帕金森病 17; PARK17

帕金森病 17 是一种常染色体显性遗传、成人发病的疾病形式。它在表型上与特发性帕金森病相似（Wider 等人，2008 年总结）。

有关帕金森病（PD） 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 168600。

▼ 临床特征

维德等人（2008）报道了一个瑞士血统的大家族患有常染色体显性左旋多巴反应性帕金森病。发病年龄为 42 至 64 岁（平均 52 岁），大多数表现为静止性震颤。其他特征包括运动不能、震颤、僵硬和痉挛。大多数人有严重的运动波动，伴有运动障碍和肌张力障碍。11 名受影响者中有 3 人有学习困难，1 名患有精神发育迟滞和精神分裂症的人在生命的最后阶段变得痴呆。1 名患者的脑部氟多巴 PET 扫描显示明显的不对称示踪剂摄取缺陷。3 名患者的脑部 MRI 检查结果正常。1 名患者的有限神经病理学检查显示未发现路易体且 α-突触核蛋白染色呈阴性。该表型无法与特发性帕金森病区分开来。

津普里奇等人（2011） 报道了一个患有常染色体显性成人发病帕金森病的奥地利大家庭。平均发病年龄为 53 岁（范围为 40-68 岁），出现的症状包括姿势不稳定、静息性震颤和运动迟缓。多巴胺能治疗后，所有患者均表现出临床改善。观察到年龄依赖性不完全外显率。

库马尔等人（2012） 报道了一名德国男性患有震颤主导型左旋多巴反应性 PARK17，发病年龄为 45 岁。这种疾病是进行性的，后来他出现了冲动控制行为，可能是由于多巴胺激动剂治疗、多汗症、嗅觉受损和轻度记忆障碍所致。他已故的父亲在四十多岁时患上了帕金森病，已故的祖父、已故的叔叔和在世的姑妈也受到影响。

▼ 遗传

Kumar等人报道的PARK17在家族中的遗传模式（2012） 与常染色体显性遗传和不完全外显率一致。

▼ 分子遗传学

根据 Wider 等人的报告，对瑞士帕金森病家族成员进行外显子组测序（2008），Vilarino-Guell 等人（2011） 鉴定出 VPS35 基因中的杂合突变（D620N; 601501.0001）。随后对 4,326 名 PD 患者的该基因进行测序，发现 4 名患者具有相同的突变：3 名家族病例，1 名散发性疾病。单倍型分析表明存在孤立的突变事件，表明存在突变热点。

Zimprich 等人同时且孤立地通过相同的方法（2011） 在一个患有常染色体显性帕金森病的奥地利大家庭的受影响成员中发现了 D620N 突变。在奥地利的 486 名 PD 患者中又发现了两名该突变携带者。津普里奇等人（2011） 在 PD 患者中发现了其他几种可能致病的 VPS35 变异，但证据尚无定论。

Kumar 等人通过靶向测序（2012） 在 1,774 名帕金森病患者中鉴定出 1 名 D620N 突变的杂合性。这些患者是从德国、塞尔维亚、智利和美国的几个三级转诊中心确定的。德国突变携带者的家族史显示，一名受影响的姑妈携带该突变，以及 3 名据报道未受影响的五六十岁同胞也携带该突变，表明不完全外显。库马尔等人（2012） 得出结论，VPS35 突变是 PD 的罕见原因，他们估计 PD 患者中 D620N 突变的携带频率为 0.1%。

Nuytemans 等人通过针对 213 名帕金森病患者的 VPS35 基因进行全外显子组测序，（2013） 没有发现任何重要证据表明 VPS35 的遗传变异对该疾病的发展有重大贡献。

▼ 群体遗传学

Ando等人通过对日本帕金森病患者的D620N突变（601501.0001）进行特异性筛查，得出了这一结果（2012） 在 330 名常染色体显性 PD 患者中鉴定出 3 名（1.0%） 存在杂合突变，在 433 名散发性 PD 患者中鉴定出 1 名（0.23%） 存在杂合突变。单倍型分析表明该群体中至少有3个孤立的创始人，表明它可能是一个突变热点。携带这种突变的患者表现出典型的成人发病、以震颤为主的帕金森病，对左旋多巴治疗反应良好。在 1,158 条对照染色体中未发现该突变。

▼ 命名法

由染色体16q12上的VPS35基因突变引起的帕金森病在这里被命名为PARK17。尽管 PARK17 已在文献中用于指代染色体 4p 上的一个可能位点（Hamza 等人，2010），但尚未实现对该位点的验证（Mata 等人，2011）。