异序，内脏，5，常染色体； HTX5

• 内脏逆位，以前； SIV，以前

▼ 说明

异位性（“heter”意为“其他”，“taxy”意为“排列”）或位置模糊，是一种发育状况，其特征是内脏器官的位置随机化，包括心脏、肺、肝脏、脾和胃。 这些器官相对于左右轴以及彼此之间随机定向（Srivastava，1997）。 异质性是一种临床和遗传上的异质性疾病。

有关内脏异质性遗传异质性的讨论，请参阅 HTX1（306955）。

▼ 临床特征

兹洛托戈拉等人（1987） 描述了一个家庭，其中 7 个孩子中有 4 个患有内脏逆位和/或先天性心脏病； 更具体地说，3 名患者患有内位反位，其中 1 名患者心脏正常，3 名患者患有心脏缺陷，其中 1 名患者器官方向正常。

▼ 分子遗传学

在一个有多名成员因 ZIC3 基因（300265） 突变而出现位置模糊的家庭中，Gebbia 等人（1997） 发现一名正常男性有一个位置模糊的女儿； 父亲和女儿的 ZIC3 编码区均未携带任何突变，父母双方在解剖学上均正常。 亲子关系已确认，母亲与其他家庭成员没有血缘关系，女儿的核型为 46,XX。 由于对小鼠的观察表明，人类 NODAL 的杂合突变可能与人类部位异常有关，Gebbia 等人（1997） 寻找 NODAL 基因的突变。 在受影响的女儿和她未受影响的母亲中，他们在 NODAL 的前结构域中发现了 arg183 到 gln 的取代（R183Q；601265.0001）。 超过 200 条对照染色体中没有一条携带这种取代，并且在该家族的其他成员或任何其他携带突变 ZIC3 等位基因的个体中没有发现其他 NODAL 突变。

Mohapatra 等人在 269 名患有经典异位或环状心血管畸形（CVM） 的患者中，有 14 名患者进行了研究（2009）在NODAL基因中鉴定出4种不同的错义变体（参见例如601265.0002）、1个框内插入/缺失（601265.0003）和2个保守剪接位点变体（参见例如601265.0004）。 尽管与其他相关缺陷相似，但与没有可检测到的 NODAL 突变的个体相比，具有 NODAL 突变的个体肺动脉瓣闭锁的发生率显着更高（p = 0.001）。 功能分析表明，NODAL 的错义变体形式表现出显着的信号传导损伤，通过 Cripto（TDGF1; 187395） 辅助受体介导的人工报告基因激活减少来测量。 这些 NODAL 蛋白的表达还导致 SMAD2 磷酸化的诱导减少和 SMAD2 核输入受损。 莫哈帕特拉等人（2009） 提出 NODAL 中的突变和罕见有害变异是导致散发性人类左右图案缺陷的原因。

▼ 历史

已观察到逆位家族集中（Leininger 和 Gibson，1950）和近亲父母（Cockayne，1938）。

廉等人（1986） 发现年长父亲的后代的内脏异位发生率增加。 随着父亲年龄的增加，逆位风险增加的程度与软骨营养不良（主要是散发性软骨发育不全）的同一研究中发现的结果大致相同。