YTH N6-甲基腺苷 RNA 结合蛋白 2； YTHDF2

YTH 域家族，成员 2

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包含 YTHDF2/RUNX1 融合基因

HGNC 批准的基因符号：YTHDF2

细胞遗传学定位：1p35.3 基因组坐标（GRCh38）：1:28,736,623-28,769,774（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

阮等人（2006）在急性髓性白血病病例中将 YTHDF2 鉴定为一种新的 RUNX1（151385）易位伴侣基因。YTHDF2 断点位于 YTHDF2 中 Alu 密度最高的区域，表明 Alus 可能促成了重组事件。阮等人（2006）指出 YTHDF2 基因编码 579 个氨基酸的蛋白质，并选择性剪接形成 2 个亚型。卡德利等人（2006）指出密码子 457-547 中存在 YTH 结构域。蛋白质翻译序列分析表明，YTHDF2 蛋白在脊椎动物中高度保守。Cardelli 等人使用实时 PCR（2006）观察到 YTHDF2 mRNA 在所有 16 个检查组织中都有表达，其中在睾丸、胎盘和胰腺中表达最高。

▼ 基因结构

YTHDF2 基因包含 6 个外显子，从外显子 1 到 5 翻译（Nguyen 等，2006）。卡德利等人（2006）确定 YTHDF2 基因跨度约为 32 kb。

▼ 基因功能

N6-甲基腺苷（m6A）是所有高等真核生物 mRNA 中最常见的内部（非帽）修饰。王等人（2014）证明 m6A 被人类 YTHDF2“阅读器”蛋白选择性识别以调节 mRNA 降解。王等人（2014）鉴定了超过 3,000 个 YTHDF2 的细胞 RNA 靶标，其中大部分是 mRNA，但也包括非编码 RNA，具有保守的核心基序 G（m6A）C。王等人（2014）进一步确立了 YTHDF2 在 RNA 代谢中的作用，表明 YTHDF2 的结合导致结合的 mRNA 从可翻译池定位到 mRNA 衰变位点，例如加工体。YTHDF2 的羧基末端结构域选择性结合含有 m6A 的 mRNA，而氨基末端结构域负责将 YTHDF2-mRNA 复合物定位到细胞 RNA 衰变位点。王等人（2014）得出的结论是，他们的结果表明动态 m6A 修饰被选择性结合蛋白识别，从而影响 mRNA 的翻译状态和寿命。

周等人（2015）表明，为了响应热休克应激，新转录的 mRNA 的 5-prime UTR 内的某些腺苷优先被甲基化。周等人（2015）发现动态 5-prime UTR 甲基化是应激诱导的 YTHDF2 核定位的结果，YTHDF2 是一种明确表征的 m6A“阅读器”。热休克应激后，核 YTHDF2 通过限制 m6A“橡皮擦”FTO（610966）去甲基化来保留应激诱导转录本的 5 素 UTR 甲基化。值得注意的是，m6A 形式增加的 5-prime UTR 甲基化促进了帽孤立翻译起始，为热休克应激下选择性 mRNA 翻译提供了机制。以 Hsp70（140550） mRNA 为例，Zhou 等人（2015）证明 5-prime UTR 中的单个 m6A 修饰位点能够孤立于 5-prime 末端 N（7）-甲基鸟苷帽进行翻译起始。周等人（2015）得出的结论是，他们对 5-prime UTR 甲基化的动态特征及其在帽孤立翻译中的关键作用的阐明，不仅扩大了 m6A 生理作用的广度，而且还揭示了热休克反应中以前未被认识到的翻译控制机制。

在人体细胞中，刘等人（2015）证明 m6A 控制 RNA 结合基序的 RNA 结构依赖性可及性，从而影响 RNA-蛋白质相互作用以进行生物调节；他们将这种机制称为“m6A 开关”。刘等人（2015）发现 m6A 改变 mRNA 和长非编码 RNA 的局部结构，以促进异质核核糖核蛋白 C（HNRNPC; 164020）的结合。Liu 等人将光活化核糖核苷增强交联和免疫沉淀（PAR-CLIP）与抗 m6A 免疫沉淀方法相结合（2015）鉴定了 HNRNPC 结合位点之间的 39,060 个 m6A 开关。整体 m6A 减少减少了 2,798 个高置信度 m6A 开关处的 HNRNPC 结合。刘等人（2015）确定这些 m6A 开关调节的 HNRNPC 结合活性会影响靶 mRNA 的丰度以及选择性剪接，证明 m6A 开关对基因表达和 RNA 成熟的调节作用。刘等人（2015）得出的结论是，他们的结果说明了 RNA 结合蛋白如何通过 m6A 依赖性 RNA 结构重塑来获得对其 RNA 结合基序的调控。

赵等人（2017）表明，超过三分之一的斑马鱼母体 mRNA 可以被 m6A 修饰，并且 m6A 结合蛋白 Ythdf2 促进这些母体 mRNA 的清除。斑马鱼胚胎中 Ythdf2 的去除可减缓 m6A 修饰的母体 mRNA 的衰变，并阻碍合子基因组激活。这些胚胎未能及时启动母体向合子转变（MZT），经历了细胞周期暂停，并且在整个幼虫生命中仍然发育迟缓。该研究揭示了 m6A 依赖性 RNA 衰减是一种母体驱动机制，在斑马鱼 MZT 期间调节母体 mRNA 清除，强调了 m6A mRNA 甲基化在转录组转换和动物发育中的关键作用。

施等人（2017）表明 YTHDF3（618669）直接与 YTHDF1（616529）和 YTHDF2 相互作用，并且这些蛋白质在胞质溶胶中形成互连网络。YTHDF3 影响 YTHDF1 和 YTHDF2 与其靶标 mRNA 的结合特异性，并且所有 3 个 YTHDF 共同促进细胞质中 m6A 修饰 mRNA 的代谢加速。具体来说，YTHDF3 和 YTHDF1 以 m6A 依赖性方式协同促进翻译，并似乎通过细胞质中 YTHDF2 介导的途径加速甲基化 mRNA 的后续衰变。

里斯等人（2019）发现胞质 m6A 结合蛋白 YTHDF1、YTHDF2 和 YTHDF3 在体外和细胞内发生液-液相分离。含有多个而非单个 m6A 残基的 mRNA 显着增强了这种相分离。多甲基化 mRNA 作为 YTHDF 蛋白结合的多价支架，将其低复杂性结构域并置，从而导致相分离。然后将所得的 mRNA-YTHDF 复合物分配到不同的内源性相分离区室中，例如 P 体、应激颗粒或神经元 RNA 颗粒。m6A-mRNA 受到区室特异性调节，包括 mRNA 稳定性和翻译的降低。里斯等人。

▼ 测绘

关于 1 号染色体断裂位置的细胞学证据和先前 YTHDF2 基因位置的计算机证据都同意染色体 1p35 的位置（Nguyen 等，2006）。

▼ 分子遗传学

Alu重复元件在人类基因组中分布不均匀与基因组区域的特定功能特性有关。博纳菲等人（2001）在 Alu 元素密度最高的染色体区域之一（即 1p35）中确定了与人类长寿相关的基因座（152430）。该基因座是通过表征可通过 Alu 间指纹识别检测到的“匿名”标记来识别的，这证明了百岁老人的纯合性增加。卡德利等人（2006）确定该基因座对应于 YTHDF2 基因第四个内含子中的（TG）n 微卫星。Cardelli 等人对 412 名不同年龄的参与者（包括 137 名百岁老人）进行了孤立基因分型（2006）证实了百岁老人在这个基因座上的纯合性增加，并观察到最常见等位基因和相应纯合基因型的频率随之增加。在整组样本中，总共观察到 13 个不同的等位基因，范围从 199 到 229 个碱基对，所有等位基因彼此相差 2 个或 2 个碱基对的倍数。直接测序表明，长度变化是由（TG）n 微卫星中不同的重复次数产生的，范围从 12 到 27。当比较年轻参与者（17 到 65 岁）和百岁老人之间最常见等位基因的频率时，出现了统计显着差异（p = 0.014）。特别是，在百岁老人中观察到“15”等位基因的增加，与年轻参与者相比，百岁老人中最常见的基因型（15-15）的频率几乎增加了一倍。当使用最丰富的类别（频率较低的基因型类别）作为参考类别时，15-15 基因型的优势比为 2.186。与携带其他基因型的淋巴细胞中观察到的相比，具有15-15基因型的永生化淋巴细胞显示YTHDF2 mRNA的平均相对表达增加一倍以上。