正常渗透性低促性腺激素性性腺功能减退症，对应到染色体 19p13.3，最初由 Bo-Abbas 等人报道（2003），塞米纳拉等人（2003）鉴定了位于关键连锁区域内的 GPR54 基因（L148S; 604161.0001）中错义突变的纯合性。对另外 63 名无血缘关系的正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者和 20 名嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症患者的分析显示，1 名嗅觉正常的 HH 患者具有 2 个 GPR54 复合杂合突变：R331X（604161.0002）和 X399R（604161.0003）。

de Roux 等人在来自近亲家庭的 5 名受影响同胞中，患有性腺机能正常低促性腺功能减退症，对应到染色体 19p13（2003）对 5 个候选基因进行了测序，并鉴定了 GPR54 基因（604161.0004）内 155 bp 缺失的纯合性。

Tenenbaum-Rakover 等人对来自叙利亚和以色列 2 个不相关的阿拉伯穆斯林家庭的 5 名患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症的患者进行了研究（2007）鉴定了 GPR54 基因中错义突变的纯合性（L102P; 604161.0005）。

Miraoui 等人在一名患有嗅觉丧失性性腺激素低下性性腺功能减退症的男性患者中（2013）鉴定了 2 个杂合错义突变，其中 1 个位于 KISS1R 基因（A194D; 604161.0007），1 个位于 IL17RD 基因（A735P; 606807.0003）。

Brioude 等人在 2 个患有正常性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）的不相关家庭的受影响成员中（2013）分析了 9 个 HH 相关基因，并鉴定了两个家族中 KISS1R 基因的突变：来自葡萄牙近亲家庭的 3 名受影响的同胞是错义突变纯合子（Y313H; 604161.0008），而法国白人男性先证者是 2 种错义突变 X399R 和 L102P 的复合杂合子。布里尤德等人（2013）指出，在这些患者中观察到的通过外源性 GNRH 给药恢复促性腺激素分泌，进一步支持了这种正常 HH 遗传形式中促性腺激素缺乏的下丘脑起源。

排除研究

博-阿巴斯等人（2003）研究了 4 个患有常染色体隐性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的家庭，其中包括来自中东的近亲血统。通过温度梯度凝胶电泳（TGGE）、直接测序以及从 GNRH1 和 GHRHR 基因座侧翼的简单序列多态性创建的单倍型，排除了 GNRH1（152760）和 GNRHR 基因组编码序列内的缺陷。