反复发作神经病，伴有压力性麻痹

对压力性麻痹（HNPP）负责的遗传性神经病可能是由编码外周髓磷脂蛋白22（PMP22; 601097）的基因缺失引起的。重复PMP22会导致1A型Charcot-Marie-Tooth病（CMT1A; 118220）。PMP22中的点突变可能导致HNPP或CMT1A。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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这种疾病可能首先由De Jong（1947）进行了描述，他报道了一个家庭，其中3代中的1名男性和4名女性在跪地挖土豆后复发了腓骨神经病。戴维斯（Davies，1954年）和伯爵（Earl）等人报道了家庭（1964）。后一组发现某些临床正常家庭成员的运动神经传导速度（NCV）降低。Staal等（1965）研究了一个家庭，其中4世代的成员表现出短暂的单侧腓骨性麻痹。神经病特别是在长时间跪着工作后表现出来。这个住在荷兰的家庭知道这种疾病是“灯泡挖掘者”的麻痹。其他神经麻痹，例如尺骨也发生（Davies，1954年）。女性受到的影响较小。Roos和Thygesen（1972）在一个丹麦家庭中观察了5代中的19例。发病年龄通常在15至20岁之间。这种疾病的病程和神经病的发作性质（通常是机械性挑衅）表明，它与Davies（1954），Wahle和Tonnis（1958），Earl等人（1989 ）报道的疾病相同（1964）等。Gabreels-Festen等（1992）呼吁注意这种疾病的非典型表现。表现包括盲肠，脊柱侧弯和耳聋。

Madrid和Bradley（1975）回顾了这种病理学，其特征是存在髓鞘的香肠状肿胀，从中衍生出术语神经性神经病（拉丁语：tomaculum =香肠）。Oda等（1990）证明，巨果不仅发生在感觉神经，也发生在运动神经。

Fewings等（1985）报道了一个家庭。Sellman和Mayer（1987）报告了来自2个家族的4位患者的5条神经的传导阻滞，其中遗传性神经病易患压力性麻痹。病理改变包括节段性脱髓鞘和肿胀。Barisic等（1990）在单卵双胞胎姐妹和他们的父亲中描述了这种疾病。只有一对双胞胎受到临床影响。局部压力20分钟后，她发展为单侧腓骨麻痹。在临床上未受影响的双胞胎姐妹和父亲中，运动和感觉传导速度降低了25％至70％。神经神经活检显示“香肠样”形成。可的松被认为是有益的。

Gouider等（1995）发现所有有症状和无症状的删除携带者，甚至在儿童时期，都有轻微的电生理异常。最一致的发现是腕部正中神经的远端运动潜伏期轻度增加，手掌感觉速度降低，远端运动潜伏期延迟或腓神经的运动速度降低。作者发现37.5％的受试者没有踝关节抽搐，而12.5％的受试者患有全身性反射失调。但是，即使是这些受影响的受试者，也没有严重的减慢或运动神经传导速度，这些速度可能会导致与1A型Charcot-Marie-Tooth疾病相混淆。

Sessa等（1997年）描述了一个父亲和儿子，临床表现提示HNPP，但腓肠神经活检没有典型的巨眼。分子分析证实了两名患者的17p11.2缺失。父亲是一个45岁的男人，在持续施加压力后，右手突然出现无力和感觉异常。3个月后的检查中，右尺骨和正中神经以及右腓骨神经的分布中存在运动障碍。出现了百叶洞和锤头。儿子是一名18岁的跳伞者，据报告，跳伞后左肩突然出现无力。Sessa等（1997年）得出结论，他们的观察结果支持了DNA分析与HNPP诊断的相关性。

Stogbauer等（1998年）描述了一个29岁的男人，在6年的时间里，他的左右臂臂丛神经无痛麻痹3次。在这些发作之前，不得剧烈使用受影响的手臂或感染。恢复情况一般都很好。临床检查未发现全身神经病变的迹象。没有阴囊，深肌腱反射正常。神经传导速度研究表明，远端运动潜伏期延长，正中神经和腓神经的运动神经传导速度也延长。神经神经活检显示脱髓鞘和再髓鞘，以及局灶性髓鞘增厚（即巨无头）。Stogbauer等人利用PMP22基因的基因内多态性（1998）证明母亲等位基因丢失，表明缺失。它似乎是从头删除。

在某些情况下，可能会模拟腕管综合症（CTS; 115430）的症状或使人们容易患上该病。一种这样的病状是HNNP，最初最常表现为周围神经束缚，包括腕管中位神经受压，神经传导速度延迟。Potocki等（1999年）描述了一个具有显着遗传的CTS的家族，该家族与导致HNPP的17p12染色体缺失有关。作者认为，HNPP可能被误诊，因为它通常具有发作性和短暂性的临床表现。斯托克顿等（2001年）评估了50名被诊断为特发性CTS的患者，没有发现引起HNPP的17号染色​​体微缺失。

Cruz-Martinez等（1997）报告了2位年轻女性，由于时尚原因节食后发展为单侧腓神经麻痹。两名患者均无麻痹病史。在这两种情况下，夜间睡眠后都会出现麻痹。证实了PMP22基因的缺失。神经传导研究显示一些亲属异常，其中一些患有麻痹。腓骨神经的传导阻滞与以下假设相符：腓骨神经可能更容易受到轻度伤害，这可能是由于皮下组织丢失所致。轻度瘫痪可能发生在患有HNPP的人中，没有先前的麻痹病史，并且可能偶尔发生在没有遗传缺陷的人中。体重减轻必须加重到琐碎的吸引或压力创伤中，作为遗传性疾病的诱发因素。

Shaibani等（1997年）报道了一例22岁的男性，他因神经传导研究，腓肠神经活检和分子遗传学分析发现右脚掉落且麻木，这是由于HNPP引起的。两个月后，他出现了右脚的不自主屈曲/伸展运动以及相关的右脚间歇性张力性屈曲。在接下来的2个月中，这些运动扩展到了左脚和手部，出现了左斜方肌和菱形肌的肌阵挛。这被认为是与HNPP有关的脚趾综合症和节段性肌阵挛的首例病例报告。Shaibani等（1997） 得出结论，异常运动的遗传的时间和地形图表明了可能由周围病理引起的中心机制。

Felice等（1999年）描述了2名对压力性麻痹有责任的儿童的情况：一个13岁的女孩，左肩下垂，最初是由脊柱侧弯引起的。一名16岁的男性患者表现出右肱二头肌萎缩症，这是儿科医生在常规体格检查中首次观察到的。两名儿童的神经传导研究均显示叠加的弥漫性脱髓鞘性多发性神经病的证据。这个女孩经常背着沉重的背包。

Ohkoshi等（2001年）报道了一名19岁的女性，在俯卧位睡觉后表现出2次掉手，随后的失音和声音嘶哑。分子分析显示17p11.2普遍缺失，证实了对HNPP的诊断。喉镜检查发现右声带轻瘫，在6周后消失。作者指出，以前没有关于HNPP患者声带麻痹的报道。

Korn-Lubetzki等（2002年）描述了一个犹太库尔德人家庭，其中一个父亲和两个女儿在10年内被诊断出患有炎症性脱髓鞘性多发性神经病（139393）。DNA分析鉴定出HNPP典型的17号染色​​体上的缺失。作者建议对非典型，复发性或家族性炎性脱髓鞘性多发性神经病患者进行HNPP缺失筛查是有必要的。

Hardon等（2002年）描述了一个先前健康的2岁男孩，由于HNPP而出现radial神经麻痹。他的右手严重无力，没有其他症状。他习惯于用右臂悬挂在床栏上睡觉。神经系统检查显示右手腕和手指伸肌以及外展长脊肌长肌麻痹。神经生理学研究显示，右radial神经复合运动电位较低，神经传导速度正常。母亲的左手手指I至III麻木，发现运动和感觉远端潜伏期延长，左中神经NCV缓慢减慢，与腕管综合症相适应。母亲和儿子在17p11.2区域均显示相同的缺失。男孩'Hardon等（2002年）得出结论，即使在家族史为阴性但非常典型的压迫性神经麻痹的很小的孩子中，也需要考虑HNPP的可能性。

Kalfakis等（2002年）报道了一名37岁的非霍奇金淋巴瘤患者，该患者接受了4 mg长春新碱的治疗，出现了四肢轻瘫，无力行走和无反射的情况。遗传分析确定了在HNPP中发现的PMP22基因的特征性缺失。Kalfakis等（2002年）建议，在给予长春新碱之前，应对包括HNPP在内的遗传性神经病进行诊断调查。

对HNPP患者的研究表明，在易于压迫的节段，远端减慢加重，并且传导异常不均匀，提示远端脊髓病是潜在的病理生理机制。Li等（2002年）通过标准的神经传导研究以及通过手臂和腿部更多近端肌肉的传导评估了12例HNPP患者。还评估了3例CMT1A患者和6例健康受试者作为对照。Li等（2002年）发现加剧的远端减缓主要发生在容易引起压力性麻痹或重复性创伤的正中和腓神经段。但是，不易受压的尺神经和胫神经变化很小。此外，手臂和腿部较近端肌肉的远端潜伏期没有远端减慢。Li等（2002年）得出的结论是，他们的发现不支持远端脊髓性病变作为HNPP传导异常的决定因素。

Li等（2007）报道了由于PMP22基因的移码突变而导致的澳大利亚HNPP家族的临床特征（601097.0009）；Nicholson等人先前曾报道过这个家庭（1994）。发病的平均年龄为15，所有患者均报告有短暂的局灶性无力或感觉丧失发作。11名患者中有9名有轻度神经系统异常和轻度感觉异常，特别是在脚部。电生理学研究表明，经典的PMP22缺失导致了与HNPP相似的模式，在受神经压迫的部位出现了明显的远端减慢。三名年龄超过65岁的患者具有长度依赖性轴突丢失的临床和电生理学证据。进一步的研究表明，皮肤活检的髓鞘轴突中PMP22水平降低了24％。Li等（2007年）得出的结论是，由PMP22截短突变引起的HNPP表型与由PMP22 1.5-Mb缺失引起的表型没有区别。这些发现表明，PMP22的减少足以诱导HNPP表型，而不受其他基因的影响。

▼ 诊断
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Aarskog和Vedeler（2000）描述了一种定量PCR方法，分别检测CMT1A和HNPP中PMP22基因的重复和缺失。他们的实时定量PCR方法是一种灵敏，特异且可重复的方法，可在2小时内诊断出13名患者。它不涉及放射性同位素，不需要PCR后处理。

鉴别诊断

尽管HNPP具有臂丛性神经炎的临床特征（NAPB; 162100），但它们被认为是不同的疾病（Gouider等，1994）。Martinelli等（1989年）描述了一个家庭，其中多个成员患有间歇性臂丛神经麻痹，并具有组织神经病的组织学发现。患者表现出瞳孔间距离减少（hypotelorism），这一发现已在臂丛性神经炎中报道（Airaksinen等，1985；Jacob等，1961；Gardner和Maloney，1968）。Stogbauer等（1997） 在与PMP22的17p位置不同的区域中，发现臂肱神经炎与17q24-q25有联系。

▼ 遗传
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Roos and Thygesen（1972）认为不能排除X连锁显性遗传。常染色体显性遗传是由然而事实证明，由父亲对儿子传输的报告戴维斯（1954年），Lhermitte等（1973），Cruz Martinez等（1977），Dubi等（1979）和Hinault等（1981）。亚临床电生理异常可以证明常染色体显性遗传（Staal等，1965；Debruyne等，1980）。

▼ 分子遗传学
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使用DNA标记，Chance等（1993年）证明了来自3个无关血统的HNPP患者远端17p11.2的大间隙缺失（601097.0004）。在1个家谱中，记录了该缺失的从头发生。删除范围约为1.5 Mb，并包括所有已知在CMT1A中重复的标记。缺失的区域在所有谱系中均显示为均匀，并且包括外周髓磷脂蛋白22（PMP22）基因，该基因重复或在CMT1A中发生点突变。由于HNPP和CMT1A中的断点对应到17p11.2中相同的间隔，因此这些遗传疾病可能是不平等交叉的互惠产物的结果。HNPP与PMP22基因的关系得到了进一步的证实。Mariman等（1993）与在与CMT1A被映射的区域相同的区域的DNA标记紧密连接。与这种可能性一致的是，发现来自CMT1A区域的另一个标记D17S122在他们研究的荷兰大家庭中显示出明显的杂合性丧失。

Le Guern等（1994年）发现在法国7个HNPP家庭的所有受影响成员中D17S122基因座的缺失。没有一个等位基因由受影响的父母对受影响的后代作出贡献，表明在17p11.2区域内存在间隙缺失。因此，他们确认了HNPP和CMT1A的“镜像”删除/复制关系（请参阅601097.0004）。Reisecker等（1994年）描述了一个明显的新突变病例，这是由于缺失了母亲的PMP22基因的缺失，而母亲没有显示出该突变。在3个患有HNPP的家庭中，Verhalle等人（1994）证实了17p11.2的缺失，其中包括所有已知在CMT1A中重复的标记。

Silander等（1994年）在13个芬兰HNPP家庭中的所有受影响患者中发现17p11.2缺失。Mariman等（1994年）在临床，电生理学上诊断出的22个荷兰HNPP家庭中，有15个家庭发现了17p缺失，除1例以外，在腓肠神经活检中均显示了巨无头。PMP22基因蛋白编码区的单链构象分析未发现7个家族中没有17p缺失的患者中的突变。梅原等（1995）发现了在日本的两个不相关的HNPP家族中17p11.2的缺失。Gonnaud等（1995）在4个无关家庭的受影响和未受影响成员中发现了17p11.2区域的间隙缺失，包括一名未接受PMP22父本等位基因的受影响妇女。

多数从头CMT1A重复和HNPP缺失都起源于父亲。LeGuern等（1996年）调查了由母亲起源的从头HNPP的罕见案例。该家族中受影响的个体携带了对应于CMT1A / HNPP单体单元的缺失。对该家族中17p12-p11标记的分离分析表明，该缺失并不是由同源染色体17之间的不相等交叉产生的，而不是像在父系的新生病例中那样，而是由染色体内重排产生的。作者得出的结论是，有两种不同的机制可以导致相同的17p11.2缺失。染色体内重排可能是母亲遗传所特有的。

Lopes等（1999）对28名CMT1A或HNPP患者的交叉热点进行了测序。4例HNPP患者中有3例的重排是产妇来源的，而4例中的2例是染色体内的。一些患者在该区域的近端和远端重复序列（CMT1A-REPs）之间表现出嵌合序列，这暗示了与交叉相关的DNA片段的转化。重排的发现支持了双链断裂修复模型，该模型首先在酵母中描述（Szostak等，1983）。该模型的后续步骤是异源双链DNA的形成，错配校正和基因转化。作者假设DNA交换的双链断裂修复模型可能从酵母普遍应用于人类。

Kleopa等（2004年）报道了一个来自塞浦路斯的家庭，其中有4个受影响的个体具有HNPP和/或CMT1A的特征。1例患者表现为典型的HNPP，后来发展为严重CMT1，2例患者表现为具有CMT1特征的HNPP，1例患者表现为慢性无症状CMT1表型。所有4例患者的PMP22基因均具有相同的杂合点突变（601457.0019）。Kleopa等（2004）强调了由PMP22基因突变产生的广泛表型谱，以及HNPP和CMT1A的表型重叠。

▼ 人口遗传学
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Meretoja等人在芬兰西南部，人口为435,000（1997）通过家族和病史，临床，神经，神经生理学检查，在23个无关家庭中对69名患者进行了HNPP诊断，并在每个家庭中至少一个成员中显示17p11.2缺失。患病率至少为16 / 100,000，这是非常高的。但是，由于HNPP的阴险性质，这仍然可能被低估了。在这一人群中，HNPP的患病率比CMT的患病率略低，这与HNPP和CMT1A是相同的不相等交叉的互惠产物的提议相一致。

▼ 动物模型
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Maycox等（1997）发现表达反义PMP22 RNA的转基因小鼠表现出适度降低的PMP22水平以及令人联想到HNPP的表型。转基因反义纯合子表现出惊人的运动障碍和神经传导减慢，随着年龄的增长而恶化。作者发现，轴突的一个子集在年轻成年人中具有髓鞘鞘和巨孔变厚，在较大的动物中检测到明显的髓鞘变性。

▼ 历史
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De Jong（1947）是第一个在一个大家庭中描述HNPP的人。Koehler（2003）回顾了文章的重要特征，并提供了De Jong（1909-1998）的传记简介。