补体因子 I； CFI

补体成分 I
因子 I；FI
C3b 灭活剂

HGNC 批准的基因符号：CFI

细胞遗传学位置：4q25 基因组坐标（GRCh38）：4:109,730,981-109,802,039（来自 NCBI）

▼ 描述

CFI 基因编码补体因子 I（“eye”），补体途径中的一种丝氨酸蛋白酶，负责裂解和灭活 C4b（120820）和 C3b（参见 120700）的活性。I因子是一种血浆糖蛋白，由2条通过二硫键连接的多肽链组成。I 因子的轻链和重链均由 CFI 基因编码（Catterall 等，1987）。轻链包含丝氨酸蛋白酶结构域（Vyse 等，1994）。

▼ 克隆和表达

Catterall 等人（1987）从人肝脏 cDNA 文库中分离出与编码补体因子 I 的基因相对应的 cDNA 克隆。推导的583个氨基酸的蛋白质包含组分I的重链和轻链，它们从N末端顺序编码。轻链 N 末端位于 4 个碱性残基后的第 322 位残基处，这提供了因子 I 作为单链多肽合成并随后被切割的证据。重链（35.4 kD）和轻链（27.6 kD）均包含 3 个潜在的 N-糖基化位点。Northern 印迹分析检测到 2.4 kb mRNA 转录物。

戈德伯格等人（1987）还克隆了人类CFI基因。

▼ 基因结构

Vyse 等人（1994）确定 CFI 基因全长 63 kb，包含 13 个外显子，其中前 8 个编码重链，后 5 个编码轻链。

▼

Goldberger 等人通过体细胞杂交进行作图（1987）和 Shiang 等人（1987）将 CFI 基因定位到染色体 4q23-q25。

史昂等人（1989）通过使用体细胞杂交、原位杂交以及与 RFLP 标记的遗传连锁，将 CFI 基因座定位到 4q25。他们提出基因座的顺序如下：cen--GC--INP10--ADH3--EGF--IF--IL2--MNS--qter。通过与低频切割限制性酶和脉冲场电泳产生的片段杂交，Kolble 等人（1989）表明 CFI 和 EGF（131530）基因相距约 40 kb。乙醇脱氢酶簇（103720）似乎距离 EGF 近端超过 550 kb，而 CFI 位于 EGF 远端。

▼ 分子遗传学

Nakamura 和 Abe（1985）描述了 C3b 失活基因的 2 种多态性，命名为 FIA 和 FIB，通过电泳印迹技术证明。在研究 305 人血清的过程中，Zhou 和 Larsen（1989）发现了第三种变体，命名为 FI*C。Roychoudhury 和 Nei（1988）将等位基因变异的基因频率数据制成表格。丁等人（1991）提供了中国、韩国和日本人群中 CFI 基因多态性的数据。

补体因子 I 缺乏症

Vyse 等人在 2 名患有补体因子 I 缺乏症的同胞中（CFID; 610984）（1996）鉴定出 CFI 基因中的纯合突变（217030.0001）。一名不相关的患者是 CFI 基因 2 个突变的复合杂合子（217030.0001；217030.0002）。

Baracho 等人在 2 名巴西姐妹中发现，她们是近亲所生，患有补体因子 I 缺乏症（2003）鉴定出 CFI 基因中的纯合突变（217030.0003）。每个父母的突变都是杂合的。姐姐反复感染并患上系统性红斑狼疮（SLE; 152700）并伴有肾小球肾炎，妹妹 3 岁时因败血症去世。

塞维斯等人（2007）描述了 2 名 I 因子缺乏症患者，他们患上肾小球肾炎并伴有孤立的 C3 沉积物。作者将这种疾病称为“C3 肾小球肾炎”。发现患者的 CFI 基因存在杂合突变（参见，例如，217030.0007）。

对非典型溶血性尿毒症综合征 3 的易感性

Fremeaux-Bacchi 等人在 3 名不相关的非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3; 612923）患者中进行了研究（2004）在 CFI 基因中鉴定出 3 个不同的杂合突变（217030.0003-217030.0005）。在 2 例病例中，无义突变与杂合因子 I 缺乏有关。在另一个案例中，杂合突变可能导致功能性因子 I 缺乏。在 2 个家庭中，无症状的父母也携带该突变，表明外显率不完全，并且 CFI 基因中的杂合致病性突变导致对 aHUS 的发展易感性。

卡普里奥利等人（2006）在 156 名 AHUS 患者中的 7 名（4.5%）中鉴定出 5 种不同的 CFI 突变（例如，参见 217030.0008-217030.0009）。5 名患者中有 3 名血清 C3 水平降低。33.3% 的 CFI 突变患者保留了正常肾功能。肾移植不能有效预防复发。

年龄相关性黄斑变性的易感性 13

范德文等人（2013）在 3,567 名年龄相关性黄斑变性患者中的 20 名（ARMD13; 615439）和 3,937 名对照者中的 1 名中发现了 CFI 基因的错义突变（G119R; 217030.0010），这与 G119R 赋予发生 ARMD 的高风险一致（比值比，22.20；p = 3.79 x 10）（-6））。

塞登等人（2013）对 2,493 例病例中所有报告的 ARMD 位点和相关通路内的 681 个基因的外显子进行了测序。首先，测试每个基因与对照组相比，病例中罕见变异负担的增加或减少。塞登等人（2013）发现 7.8% 的 ARMD 病例与 2.3% 的对照组相比，是罕见错义 CFI 变异的携带者（比值比 = 3.6；p = 2 x 10（-8））。与对照组相比，病例中存在大量功能障碍变异。塞登等人（2013）然后测试了各个变异与疾病的关联。

Pras 等人在 2 个患有 ARMD 的突尼斯犹太家庭的受影响成员中（2015）鉴定了 CFI 基因（V412M; 217030.0011）中的错义突变的杂合性，该突变在两个家族中与疾病分离。对 200 个不相关的突尼斯犹太人对照进行分析，确定了 10 个杂合子，估计该人群中的携带者频率为 5%。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 补体因子 I 缺乏
CFI，HIS400LEU
在 2 名补体因子 I 缺乏的同胞中（CFID；610984），Vyse 等人（1996）发现了 CFI 基因中的 1282A-T 颠换，导致 his400-to-leu（H400L）取代。Thompson 和 Lachmann（1977）之前曾报道过第三位不相关的患者为 H400L 复合杂合子和剪接位点突变（217030.0002）。

.0002 补体因子 I 缺乏
CFI, IVS5DS GA, -1
补体因子 I 缺乏患者（CFID; 610984）最初由 Thompson 和 Lachmann（1977）、Vyse 等人报道（1996）鉴定了 CFI 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 和 H400L 最后一个核苷酸中的 801G-A 转变（217030.0001）。801G-A 转换是第五个内含子的供体剪接位点共有序列的一部分，该序列由于突变而从 mRNA 转录本中删除。

.0003 补体因子 I 缺乏症
CFI、2-BP INS、1205AT
在 2 名巴西姐妹中，由近亲父母出生，患有补体因子 I 缺乏症（CFID; 610984），Baracho 等人（2003）在 CFI 基因的外显子 11 中发现了纯合 2-bp 插入（1205insAT）。插入导致蛋白质过早终止。每个父母的突变都是杂合的。姐姐反复感染并患上系统性红斑狼疮（152700）并伴有肾小球肾炎，妹妹 3 岁时因败血症去世。

.0004 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI，ARG456TER
在一名怀孕后出现非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3; 612923）的女性中，Fremeaux-Bacchi 等人（2004）鉴定了 CFI 基因中的杂合 1366C-T 转变，导致 arg456 到 ter（R456X）的取代。该突变编码缺乏丝氨酸蛋白酶结构域的截短蛋白质。该妇女和她未受影响的父亲（也携带该突变）的血清补体因子 I 下降。该妇女的血清 C3 和因子 B 也下降，表明消耗性耗竭。在 200 条对照染色体中未发现 R456X 突变。

.0005 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，3
CFI，ASP506VAL
在一名非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3; 612923）患者中，Fremeaux-Bacchi 等人（2004）在 CFI 基因的外显子 13 中发现了杂合的 A 到 T 颠换，导致靠近丝氨酸蛋白酶结构域的 asp506 到 val（D506V）取代。17 个月大时，患者患有 HUS，并伴有严重的微血管病性溶血性贫血、高血压和蛋白尿。6个月后复发。两年后，肾功能正常，但需要降压治疗。他的临床上未受影响的母亲也携带这种突变。尽管患者及其母亲的血清因子 I 水平均正常，但两人的血清 C3 和因子 B 均降低。在 200 条对照染色体中未发现突变。

.0006 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI，TRP528TER
在一名患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3; 612923）的 26 岁女性中，Fremeaux-Bacchi 等人（2004）鉴定了 CFI 基因中的杂合性 G 至 A 颠换，导致 trp528 至 ter（W528X）取代，预计会产生缺乏丝氨酸蛋白酶结构域的蛋白质。该患者在第二次肾移植后出现 HUS 复发和血栓性微血管病。血清因子 I 水平为正常对照的 36%。在 200 条对照染色体中未发现该突变。

.0007 补体因子 I 缺乏
CFI，GLY243ASP
在一名因子 I 缺乏（CFID; 610984）的患者中，该患者出现伴有孤立的 C3 沉积物的肾小球肾炎，Servais 等人（2007）在 CFI 基因的外显子 6 中发现了一个杂合突变，导致重链的一个保守区域被 gly243 替换为 asp（G243D），可能与配体结合有关。

.0008 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI，ARG317TRP
在患有非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3；612923）的 2 名家庭成员中，Caprioli 等人（2006）在 CFI 基因的外显子 9 中发现了一个杂合的 949C-T 转变，导致 arg317 到 trp（R317W）的取代。

.0009 溶血性尿毒症综合征，非典型，易感性，3
CFI，ASP519ASN
在患有非典型溶血性尿毒症综合征的 2 名家庭成员中（AHUS3；612923），Caprioli 等人（2006）在 CFI 基因的外显子 13 中鉴定出杂合的 1555G-A 转换，导致 asp519 到 asn（D519N）的取代。

.0010 黄斑变性，与年龄相关，13，对
溶血性尿毒综合症的易感性，非典型，对 3 的易感性，包括
CFI，GLY119ARG
van de Ven 等人在 3 名无关的年龄相关性黄斑变性患者（ARMD13; 615439）中进行了研究（2013）鉴定了 CFI 基因外显子 3 中 355G-A 转变的杂合性，导致 CD5 结构域中高度保守的残基处发生 gly119 到 arg（G119R）的取代。对其他病例进行基因分型后，在 3,567 例病例中总共 20 例中发现了 G119R 变异，而在 3,937 例对照中仅发现了 1 例，这与 G119R 赋予发生 ARMD 的高风险一致（比值比，22.20；p = 3.79 x 10（-6））。范德文等人（2013）指出，大多数 G119R 变型航母都具有 4 级 ARMD。携带小等位基因的 1 个对照在周边视网膜的所有 4 个象限中都有大量硬玻璃膜疣，但双眼黄斑正常。范德文等人（2013）还指出，G119R 变异先前曾在非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS3; 612923）患者中报道过（Maga 等人，2010；Fakhouri 等人，2010）；然而，与没有 G119R 变异的 ARMD 患者相比，携带 G119R 变异的 ARMD 患者的肾功能没有显着差异。携带 G119R 变体的血浆和血清介导的 C3b（参见 120700）降解程度低于对照，并且与野生型蛋白相比，突变体在 HEK293 细胞中的表达和分泌水平较低。对斑马鱼视网膜的研究表明，与野生型相比，G119R 突变体在调节血管厚度和分支方面的活性降低。与没有 G119R 变异的 ARMD 患者相比，携带 G119R 变异的 ARMD 患者的肾功能没有显着差异。携带 G119R 变体的血浆和血清介导的 C3b（参见 120700）降解程度低于对照，并且与野生型蛋白相比，突变体在 HEK293 细胞中的表达和分泌水平较低。对斑马鱼视网膜的研究表明，与野生型相比，G119R 突变体在调节血管厚度和分支方面的活性降低。与没有 G119R 变异的 ARMD 患者相比，携带 G119R 变异的 ARMD 患者的肾功能没有显着差异。携带 G119R 变体的血浆和血清介导的 C3b（参见 120700）降解程度低于对照，并且与野生型蛋白相比，突变体在 HEK293 细胞中的表达和分泌水平较低。对斑马鱼视网膜的研究表明，与野生型相比，G119R 突变体在调节血管厚度和分支方面的活性降低。

.0011 黄斑变性，与年龄相关，13，对
CFI 的敏感性，VAL412MET（rs371432629）
Pras 等人在 2 个患有年龄相关性黄斑变性（ARMD13；615439）的无关突尼斯犹太家庭的受影响成员中（2015）鉴定了 CFI 基因中 c.1234G-A 转换（c.1234G-A、chr4.110,667,573、GRCh37）的杂合性，导致催化丝氨酸蛋白酶结构域内的保守残基处由 val412 替换为 -met（V412M）。这种突变在两个家族中与疾病完全分离，在 292 个内部外显子组中的 2 个（等位基因频率为 0.00685）以及 4,600 个白种人基因型中的 1 个中检测到，但在 1000 个基因组计划的 4,406 个非裔美国人中没有检测到。对 200 个不相关的突尼斯犹太人对照进行分析，确定了 10 个杂合子，估计该人群中的携带者频率为 5%。普拉斯等人（2015）指出，在两个家庭中。