FIP1-LIKE 1; FIP1L1

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• 包含 FIP1L1/PDGFRA 融合基因

HGNC 批准的基因符号：FIP1L1

细胞遗传学位置：4q12 基因组坐标（GRCh38）：4:53,377,640-53,462,582（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Cools 等人在对一名特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（HES; 607685） 患者的 DNA 分析中发现，该患者存在复杂的染色体重排（2003） 发现了染色体 4q12 上的一个间质缺失，导致血小板源性生长因子受体-α 基因（PDGFRA; 173490） 与编码假定的 520 个氨基酸蛋白的基因融合，该蛋白与 Fip1 最相似，Fip1 是酿酒酵母多聚腺苷酸化机制的重要组成部分（Preker 等，1995）。 库尔斯等人（2003） 因此将基因命名为 Fip1-like-1（FIP1L1）。 来自 EST 数据库搜索的数据表明 FIP1L1 广泛表达并经历选择性剪接。 格里芬等人（2003） 还在 HES 患者中发现了 4q12 缺失，导致 PDGFRA 和 FIP1L1 存在相同的融合基因。 他们建议将 FIP1L1 称为 RAG（在嗜酸性粒细胞增多症中重排）。

▼ 基因功能

FIP1L1-PDGFRA融合蛋白

库尔斯等人（2003） 确定 FIP1L1-PDGFRA 融合基因编码一种组成型激活的酪氨酸激酶，该激酶可转化造血细胞并被伊马替尼抑制。 FIP1L1-PDGFRA 融合基因符合读框，将 FIP1L1 的前 233 个氨基酸与 PDGFRA 的最后 523 个氨基酸融合。

格里芬等人（2003） 证明 FIP1L1-PDGFRA 融合激酶在 BaF3 细胞中表达时会被组成型磷酸化并支持不依赖于 IL3 的生长。 表达融合蛋白的 EOL-1 和 BaF3 细胞的增殖和活力被伊马替尼和其他 2 种 PDGFRA 抑制剂消除。

斯托弗等人（2006） 指出，在 HES 和系统性肥大细胞疾病的临床研究中已鉴定出 FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白的几种变异，但在所有疾病相关病例中，PDGFRA 的自抑制近膜（JM） 结构域已被破坏。 通过检查几种 FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白的激酶活性，他们确定 FIP1L1 序列对于体外和体内 PDGFRA 激活完全是可有可无的。 另一方面，FIP1L1/PDGFRA 的激酶激活和转化潜力需要 JM 区域中 2 个保守色氨酸残基之间的 PDGFRA N 端截断。 FIP1L1/PDGFRA 融合蛋白中完整 JM 结构域的存在抑制了 PDGFRA 激酶活性的激活。

▼ 测绘

FIP1L1 基因定位于染色体 4q12（Cools 等人，2003 年；Griffin 等人，2003 年）。

▼ 分子遗传学

库尔斯等人（2003）和格里芬等人（2003） 在 HES 患者中发现了染色体 4q12 上的间质缺失，导致 FIP1L1 基因与 PDGFRA 基因的外显子 12 融合。