上皮剪接调节蛋白 1； ESRP1

RNA 结合基序蛋白 35A；RBM35A

HGNC 批准的基因符号：ESRP1

细胞遗传学位置：8q22.1 基因组坐标（GRCh38）：8:94,640,998-94,707,465（来自 NCBI）

▼ 描述

ESRP1 是一种上皮细胞类型特异性剪接调节因子（Warzecha 等，2009）。

▼ 克隆和表达

Warzecha 等人利用人胚肾 293T 细胞进行基于细胞的 cDNA 表达筛选（2009）鉴定小鼠 Esrp1 和 Esrp2（612960）作为 FGFR2（176943）剪接的调节因子。通过数据库分析，他们鉴定出了人类 ESRP1，它编码一种推导的 681 个氨基酸的蛋白质，其中包含 3 个中心 RNA 识别基序（RRM）。不同物种中 ESRP 直向同源物的比较表明，RRM 域内存在显着的序列保守性，特别是 RRM1。新生和成年小鼠的原位杂交显示，Esrp1 在不同组织和器官中具有不同的上皮特异性表达，其中在皮肤和胃肠道上皮中表达最高。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据 ESRP1 序列（GenBank AK00178）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ESRP1 基因对应到染色体 8q22.1。

▼ 基因功能

FGFR2 的上皮和间质亚型的细胞类型特异性表达是通过分别严格调节相互排斥的外显子 IIIb 和 IIIc 来实现的。瓦泽查等人（2009）表明，表位标记的小鼠 Esrp1 或 Esrp2 在 293T 细胞中的表达诱导内源性 FGFR2 转录物从具有外显子 IIIc 的间质形式显着转变为具有外显子 IIIb 的上皮形式。微阵列分析显示，分类为上皮细胞的细胞系比分类为间充质细胞的细胞系表达更高水平的ESRP1和/或ESRP2。通过 RNA 干扰（RNAi）消除人前列腺上皮细胞系中的 ESRP1 和 ESRP2，导致内源性 FGFR2 转录物中的外显子 IIIb 剪接显着转变为外显子 IIIc 剪接。小鼠 cDNA 的拯救实验表明，FGFR2-IIIb 剪接比 ESRP2 更依赖于 ESRP1。RNAi 实验表明，ESRP1 和 ESRP2 还调节 CD44（107269）、CTNND1（601045）和 ENAH（609061）的剪接，这些转录本在上皮-间质转化过程中经历剪接变化。

▼ 分子遗传学

Rohacek 等人在 2 名患有严重先天性感音神经性听力损失的同胞中（DFNB109; 618013）（2017）鉴定了 ESRP1 基因中 19 bp 缺失（612959.0001）和错义突变（L259V; 612959.0002）的复合杂合性，该突变与该家族的疾病分离。两名同胞的 CT 扫描也显示出前庭异常，但都没有平衡或运动障碍。对 144 名双侧感音神经性听力损失先证者的 ESRP1 和 ESRP2 突变进行筛查，发现 3 个样本中存在罕见的杂合错义替换，但未检测到纯合或复合杂合变异。

▼ 动物模型

罗哈切克等人（2017）发现 Esrp1 -/- 小鼠胚胎在内耳形态发生、听觉毛细胞分化和沿耳蜗上皮侧壁的细胞身份方面存在缺陷。RNA测序分析显示，Esrp1 -/- 胚胎中与耳蜗发育和听觉功能相关的基因转录和剪接受损。由于错误的配体使用，Fgfr2 从 IIIb（上皮）亚型到 IIIc（间质）亚型的异常剪接损害了沿耳蜗侧壁的细胞身份。此外，通过观察杂合 Fgf9（600921）敲除的小鼠 Esrp1 -/- 胚胎，Rohacek 等人（2017）证明，由于异常剪接导致的 Fgfr2-IIIb 损失可以通过异位 Fgf9/Fgfr2-IIIc 信号传导来补偿，从而促进 Esrp1 突变体中的耳蜗管形态发生。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 耳聋，常染色体隐性遗传 109（1 个家族）
ESRP1、19-BP DEL、NT665
Rohacek 等人对一名患有严重先天性感音神经性听力损失（DFNB109; 618013）的 8 岁女孩和她 14 岁的兄弟进行了研究（2017）鉴定了 ESRP1 基因突变的复合杂合性：第一个是外显子 7（c.665_683del）中父系遗传的 19-bp 缺失，导致移码，预计会导致基本 RRM 结构域（Asp222GlyfsTer32）之前的过早终止密码子，第二个是外显子 8 中母系遗传的 c.775C-G 颠换，导致 leu259 -to-val（L259V; 612959.0002）替换。除了未受影响的父母之外，3 个未受影响的兄弟姐妹（包括女孩的双胞胎兄弟）均具有其中 1 个突变的杂合子。对源自受影响儿童及其父母的类淋巴母细胞的诱导多能干细胞（iPSC）系的分析显示，与母亲相比，儿童及其父亲的 ESRP1 转录物和蛋白质减少了 50%。对先证者 iPSC 中的父本突变进行 CRISPR-Cas9 修复后，Sanger 测序在 3 个孤立克隆中鉴定出校正后的 ESRP1 父本等位基因，其中 ESRP1 mRNA 和蛋白水平显着增加，与未受影响的母亲相似。对 ESRP 依赖性剪接事件的分析显示，与父母双方相比，受影响的儿童的某些基因发生了显着改变，并且这些改变在先证者的基因修复 iPSC 中得到了恢复。对 MDA-MB 231 细胞中仅母体 L259V 突变的分析表明，与野生型 ESRP1 相比，剪接事件发生了显着变化。作者得出的结论是，父亲的 19 bp 缺失导致无功能的等位基因，而母亲的错义突变是低等位基因。

.0002 耳聋，常染色体隐性 109（1 家族）
ESRP1、LEU259VAL
用于讨论 ESRP1 基因外显子 8 中的 c.775C-G 颠换，导致 leu259 至 val（L259V）取代，该取代在 2 名患有严重先天性感音神经性听力损失的同胞中以复合杂合状态发现（DFNB109; 61 8013）由 Rohacek 等人（2017），参见 612959.0001。