岩藻糖中毒

α-L-岩藻糖苷酶缺乏症

▼ 描述

岩藻糖苷沉积症是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，由α-L-岩藻糖苷酶缺陷引起，岩藻糖在组织中积聚。临床特征包括血管角化瘤、进行性精神运动迟缓、神经系统体征、粗糙的面部特征和多发性骨发育不全。

岩藻糖苷沉着症被分为2个主要类型。1 型的特点是精神运动性快速退化和从 6 个月大时开始的严重神经系统恶化、汗液氯化钠升高以及出生后 10 年内死亡。2 型的特点是较轻微的精神运动迟缓和神经系统体征、弥漫性体血管角化瘤的发展、正常的汗液盐度和较长的生存期（Kousseff 等，1976）。

▼ 临床特征

Van Hoof 和 Hers（1968）发现患有 Durand 等人描述的 Hurler 样疾病的患者肝脏中存在 α-岩藻糖苷酶活性缺陷（1967、1968）。岩藻糖在所有组织中积累（Durand 等，1969）。杜兰德等人（1968）将这种情况称为岩藻糖苷沉积症。Loeb 等人研究的比利时患者（1969）可能与 Durand 等人报道的 2 名意大利患者有关（1969）。杜兰德等人（1969）描述了 1 型岩藻糖苷沉积症，Loeb 等人（1969）描述了类型 2。

谢弗等人（1971）发现一名患有异常脊柱干骺端骨骺发育不良的 9 岁儿童缺乏 α-L-岩藻糖苷酶。

帕特尔等人（1972）描述了由于α-L-岩藻糖苷酶缺乏而导致的不同表型。该患者的外表与 Hurler 不同，但却表现出不同寻常的存活率（至少 20 年），并且从 4 岁起就患有法布里病（301500）中的皮肤血管角化瘤。与Fabry病不同的是严重的精神和身体发育迟缓以及肾功能正常。他还表现出无汗症和无法控制体温。尿液和白细胞α-L-岩藻糖苷酶为正常值的10%；专性杂合子具有中间值。这大概是等位现象的一个例子，产生了完全不同的临床表现。

斯库德瓦尔特等人（1980）根据发病年龄和生存时间讨论了可能的第三种岩藻糖苷沉积症。他们将 3 型描述为该疾病的一种青少年形式，与 1 型和 2 型相比，其精神运动和神经系统恶化速度较慢，在某些病例中可以存活到二十多，并且在所有病例中都出现法布里病（血管角化瘤）的典型皮疹。他们描述了 2 名荷兰兄弟具有 2 型的一些特征，但从进展率和生存长度的角度来看更像 3 型；然而，兄弟俩并没有表现出血管角化瘤。皮肤明显干燥且薄，这是其他患者未描述的特征。

池田等人（1984）研究了 3 名患有成人型岩藻糖苷沉积症的姐妹（Kousseff 等人，1976 年分类中的 2 型）。他们有明显的精神运动迟缓、石像鬼特征和血管角化瘤。直肠活检发现巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞和雪旺细胞异常。

威廉姆斯等人（1988）描述了2个家庭，一个有3名患者，另一个有2名患者，每个家庭都有1型和2型岩藻糖苷沉积症。在 Willems 等人描述的 1 个家庭中（1988），1 名患者存活至近 20 ，并出现血管角化瘤，而堂兄弟姐妹中的另外 2 名患者则在 5 岁以下死亡。所有 4 位父母都有共同的祖先；因此，这些孩子可能是具有相同基因缺陷的纯合子。在第二个家庭中，一名患者在将近 25 岁时还活着，而一名同胞在 4 岁时就去世了。两人都患有血管角化瘤。威廉姆斯等人（1988）提出环境因素或与岩藻糖苷酶结构基因分开的“修饰基因”可能对表型有贡献。

威廉姆斯等人（1991）回顾了 77 名岩藻糖苷沉积症患者的文献。他们提出了 4 条证据，表明严重的 1 型形式和不太严重的 2 型形式在存活到成年期之间的区别可能并不能反映真正的遗传异质性。首先，家族谱系显示了同一家族内的这两种类型。其次，临床研究未能显示 1 型和 2 型之间的明显区别，而是显示出看似连续的临床谱。第三，没有观察到生化异质性。在这两种类型的患者中都发现残留岩藻糖苷酶活性非常低至可忽略不计。第四，在患有快速或缓慢进展疾病的患者的纯合状态下发现了相同的DNA突变。作者推测 1 型和 2 型岩藻糖苷沉积症，

弗莱明等人（1998）描述了 1997 年审查时 46 岁患者的 FUCA1 基因（612280.0012）纯合状态下的 leu405 到 arg 突变。据说这是第一个活到 50 岁的岩藻糖苷沉着症患者的报告。Primrose（1975）描述该患者在 20 岁时患有进行性身体和精神发育迟缓、身材矮小、弥漫性体质血管角化瘤、多发性骨发育不良和全身肌肉萎缩。她的父母是近亲结婚。46 岁时，她已经失去了所有语言和大多数非语言交流，并且无法行走，无法在没有帮助的情况下坐下。她患有持续的肌肉萎缩、数起轻微的长骨骨折和 1 次胸部感染。人们注意到她在温暖的温度下感到不高兴，并且很少（如果有的话）被观察到出汗。她的身高是113厘米。大腿、小腿和躯干上有明显的血管角化瘤，四肢上有细小的毛细血管网。从 20 岁到 46 ，血管角化瘤几乎没有进展。作者指出，少汗和体温调节不良是这种疾病的一个公认特征。

▼ 生化特征

岩藻糖苷沉积症患者难以降解含岩藻糖的 H 型血和 Lewis 物质。Kousseff 等人在一个意大利血统家庭的 2 名受影响的同胞中（1976）发现红细胞和唾液中的 Lewis A 和 B 抗原都非常高。然而，H 特异性没有增加。由于 Lewis 特异性 α-岩藻糖通过 α-1 至 -4 连接与 β-N-乙酰基-D-葡萄糖胺结合，而 H 特异性 α-岩藻糖通过 α-1 至 -2 连接与 β-半乳糖连接，因此岩藻糖苷沉积症中缺乏的岩藻糖苷酶可能是 1-4 连接的酶，或者，突变可能导致仅丧失特异性。最后一种可能性是基于这样的观念，即同一酶分子的不同突变导致两种类型的岩藻糖苷沉积症（也可能导致 Schafer 等人，1971 年描述的骨骼发育不良）。这一想法源自 O'Brien（1975）的单基因/一种酶/多种底物的想法以及突变可以干扰一种或另一种但不是所有底物特异性的概念。

加蒂等人（1973）强调了岩藻糖苷沉积症的异质性。Johnson 和 Dawson（1985）提出了岩藻糖苷沉积症患者异质性的分子证据。他们研究了 11 名 α-L-岩藻糖苷酶活性低于正常 5% 的患者：在 8 名患者中，成纤维细胞没有合成可检测到的酶蛋白；在2中，他们合成了正常量的53,000-Da前体，但没有检测到成熟的50,000-Da形式；在1中，它们含有少量的交叉反应物质。

▼ 群体遗传学

早期报告的岩藻糖苷沉积症病例大多数来自意大利；这些患者大多数来自意大利南部雷焦卡拉布里亚省的两个邻近村庄：Grotteria 和 Mammola（Sangiorgi 等，1982）。

威廉姆斯等人（1999）指出，全世界报告的岩藻糖苷沉积症患者不足 100 例。这种疾病在意大利、新墨西哥州和科罗拉多州的西班牙裔美国人以及古巴的发病率较高。

▼ 分子遗传学

Darby 等人（1988）在白种人的 FUCA 基因中发现了 2 个 RFLP；组合DNA标记的多态性信息含量（PIC）为0.38。在岩藻糖苷沉积症表型和这些 RFLP 标记之间没有观察到重组，这表明导致岩藻糖苷沉积症的病变位于 FUCA1 基因中。

Willems 等人在对 23 名岩藻糖苷沉积症患者的 FUCA1 基因进行 Southern 印迹分析的过程中（1988）在 5 名患者中发现编码成熟 α-L-岩藻糖苷酶的开放解读码组中的 EcoRI 限制位点被消除。在 80 名对照者中没有观察到这种异常，并且被认为是导致这些患者岩藻糖苷沉积症的基本缺陷。严重 1 型患者和较轻的 2 型患者都被证明对于这种假定的突变是纯合的。在其余 18 名患者中，未检测到 EcoRI 位点缺失、主要基因缺失或插入。在 DNA 水平上发现的异质性在蛋白质水平上并不存在，

Guazzi 等人在 6 名无关的意大利岩藻糖苷沉积症患者中进行了研究（1989）发现了 3 种 mRNA 模式。一名患者表现出 DNA 与部分长度 cDNA 杂交的变异模式；这种变化代表着 EcoRI 位点的丢失。同一患者在 Northern 印迹杂交中显示 mRNA 量显着减少。两名患者显然缺乏 mRNA。其他 3 名患者的转录物大小和数量与对照组相似。

克雷茨等人（1989）证明了 Willems 等人发现的 EcoRI 位点的丢失（1988）和 Guazzi 等人（1989）由 FUCA1 基因中的 C 到 T 转变决定，这导致在正常终止密码子（612280.0001）上游 120 bp 处生成框内 TAA 终止密码子。

戈登等人（1995）描述了一名受影响的 7 岁男孩的下肢肌张力障碍。他培养的淋巴母细胞中没有α-岩藻糖苷酶活性。他被发现是 Q422X 突变的纯合子，导致 EcoRI 限制性位点丢失。作者表示，之前报道的具有相同纯合突变的岩藻糖苷沉积症家族没有表现出肌张力障碍。

克拉格等人（1997）研究了 8 名根据临床和酶学依据诊断为岩藻糖苷沉积症的患者中 α-L-岩藻糖苷酶缺乏的分子基础。所有患者均未出现 FUCA1 基因缺失或明显改变。SSCP 分析随后对扩增的外显子和侧翼区域进行直接测序，确定了 8 名患者中 6 名的推定致病突变，这些患者患有严重的疾病，残留岩藻糖苷酶活性和蛋白质非常低。这 6 个突变中有 5 个以前没有被描述过。

威廉姆斯等人（1999）回顾了岩藻糖苷沉积症的突变谱。已检测到的 22 个突变包括 4 个错义突变、17 个无义突变和 1 个剪接位点突变。所有这些突变导致酶活性几乎消失，交叉反应免疫物质严重减少。因此，观察到的临床变异被认为是由于次要未知因素造成的。

▼ 动物模型

在患有 α-L-岩藻糖苷酶缺乏症的狗中，Taylor 等人（1986）发现全淋巴照射后的骨髓移植提高了内脏和神经组织中酶的活性水平，从而减轻了储存损伤的严重程度。这些结果为早期骨髓移植可能预防神经内脏贮积症的发展带来了希望。

Occhiodoro 和 Anson（1996）在研究英国史宾格犬群体中的岩藻糖苷沉积症犬模型时，确定了犬岩藻糖苷酶的核苷酸序列并预测了氨基酸序列，该序列与人类和大鼠序列具有高度的一致性。对受影响动物中该基因的研究表明，mRNA 中有 14 bp 缺失。该缺失产生了移码，并在氨基酸 152 处引入了过早翻译终止密码子，并显示对应于外显子 1 最后 14 bp 的缺失。对群体内狗的基因组 DNA 进行了基于快速 PCR 的突变筛查，从而能够检测携带者和纯合狗。