包涵体肌炎

散发性包涵体肌炎（IBM）是老年人中最常见的与年龄相关的肌肉疾病，会导致严重的残疾。尽管传统上认为是炎性肌病，但现在认为它与肌原性疾病更为一致（Sugarman等，2002；Askanas和Engel，2006）。

▼ 临床特征
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IBM的绝大多数都是零星出现的。然而，已经报道了罕见的家族性事件。包涵体肌炎是一种缓慢进行性的炎症性肌病，其临床特征是四肢近端无力，深层肌腱反射减弱，吞咽困难以及肌电图上肌病性和神经性混合变化。Baumbach等（1990）报道了第一批家庭病例。2代中有6人以常染色体显性遗传方式受到影响。所有5位受影响的男性都有明显的临床发现，发病年龄在20至30岁之间。唯一受影响的女性在临床上无症状，但经肌肉活检显示与IBM一致的轻度变化。Garlepp等（1995）发现下肢股四头肌和上肢前臂屈肌特别受累。

病理结果

Garlepp等（1995）在组织学上通过特征性边缘空泡的存在来定义IBM，其具有β-淀粉样蛋白前体蛋白（β-APP; 104760）和泛素的β-淀粉样蛋白片段的免疫组织化学证据（参见UBB; 191339）。

Askanas等（2003年）报道了一名70岁的非洲裔美国人，患有散发性IBM和心脏淀粉样变性病，与转甲状腺素蛋白基因突变有关（TTR; 176300.0009）。患者培养的骨骼肌纤维显示液泡变性，嗜血性包裹体以及共定位的β-淀粉样蛋白和TTR免疫反应性簇，在正常培养的肌肉纤维中均未发现。APP基因的过表达导致加速的纤维变性，更大的亲血性包裹体和重度β-淀粉样低聚物的积累。Askanas等（2003年）表明，TTR突变可能通过增加骨骼肌中的β-淀粉样蛋白沉积而使患者易患IBM。

Fratta等（2004年）发现10例散发性包涵体肌炎患者的样本中70％到80％的空泡肌肉纤维含有对突变型泛素（UBB + 1）的强免疫反应性，形式为许多清晰可见的斑块状，点状或斑点状。细长的聚集体。在非疏松的正常外观纤维中，有10％至15％的纤维被鉴定出类似的聚集体。在异常纤维中，这些聚集体对野生型UBB和β-淀粉样蛋白或磷酸化tau（MAPT; 157140）同时具有免疫反应性。对照活检都没有对UBB + 1的免疫反应。Fratta等（2004年）表明，UBB + 1抑制的蛋白酶体不能适当降解有毒蛋白质，导致其积累和聚集。

▼ 发病机理
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在对散发性IBM的发病机理的综述中，Askanas和Engel（2006）指出了与阿尔茨海默病的惊人相似之处（AD; 104300）。来自这两种疾病的肌肉纤维和脑组织分别共享异常的蛋白质积聚，包括β淀粉样蛋白，磷酸化的tau蛋白，泛素，ApoE（107741）和早老素1（PSEN1; 104311）。作者讨论了APP加工的异常，异常的细胞内蛋白折叠，氧化应激的作用以及胆固醇在IBM的致病级联反应中的潜在作用。

▼ 临床管理
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传统上，IBM被认为是一种炎症性肌病，即使使用免疫抑制剂也能抵抗治疗。Barohn等（2006年）报道了9名接受TNF-α（TNFA ; 191160）抑制剂治疗的IBM患者在12个月时表现出较小但显着的手柄改善。但是，其他功能测量未显示出改善。

▼ 分子遗传学
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Garlepp等（1995）发现一组14名IBM患者中载脂蛋白E4等位基因的频率为0.29。这大大高于他们的其他炎症性疾病对照组（0.15）和普通人群（0.13）的发现。

在某些眼咽营养不良（164300）病例中，观察到了15至18 nm的细丝内含物，与IBM中发现的相似，这是由于编码聚（A）结合蛋白的基因中GCG三核苷酸重复序列的短扩增引起的。 2（PABP2；602279）。但是，Mezei等（1999年）没有观察到22例散发性或3例IBM家族性病例中PABP2的任何扩展。

▼ 动物模型
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Sugarman等（2002年）指出，IBM中受影响的肌纤维的特征是传统上与神经退行性脑部疾病（例如阿尔茨海默氏病）相关的许多病理生物化学改变（104300）。来自较大的β-APP的蛋白水解的淀粉样β肽的积累似乎是阿尔茨海默病和IBM的早期病理事件。在后者中，它主要发生在受影响的肌纤维内的细胞内。为了阐明β-APP代谢异常在IBM发病机理中的可能作用，Sugarman等人（2002年）使用肌肉肌酸激酶启动子选择性地将β-APP过表达靶向转基因小鼠的骨骼肌。他们报告说，年龄较大（超过10个月）的转基因小鼠在骨骼肌中对β-APP及其蛋白水解衍生物表现出细胞内免疫反应性。在这种转基因模型中，β-APP的选择性过表达导致了IBM其他组织病理学和临床特征的子集的发展，包括中心核，炎症和运动功能不足。这些结果被认为与人类IBM中β-APP代谢不良的致病作用一致。

Kitazawa等人在具有增加的β-淀粉样蛋白42在骨骼肌中表达的IBM转基因小鼠模型中（2008年）观察到与未治疗的小鼠相比，给予脂多糖（LPS）后出现急性和慢性炎症的迹象，以及运动能力下降的加剧。LPS激活的糖原合酶激酶3-β（GSK3B; 605004）伴随着磷酸化tau和β-淀粉样蛋白水平的升高。用特定的GSK3B抑制剂或锂进行治疗可降低肌肉的磷酸化tau水平并部分挽救运动障碍。人IBM肌肉样本显示GSK3B和磷酸化tau蛋白共定位。用促炎分子处理的小鼠C2C12成肌细胞还显示出活化的GSK3B和增加的tau磷酸化。北泽等（2008年）提示炎症在IBM中的作用，并确定GSK3B是关键的信号分子。