氨基酸反应小调节多肽; SPAAR

• SPAR
• 长基因间非编码 RNA 961； LINC00961
• lincRNA 961

HGNC 批准的基因符号：SPAAR

细胞遗传学定位：9p13.3 基因组坐标（GRCh38）：9:35,909,489-35,911,685（来自 NCBI）

▼ 说明

长非编码 RNA（lncRNA） 由 RNA 聚合酶 II 转录，并进行剪接、加帽和聚腺苷酸化。 被归类为 lncRNA 的转录子子集（包括 SPAAR）编码少于 100 个氨基酸的多肽。 SPAAR 多肽在营养感应中发挥作用，并通过氨基酸负调节 mTOR 复合物-1（mTORC1；参见 601231）的激活（Matsumoto 等人，2017）。

▼ 克隆与表达

松本等人（2017） 鉴定了 SPAAR 内的一个 ORF，他们将其称为 SPAR，预测根据所使用的起始密码子编码 90 或 75 个氨基酸的多肽。 两种多肽均具有保守的 N 端跨膜结构域和胞质 C 端。 小鼠 Spar 仅含有 1 个起始甲硫氨酸，编码 75 个氨基酸的多肽，与较短的人类多肽有 65% 的同一性。 对 20 种人体组织进行定量 PCR 检测，胎盘中 SPAR 表达最高，肺、骨骼肌和心脏中表达较低，其他检查组织中表达很少或没有。 在 12 个小鼠组织中，心脏中检测到最高的 Spar 表达，其次是骨骼肌、睾丸、肺和肾脏。 表位标记的人 SPAR 与转染的 HeLa 和 PC3 细胞中的溶酶体和晚期内体标记共定位。 小鼠骨骼肌的蛋白质印迹分析显示，沉淀的膜组分中存在明显的 10-kD 蛋白质。

▼ 测绘

Hartz（2017） 根据 SPAAR 序列（GenBank AK056723） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SPAAR 基因对应到染色体 9p13.3。

▼ 基因功能

Matsumoto 等人使用免疫沉淀分析（2017） 发现表位标记的 SPAR 与溶酶体 V-ATP 酶的 V0A1（ATP6V0A1; 192130） 和 V0A2（ATP6V0A2; 611716） 亚基相互作用，从而负向调节 mTORC1 激活。 含有 SPAR 编码区的 SPAR 转录本（但不包括缺少起始甲硫氨酸的 SPAR 转录本）可抑制 HeLa 和 PC3 细胞中 mTORC1 的氨基酸刺激。 SPAR 不影响生长因子或氨基酸以外的刺激物对 mTORC1 的激活。 SPAR 的过度表达导致 mTORC1 无法响应氨基酸刺激而重新定位到溶酶体。 相反，在 HeLa 细胞中敲低 SPAR 会增加氨基酸刺激后 mTORC1 的激活。 抑制剂研究表明 SPAR 在 V-ATP 酶水平上发挥作用。

▼ 动物模型

Matsumoto 等人利用 CRISPR/Cas9 工程（2017） 开发了具有 ATG 突变的小鼠，该突变消除了 Spar 多肽的表达而不损失宿主 RNA。 Spar -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生，与野生型同窝小鼠没有区别。 Spar -/- 骨骼肌表达宿主RNA，但不表达Spar 多肽。 Spar -/- 肌肉在心脏毒素介导的损伤后表现出 mTORC1 过度激活，修复率、肌肉大小和干细胞增殖能力增加。 松本等人（2017） 得出结论，Spar 失活通过增加 mTORC1 激活促进肌肉再生，进而促进干细胞增殖、分化和肌纤维成熟。