中粒发育不良，SAVARIRAYAN 型

• 中体发育不良伴腓骨和三角胫骨缺失

▼ 临床特征

萨瓦里拉扬等人（2000） 报告了 2 例不相关的散发性中粒发育不良病例，其特征是腓骨缺失和严重发育不良的三角形胫骨。 上肢存在中度中度短缩，尺骨近端增宽。 其他骨骼异常包括骨盆异常和明显的双侧关节盂发育不全。 作者认为这些病例代表了一种独特形式的中粒发育不良。

中村等人（2007） 描述了一对患有严重中粒发育不良的父子，其具有 Savarirayan 型和 Nievergelt（163400） 型的许多特征。 儿子 6 个月大时的 X 光片显示，手臂轻度中段缩短，桡骨近端发育不全，桡骨远端和尺骨近端增宽。 下肢受累较多，胫骨明显短而宽，腓骨骨化缺失。 随着年龄的增长，远端骨化逐渐发生。 父亲的胫骨和腓骨表现出相同的异常，但半径和尺骨更宽，左侧有骨间桥。 儿子的胫骨严重畸形、腓骨发育不全以及桡骨和尺骨轻度受影响的三联征类似于萨瓦里拉扬型。 父亲的宽梯形半径与尼弗格尔特类型更加相似。 中村等人（2007） 认为 Savarirayan 型和 Nievergelt 型可能是等位基因常染色体显性遗传疾病。

安井等人（2000） 报道了 2 名不相关的患者，其双侧胫骨和腓骨部分缺损，股骨和跗骨明显完整，髋部畸形脱位，桡骨头半脱位。 超声和核磁共振研究表明存在胫骨和腓骨的软骨残留物。

▼ 细胞遗传学

拉丁斯基等人（2014） 报道了一名男婴患有嗜酸性粒细胞增多综合征（607685）、下肢半肢畸形伴中段缩短以及感音神经性听力损失。 出生时，他患有斜头畸形、上斜睑裂、鼻梁凹陷、人中过长、腭前弓高、耳朵向后旋转、耳轮过度折叠。 他还患有左侧髋关节发育不良和左侧睾丸未降。 超声心动图显示卵圆孔未闭，继发孔房间隔缺损较小，可自行闭合。 肾脏超声检查显示轻度双侧非进行性骨盆扩张。 计算机断层扫描显示双侧半规管畸形，导致感音神经性听力损失。 他患有双侧胫骨和腓骨半肢畸形以及明显的下肢中肢畸形。 3个月大时，孩子的脸颊、头皮、上肢出现湿疹斑块。 10个月大时，皮疹已扩散至双下肢。 皮疹皮肤活检显示浅表皮炎，血管周围有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润。 11 个月时进行的骨髓检查显示细胞增多，三系成熟活跃且进行性成熟，并有明显的嗜酸性粒细胞增多。 阵列比较基因组杂交研究显示，染色体 6p22.3 上存在 1.76 Mb 杂合缺失，而 FISH 分析并未在亲本中发现这一缺失。

弗洛特曼等人（2015） 对 3 名患有 Savarirayan 型中粒发育不良的无关患者进行了阵列比较基因组杂交，其中包括 Yasui 等人描述的患者 1（2000） 和 Savarirayan 等人描述的患者 2（2000） 并鉴定了染色体 6p22.3 上 2 Mb 的从头重叠微缺失。 缺失包括 4 个已知基因：MBOAT1（611732）、E2F3（600427）、CDKAL1（611259） 和 SOX4（184430）。 所有患者均显示下肢中段发育不良，胫骨和腓骨发育不全。 弗洛特曼等人（2015） 鉴定出第四名患者具有重叠的、稍大的从头缺失，该缺失也包含侧翼基因 ID4（600581）； 该患者有智力障碍，无骨骼异常。 作者表示，DECIPHER 数据库列出了另外 4 名没有明显骨骼异常和重叠但更大的缺失的患者，而 ClinVar 数据库仅列出了一名发育迟缓患者的 1 处重叠 12 Mb 缺失（dbVar:nsv530892）。 弗洛特曼等人（2015）表明，在中粒发育不良患者中发现的缺失消除了2个调节边界，并使几个潜在的肢体增强子与ID4非常接近，导致肢芽中ID4的异常激活和错误表达，从而引起中粒发育不良。